2-［2-(3-甲氧基苯基)乙基］苯酚的制备方法

摘要

本发明公开了2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)的一条新的合成路线，其特征在于以水杨醛为原料，经过苄基保护、还原、氯代得到2-苄氧基苄氯，2-苄氧基苄氯经Arbuzov反应得到[[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯，再进行Wittig-Horner反应生成1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯，最后经催化氢化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)；本发明还公开了该化合物的合成路线中涉及到的新的中间体化合物。

权利要求

1.一种2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)的制备方法，其特征在于，包括以下合成步骤：(1)2-苄氧基苯甲醇(IV)与三氯化磷反应生成2-苄氧基苄氯(V)；

(2)2-苄氧基苄氯(V)与亚磷酸三乙酯经Arbuzov反应生成[[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)；

(3)[[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)与间甲氧基苯甲醛进行

Wittig-Horner反应生成1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)；

(4)1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)经催化氢化生成2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)。

2.根据权利要求1所述的制备方法，合成步骤(3)中，间甲氧基苯甲醛与[[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)的摩尔比为(0.8～1.8)∶1，反应温度为0～130℃，反应时间为0～48小时；该反应在碱性条件下进行，所用的碱包括C1～C8的醇钠、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇钾、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯；所用的溶剂包括C1～C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、水、乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲苯、DMF，过量的间甲氧基苯甲醛用饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤除去，所得产物1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)用C1～C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯重结晶。

3.根据权利要求1所述的制备方法，合成步骤(4)中，催化剂选自钯碳、氢氧化钯、Raney镍，所用的溶剂选自水、C1～C8的醇、乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、DMF，反应时间为0～48小时，反应温度0～130℃。

说明书

2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚的制备方法

技术领域

[0001] 2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚的制备方法。

背景技术

[0002] 盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride，安步乐克，SARP)，结构式如下，是日本三菱制药公司上市的5-羟色胺(5-HT2)受体阻滞剂，安步乐克片剂2001年在中国上市；本品可以特异性地与5-HT2受体结合，适用于伴有溃疡、疼痛及冷感的慢性血栓闭塞性脉管炎等缺血症状的改善。

[0003]

[0004] 2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)是合成盐酸沙格雷酯的重要中间体，结构式如下：

[0005]

[0006] 根据文献报道，合成路线主要有两条：

[0007] 1°Journal of Medicinal Chemistry 27(2)，645-649；1984报道的路线：

[0008] 以3-甲氧基苄氯为原料，制成格氏试剂后与水杨醛反应得醇，再在DMF中脱水成烯，最后经催化氢化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)。

[0009]

[0010] 该路线存在以下缺点：

[0011] (1)原料不易得；

[0012] (2)由于水杨醛酚羟基的存在，使其与格氏试剂反应收率低；

[0013] (3)格氏反应无水要求高，无水乙醚做溶剂，易燃易爆，不适合工业化生产；

[0014] (4)反应步骤长，总收率低。

[0015] 2°Journal of Medicinal Chemistry 49(22)，6607-6613；2006报道的路线：

[0016] 以3-甲氧基苄氯为原料，与三苯基瞵反应制成Wittig试剂，再与水杨醛发生Wittig反应，最后经催化氢化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)。

[0017]

[0018] 该路线存在以下缺点：

[0019] (1)原料不易得；

[0020] (2)使用昂贵的三苯基膦制取Wittig试剂，Wittig反应无水要求高，且反应后处理需要柱层析分离，操作繁琐，不适合工业化生产；

[0021] (3)收率低。

发明内容

[0022] 本发明的目的是针对以上路线的不足，提供一条制备2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯酚的新方法，本发明的合成路线如下：

[0023]

[0024] 本发明以价格低廉的水杨醛为原料，经过苄基保护、还原、氯代、Arbuzov反应、Wittig-Horner反应、催化氢化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)，六步总收率高达62.5％，反应条件温和，后处理简单，无需柱层析等繁琐操作，适合工业化生产。

[0025] 本发明的合成步骤：

[0026] (1)水杨醛(II)与氯化苄反应生成2-苄氧基苯甲醛(III)；

[0027] 该反应在碱性条件下保护酚羟基成醚，所用的碱包括碳酸钾、氧化钾、氢氧化钾、C1～C4的醇钠、碳酸铯；所用的溶剂包括丙酮、C1～C4的醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、DMF、二氯甲烷。

