一种合成(R)-3-甲基庚酸的方法

摘要

本发明进一步扩大了甾体皂甙元降解废弃物的应用范围。本发明提供了一种合成(R)-3-甲基庚酸的方法，它可以方便地以甾体皂甙元降解得到的小片段内酯为原料合成得到(R)-3-甲基庚酸：本发明提供的方法比现有的文献方法简便，效率高。同时有助于提高甾体皂甙元资源的利用率，减少其利用过程中废弃物的产生。

权利要求

1.一种合成光学纯的(R)-3-甲基庚酸的方法，其特征是通过如下1)～7)的步骤获得：

1)在非质子性溶剂中，化合物2与锂铝氢在-78～50℃反应1～15小时，得到化合物

3；化合物2与锂铝氢的摩尔比是1∶0.5～15；

2)化合物3溶解在H2O、乙酸、非质子性溶剂或者它们的混合物中，加入氧化剂和辅剂，在-78～60℃反应0.1～24小时，得到化合物4，化合物3与氧化剂及辅剂的摩尔比是

1∶1～10∶0～15；所述的氧化剂是Na2Cr2O7、CrO3、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐、MnO2、KMnO4、二甲基亚砜或戴斯-马丁氧化剂；所述的辅剂是NaOAc、KOAc、H2SO4、乙酸、草酰氯、三乙胺、吡啶三氧化硫、吡啶或它们的混合物；

+ -

3)在非质子性溶剂中，Ph3PMeI 与锂试剂在-78～50℃反应0.5～5小时，然后向其中滴加溶于非质子性溶剂中的化合物4，在-78～50℃反应0.5～5小时，得到化合物5；化+ -合物4与Ph3PMeI 的摩尔比是1∶1～10；所述的锂试剂是甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂；

5 5

4)在醇类溶剂中，化合物5与氢化催化剂在0～50℃，1.01×10 ～3.03×10Pa氢化反应0.5～10小时，然后与保护基脱除试剂在-10℃～回流温度下反应0.1～48小时，得到化合物6；化合物5与催化剂的质量比是1∶0.05～0.5；所述的氢化催化剂是5％Pd-C、10％Pd-C、10％Pd(OH)2-C、20％Pd(OH)2-C；化合物5与保护基脱除试剂的摩尔比是

1∶0.05～15；所述的保护基脱除试剂是樟脑磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、HCl或H2SO4；

5)在非质子性溶剂中有机碱催化下，化合物6与磺酰氯在-10～50℃下反应1～24小时生成磺酸酯7；化合物6、磺酰氯和有机碱的摩尔比是1∶1～5∶0.5～2，所述的磺酰氯是甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；

6)在非质子性溶剂中，化合物7与氰化钠在0～100℃下反应1～3天生成化合物8；

化合物7与氰化钠的摩尔比是1∶1～5；

7)在酸性溶液中，化合物8在0～100℃下反应1～12小时生成(R)-3-甲基庚酸；上述反应中，化合物2～8和(R)-3-甲基庚酸的结构为： 其中，R1为甲磺酰基或对甲苯磺酰基。

2.如权利要求1所述的(R)-3-甲基庚酸的合成方法，其特征是所述的非质子性溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈、丙酮、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、三乙胺或者它们的混合物。

3.如权利要求1所述的(R)-3-甲基庚酸的合成方法，其特征是步骤4)中所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或者苯甲醇。

4.如权利要求1所述的(R)-3-甲基庚酸的合成方法，其特征是步骤5)中所述的有机碱是1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯、4-二甲氨基吡啶、联二吡啶、或具有C1～18烃基的伯胺、仲胺或叔胺。

5.如权利要求1所述的(R)-3-甲基庚酸的合成方法，其特征是步骤7)中所述的酸性溶液是稀硫酸或稀盐酸。

说明书

一种合成(R)-3-甲基庚酸的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种合成(R)-3-甲基庚酸的方法，它可以方便地以甾体皂甙元降解得到的小片段内酯为原料，通过7步合成得到(R)-3-甲基庚酸，比现有的文献方法简便，效率高。

背景技术

[0002] 2002年，B.V.Burger从雄性金龟子科甲虫Kheper nigroaeneus的腹部分泌物中分离得到(R)-3-甲基庚酸(1)，并测得(R)-3-甲基庚酸能引起金龟子科甲虫Khepernigroaeneus的繁殖触角电位反应(J.Chem.Eco.2002，28(3)，501-513)。(R)-3-甲基庚酸可以为生物学研究的探针物质，也有可能作为防治昆虫危害的药物。

[0003]