[0028] (2)2-苄氧基苯甲醛(III)用硼氢化钠或硼氢化钾还原得到2-苄氧基苯甲醇(IV)；

[0029] 该还原反应可用硼氢化钠或硼氢化钾实现，溶剂为C1～C6的醇、水，反应温度为0～90℃；也可以用氢化铝锂，溶剂为乙醚、四氢呋喃，反应温度为0～60℃。

[0030] (3)2-苄氧基苯甲醇(IV)与三氯化磷反应生成2-苄氧基苄氯(V)；

[0031] 氯化试剂包括三氯化磷、三氯氧磷、四氯化碳、四氯化硅、四氯化锡、四氯化钛、三甲基氯硅烷、五氯化磷、氯化亚砜；也可以将2-苄氧基苯甲醇(IV)制成2-苄氧基苄溴，溴化试剂包括溴、氢溴酸、三溴化硼、三溴化磷、四溴化碳、四丁基溴化铵、N-溴代丁二酰亚胺、溴化亚砜；所用的溶剂包括甲苯、苯、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF；反应温度为0～130℃。

[0032] (4)2-苄氧基苄氯(V)与亚磷酸三乙酯进行Arbuzov反应得到[[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)；

[0033] 亚磷酸三乙酯也可以用含有C1～C10的直链或支链的亚磷酸三烷基酯替代，亚磷酸三乙酯与2-苄氧基苄氯或2-苄氧基苄溴的摩尔比为(0.8～1.8)∶1，反应时间为0～24小时，反应温度0～200℃，2-苄氧基苄氯或2-苄氧基苄溴的苄氧基的苯环上也可以有以下取代基：C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、硝基、卤素、氰基。

[0034] (5)[[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)与间甲氧基苯甲醛进行Wittig-Horner反应生成1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)；

[0035] 间甲氧基苯甲醛与[[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)的摩尔比为(0.8～1.8)∶1，反应温度为0～130℃，反应时间为0～48小时；该反应在碱性条件下进行，所用的碱包括C1～C8的醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基钠、丁基锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯；所用的溶剂包括C1～C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、水、乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲苯、DMF，过量的间甲氧基苯甲醛用饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤除去，所得产物1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)用C1～C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯重结晶。

[0036] (6)1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)经催化氢化生成2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)。

[0037] 催化剂选自钯碳、氢氧化钯、Raney镍，所用的溶剂选自水、C1～C8的醇、乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、DMF，反应温度0～130℃。

[0038] 本发明公开的化合物合成路线中还涉及到两个新的中间体化合物：[[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)和1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)。

具体实施方式

[0039] 实施例：

[0040] 实施例1，2-苄氧基苯甲醛(III)的制备：

[0041] 反应瓶内加入无水丙酮100ml，水杨醛(II)12.2g，氯化苄13.2g，碳酸钾15.3g，搅拌，加热回流2h，过滤，滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯50ml和水30ml，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后固化，乙醇重结晶得白色针状晶体19.4g，收率91.5％，mp45～46℃。1
HNMR(CDCl3)δ：10.56(1H，s，-CHO)7.01～7.78(9H，m，Ar-H)，5.19(2H，s，PhCH2O-)。

[0042] 实施例2，2-苄氧基苯甲醇(IV)的制备：

[0043] 反应瓶内加入2-苄氧基苯甲醛(III)10.5g，无水甲醇60ml，冰浴下缓慢加入硼氢化钠1.7g，升至室温，搅拌3h，稀盐酸调PH至7，反应液浓缩后溶于乙酸乙酯30ml，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得1O.1g无色油状物，收率95.3％。

[0044] 1HNMR(CDCl3)δ：7.03 ～ 7.51(9H，m，Ar-H)，5.21(2H，s，PhCH2O-)，4.83(2H，s，-CH2OH)2.34(1H，s，-CH2OH)。

[0045] 实施例3，2-苄氧基苄氯(V)的制备：

[0046] 反应瓶内加入2-苄氧基苯甲醇(IV)9.5g，甲苯40ml，缓慢滴加三氯化磷2.4g，滴