[0004] (R)-3-甲基庚酸

[0005] 从2002年至今已经有很多关于合成(R)-3-甲基庚酸的文献报道。但是方法都比较复杂，2002年，南非斯坦陵布什大学的B.V.Burger小组从天然手性(R)-香茅醇出发制得(R)-3-甲基庚酸(J.Chem.Eco.2002，28(3)，501-513)。2002年，巴西的Sergio Pinheiro小组发展了以(-)-蒎烷二醇为手性辅基的不对称共轭加成反应得到(R)-3-甲基庚酸(Tetrahedron：Asymmetry 2002，13，2513-2517)。2003年，加利福尼亚大学的Bruce H.Lipshutz小组通过氢化铜催化的不饱和酮的不对称还原法得(R)-3-甲基庚酸(Angewandte Chemie，International Edition 2003，42(39)，4789-4792)。2007年，宾夕法尼亚大学的Xumu Zhang小组发展了铑络合物催化高对映选择性还原合成得到(R)-3-甲基庚酸(Angewandte Chemie，InternationalEdition 2007，46(15)，2623-2626)。 [0006] 由于(R)-3-甲基庚酸具有一定的应用价值，发明人在完成(S)-3-甲基庚酸的合成后(CN 200810037533.1)，决定同样利用手性甲基的小片段废弃物(R)-γ-甲基-δ-戊内酯做为起始原料，实现对(R)-3-甲基庚酸的合成。

发明内容

[0007] 本发明的目的是提供一种合成光学纯的(R)-3-甲基庚酸的方法。

[0008] 本发明所述的光学纯的(R)-3-甲基庚酸通过步骤1)～7)合成，路线如下： [0009]

[0010] 其中，R1为甲基磺酰基(Ms)或者对甲基苯磺酰基(Ts)。

[0011] 具体操作步骤如下：

[0012] 1)在非质子性溶剂中，化合物2与锂铝氢(LAH)在-78～50℃反应1～15小时，得到化合物3；化合物2与LAH的摩尔比是1∶0.5～15；

[0013] 2)化合物3溶解在H2O、乙酸、非质子性溶剂或者它们的混合物中，加入氧化剂和辅剂，在-78～60℃反应0.1～24小时，得到化合物4，化合物3与氧化剂及辅剂的摩尔比是1∶1～10∶0～15；所述的氧化剂是Na2Cr2O7、CrO3、氯铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)、MnO2、KMnO4、二甲基亚砜(DMSO)或戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂；所述的辅剂是NaOAc、KOAc、H2SO4、乙酸、草酰氯、三乙胺、吡啶三氧化硫(SO3·Py)、吡啶(Py)或它们的混合物；+ -

[0014] 3)在非质子性溶剂中，Ph3PMeI 与锂试剂在-78～50℃反应0.5～5小时，然后向其中滴加溶于非质子性溶剂中的化合物4，在-78～50℃反应0.5～5小时，得到化合物+ -5；化合物4与Ph3PMeI 的摩尔比是1∶1～10；所述的锂试剂是甲基锂(MeLi)、正丁基锂(n-BuLi)、仲丁基锂(s-BuLi)、叔丁基锂(t-BuLi)；
5 5

[0015] 4)在醇类溶剂中，化合物5与氢化催化剂在0～50℃，1.01×10 ～3.03×10Pa氢化反应0.5～10小时，然后与保护基脱除试剂在-10℃～回流温度下反应0.1～48小时，得到化合物6；化合物5与催化剂的质量比是1∶0.05～0.5；所述的氢化催化剂是5％Pd-C、10％Pd-C、10％pd(OH)2-C、20％Pd(OH)2-C；化合物5与保护基脱除试剂的摩尔比是1∶0.05～15；所述的保护基脱除试剂是樟脑磺酸(CSA)、对甲苯磺酸(TsOH)、三氟乙酸(TFA)、三氟甲磺酸(TfOH)、HCl或H2SO4；所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇(t-BuOH)或者苯甲醇；

[0016] 5)在非质子性溶剂中有机碱催化下，化合物6与磺酰氯在-10～50℃下反应1～24小时生成磺酸酯7；化合物6、磺酰氯和有机碱的摩尔比是1∶1～5∶0.5～2，所述的有机碱是1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、联二吡啶、二甲基吡啶(lutidine)、三甲基吡啶(collidine)或具有C1～18烃基的伯胺、仲胺或叔胺，所述的磺酰氯是甲磺酰氯(MsCl)或对甲苯磺酰氯(TsCl)；

[0017] 6)在非质子性溶剂中，化合物7与氰化钠在0～100℃下反应1～3天生成化合物8；化合物7与氰化钠的摩尔比是1∶1～5；

[0018] 7)在酸性溶液中，化合物8在0～100℃下反应1～12小时生成(R)-3-甲基庚酸；所述的酸性溶液是稀硫酸或稀盐酸；

[0019] 上述反应中所述的非质子性溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃(THF)、乙醚、乙腈、丙酮、石油醚(PE)、正己烷、苯、甲苯、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶、三乙胺或者它们的混合物。

[0020] 具体实施方法

[0021] 通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。本发明的原料化合物2参照文献的方法合成(CN 200710044932.6)；

[0022] 实施例1化合物3的合成

[0023]

[0024] 在250mL蛋形瓶中加入锂铝氢(0.209g，5.5mmol，1.0eq.)，抽真空充氮气三次，然后加入无水乙醚50mL，冰浴下滴加含化合物2(1.052g，5.5mmol，1.0eq.)的20mL 无水乙醚溶液，滴加完毕后反应5小时。用水湿润过的硫酸钠固体小心猝灭多余的锂铝氢，直至不冒气泡，然后边摇边滴入水，到体系完全变白为止，过滤，用乙醚洗涤至没有产品残23
留，浓缩，经硅胶柱层析纯化得0.860g化合物3，产率96％。[α]D +4.3608(c 1.0200，
1
CHCl3)；HNMR(CDCl3，300Mz)δ：4.61(s，2H，OCH2O)，3.66-3.615(t，J＝6.6Hz，2H，CH2OH)，
3.411-3.291(m，5H，CH3O，OCH2)，1.801-1.443(m，4H，H-2，H-3，H-4)，1.251-1.127(m，
1H，H-3)，0.954-0.931(d，3H，J ＝ 7.0Hz，CH3)；IR(KBr)νmax：3415，2936，2880，2827，-1 +
2772，1465，1388，1216，1151，1112，1048，963，921cm ；MS(ESI，m/z)：163.2(M+H)，+
180.1(M+H2O).

[0025] 实施例2化合物4的合成

[0026]

[0027] 将500mL的单口瓶抽真空，加热干燥，氩气保护，加入新蒸的二氯甲烷230mL和重蒸过的草酰氯(8mL，93mmol，1.5eq.)，反应体系用干冰-丙酮浴冷至-78℃，然后慢慢滴加含重蒸过的二甲亚砜(DMSO)(13.5mL，190mmol，3.0eq.)的20mL二氯甲烷溶液，10min滴加完毕，在-78℃下搅拌20min，再滴加含化合物3(10.021g，62mmol，1eq.)的30mL新蒸的二氯甲烷溶液，1小时滴完后继续保持-78℃反应1小时，反应液出现白色浑浊，最后滴加重蒸过的三乙胺(43mL，301mmol，5.0eq)于其中，滴完后慢慢回至室温，3小时后加入饱合的氯化铵溶液猝灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有机相用水洗一次、水洗二次、饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干，减压蒸馏，收集75℃/120Pa24
的馏分得7.985g无色液体4，产率81％。[α]D +2.8761(c 1.4200，CHCl3)；b.p.＝
1
75℃/120Pa；HNMR(CDCl3，300Mz)δ：9.770-9.759(t，1H，J＝ 1.8Hz，CHO)，4.591(s，2H，OCH2O)，3.361-3.339(m，5H，CH3O，OCH2)，2.534-2.376(m，2H，CH2CHO)，1.848-1.692(m，
2H)，1.535-1.4409(m，1H，H-4)，0.939-0.916(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)；IR(KBr)νmax：3448，-1
2955，2933，2877，1715，1460，1389，1229，1188，1125，1049，987，924cm ；MS(ESI，m/z)：
+
178.2(M+H2O).

[0028] 实施例3 化合物5的合成

[0029]

[0030] 取250mL三口瓶一个，抽真空加热干燥，并充氩气，如此三次，加入160mL新蒸的THF和碘化三苯基甲基鏻盐(27.0g，66.8mmol，1.3eq)，反应体系冰水浴冷至0℃，然后加正丁基锂(24mL，2.5mol/L，60mmol，1.2eq)，反应体系从乳白色变为橙红色、砖红色，最后呈红褐色，保持-0℃反应20min，再慢慢滴加化合物4(7.925g，50mmol，leq.)，30min滴加完毕，反应慢慢升至室温，再过5h反应完毕。加入浓氨水淬灭反应，分液，水相用乙醚萃取两次，合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗一次、饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤滤除产生的固体，旋干，加入石油醚，再过滤，如此反复几次，然后经硅胶柱层析纯化23 1
得6.738g化合物5，产率86％。[α]D +0.2491(c 1.3650，CHCl3)；HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：5.889-5.753(m，1H，，CH＝)，5.058-4.931(dd，2H，CH2＝)，4.624(s，2H，OCH2O)，
3.426-3.304(m，5H，CH3O，OCH2)，2.204-1.990(m，2H，CH2CH2CH ＝ )，1.812-1.702(m，1H，CHCH3)，1.602-1.486(m，1H，CHHCH＝)，1.294-1.171(m，1H，CHHCH＝)，0.959-0.936(d，3H，
13
CH3)；CNMR(CDCl3，150MHz，ppm)δ：138.953，114.307，96.571，73.095，55.091，32.948，
32.796，31.186，16.951；IR(KBr)νmax：3079，2930，2884，2824，2770，1642，1465，1441，-1
1387，1217，1153，1112，1049，918cm ；MS(EI，m/z)(％)：44(100)，57(21.98)，107(16.12)，
79(14.33)，71(13.79)，41(13.69)；元素分析计算值(Anal.calcd for)C9H118O2：C68.31，H
11.47；实测值Found：C 68.11，H 11.44.

[0031] 实施例4化合物6的合成

[0032]

[0033] 取化合物5(140mg)溶于10mL无水甲醇中，加钯碳加氢催化剂(29mg，20％)，约油浴加热，常压下通氢气过夜，然后过滤除去钯碳加氢催化剂，加催化量的浓盐酸，加热回流3小时，反应完全；加入水和乙醚是使体系分层，分液，用乙醚萃取水相2次，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫 酸钠干燥后过滤旋干得85mg化合物6，产22 1
率＞99％。[α]D +10.8383(c 1.7250，CHCl3)；HNMR(CDCl3，300Mz)δ：3.540-3.388(m，2H，CH2O)，1.661-1.579(m，1H，CH)，1.459-1.055(m，6H，CH2CH2CH2)，0.928-0.876(m，6H，2CH3)；
-1
IR(KBr)νmax：3300，2959，2929，2875，1467，1380，1256，1039，982，798，667cm ；MS(ESI，+
m/z)：139.1(M+Na)；MS(EI，m/z)( ％ )：43(100)，41(46.98)，56(35.92)，57(27.55)，
69(25.96)，55(17.80)，44(17.65)，70(15.02).

[0034] 实施例5化合物7的合成

[0035]

[0036] 取化合物6(2.014g，17.4mmol)溶于重蒸的吡啶中，氩气保护，冰水浴条件下加重结晶过的对甲苯磺酰氯(4.24g，22.2mmol，1.3eq.)，加完自然升至室温，反应1.5d反应完全；将反应体系倾倒至稀盐酸和冰的混合体系，用乙醚萃取3次，合并有机相，依次用饱和硫酸铜水溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压22
旋去溶剂，硅胶柱层析得4.323g化合物7，产率92％。[α]D -2.6652(c1.6650，CHCl3)；
1
HNMR(CDCl3，300Mz)δ：7.8067.778(d，2H，Ph)，7.361-7.335(d，2H，Ph)，3.902-3.770(m，
2H，CH2O)，2.454(s，3H，CH3Ph)，1.815-1.709(m，1H，CH)，1.357-1.035(m，6H，CH2CH2CH2)，
0.887-0.823(m，6H，2CH3)；IR(KBr)νmax：2961，2932，1599，1362，1189，1178，1098，966，-1 +
832，814，792，667，556cm ；MS(ESI，m/z)：293.0(M+Na)

[0037] 实施例6化合物8的合成

[0038]

[0039] 取化合物7(3.704g，13.7mmol)溶于重蒸的二甲亚砜中，氩气保护，加氰化钠(0.818g，16.7mmol，1.2eq.)，约30℃油浴加热反应1.5d反应完全；加水稀释后用乙醚萃取3次，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，得1.963g化合物8，产率99％。 [α]D23-3.0817(c 0.8450，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：2.364-2.196(m，2H，CH2CN)，1.895-1.771(m，1H，CH)，1.475-1.283(m，6H，CH2CH2CH2)，1.077-1.055(d，3H，CH3)，0.929-0.884(d，3H，CH3)；13CNMR(CDCl3，150MHz，ppm)δ：118.949，35.562，30.448，29.004，24.470，22.602，19.468，
13.952；IR(KBr)νmax：2962，2931，2875，2861，2248，1463，1427，1384，1348cm-1；MS(ESI，m/z)( ％)：43(100)，41(71)，57(41)，97(37)，85(34)，96(33)，55(33)，110；HRMS(EI)：Cald：
125.12(C8H15N)；Found：110.0970(M+-CH3).

[0040] 实施例7(R)-3-甲基庚酸的合成

[0041]

[0042] 将6mL硫酸慢慢加到6mL水中，放热，冷却后，加化合物8(0.199g，1.6mmol)，油浴加热回流6h反应完全；加水稀释后用乙醚萃取3次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，得0.209g(R)-3-甲基庚酸，产率91％。[α]D23+4.3108(c 1.3900，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：9.935(s，1H，COOH)，
2.396-2.326(dd，1H，CHH-2)；2.184-2.107(dd，1H，CHH-2)，2.100-1.900(m，1H，CH-3)，
1.384-1.162(m，6H，CH2-4，5，6)，0.978-0.955(d，3H，CH3-8)，0.915-0.871(t，3H，CH3-7)；