新的季化聚合物

摘要

本发明涉及新的季化聚合物，特别是甲壳质/壳聚糖类型的，并且本发明涉及带有季化的铵基团、特别是季化的哌嗪鎓基团的碳水化合物聚合物。所述聚合物的特征在于，即，改进的溶解特性。

权利要求

1.具有通式(I)的季化聚合物：

其中，

T为NH或O，

X1、X2和X3独立地为：

H或

在T为NH的情况中，X1、X2和X3也可以是

另外，X1也可以是：

其中，R2和R3独立地为H或者具有1～6个碳原子的线性或支化的、取代或未取代的烷基链，且m为1～12的整数，Y为季铵部分，选自于具有下式的哌嗪部分：

或者选自以下基团：

其中，R4和R5独立地为具有1～6个碳原子的线性或支化的、取代或未取代的烷基链，Z-为带负电荷的反离子，其中，对于整个聚合物的全部基团X1、X2和X3季化取代基的取代程度(ds)为0.01～

3，

n为聚合度，且可以为2～100000的整数，

前提是，当T为O时，Y可以仅具有所定义的式(A)、(B)、(C)或(E)的基团的含义。

- - - - - - -

2.权利要求1的聚合物，其中，Z 选自Cl、Br、I、OH、R1COO、R1SO4，其中R1为H、或具有1～6个碳原子的烷基、或芳族部分。

3.权利要求1的聚合物，其中T为NH，X1、X2和X3如权利要求1中所定义，且Y为具有式(A)、(B)或(C)基团的一种，其中季化基团的取代程度为0.01～1。

4.权利要求3的聚合物，其中所述季化基团的取代程度为0.05～1。

5.权利要求1的聚合物，其中T为NH，X2和X3为H且X1为氢、乙酰基或含权利要求1中所定义的季铵部分的基团，且季化基团的取代程度范围在0.01～1。

6.权利要求5的聚合物，其中X1为具有权利要求1所定义的式(A)～(E)的基团中的一种。

7.权利要求6的聚合物，其中X1为权利要求1所定义的式(A)、(B)或(C)的基团。

8.权利要求5、6和7中任一项的聚合物，其中所述季化基团的取代程度范围在0.05～

1。

9.权利要求1的聚合物，其中T为O，X1、X2和X3为氢或含权利要求1中所定义的季铵部分的基团，且其中Y为具有式(A)、(B)、(C)或(E)的基团的一种，且其中季化基团的取代程度为0.01～1。

10.权利要求9的聚合物，其中所述季化基团的取代程度为0.05～1。

11.制备依据权利要求1中式(I)的季化聚合物的方法，依据该方法I)对于制备其中T为NH的化合物，

a)使具有自由的氨基或羟基的且其中其余反应性基团任选地处于保护形式的甲壳质或壳聚糖衍生物与具有式V’的化合物反应其中，A为活化基团，Y’为离去基团或者为季铵基团Y，R2、R3、m和Y如权利要求1中所定义，或者与具有式III的化合物反应

其中，L为离去基团，且Y’为季铵基团Y或离去基团，且R2、R3、m和Y如权利要求1所定义，其中L为反应性与离去基团Y’的反应性相比一样强的、或者更强的离去基团，且当获得含离去基团Y’的中间体化合物时，将该中间体进一步与对应于季铵基团Y的叔胺或芳族胺反应，由此产出所期望的季化聚合物，并随后除去任何保护基团，或者b)对于制备具有由含季铵基团的基团X1取代的氨基且X2和X3为氢的甲壳质或壳聚糖衍生物，使其中3和/或6位的羟基任选地被保护、且聚合物的一种或多种单体单元中的氨基带有对应于基团X1的烷基或烷氧基、其中基团Y被离去基团代替的甲壳质或壳聚糖聚合物，与对应于季铵基团Y的叔胺或芳族胺反应，并除去任何保护基团，或者c)对于制备具有由含季铵基团的基团X1取代的氨基的甲壳质或壳聚糖衍生物，使具有自由氨基且其中3和/或6位的羟基任选地被保护的甲壳质或壳聚糖聚合物，与具有如上定义的式III或V’的化合物反应，且当式III或V’中Y’为离去基团时，使如此获得的中间体化合物与对应于基团Y的叔胺或芳族胺反应，并除去任何保护基团，其中，所获得的其中X1、X2和/或X3的含义为氢的化合物可以通过以下方式转化为其中所述X1、X2和/或X3不同于氢的化合物：使其与如上所定义的式III或V’的化合物反应，和使如此获得的含离去基团Y’的中间体与对应于季铵基团Y的叔胺或芳族胺反应，并除去该反应中任选地使用的任何保护基团，或者

II.对于制备其中T为O的化合物

将含至少一种未保护的羟基的碳水化合物聚合物与具有下式的反应性羧基衍生物酯化其中，A为活化基团，Y’为离去基团或Y，R2、R3、m和Y如权利要求1中所定义，当获得作为含离去基团Y’的中间体的化合物时，将该中间体进一步与对应于基团Y的叔胺或芳族胺反应，由此产出所期望的季化聚合物，并从所获化合物中除去任何保护基团，且，任选地，将所获得的其中X1、X2和/或X3为氢的化合物通过以下方式转化为其中所述X1、X2和/或X3不同于氢的化合物：通过与式V’的化合物反应，和在获得作为含离去基团的中间体的化合物的情况中，使该中间体进一步与对应于季铵基团Y的叔胺或芳族胺反应，并除去该反应中任选地使用的任何保护基团。

12.下式的单和二季化哌嗪 酸

-

其中，R2、R3、R4、R5、m和Z 如权利要求1中所定义的。

13.制备如权利要求12中所定义的单和二季化哌嗪 酸的方法，依据该方法将下式的化合物其中，R2、R3、R4和m具有如权利要求1给出的含义且E为氢或用于保护羧基部分的任意常用基团，与包含对应于基团R5的基团的季化化合物反应，由此形成具有下式的化合物的混合物其中，R2、R3、R4、R5、m和Z-具有如权利要求1给出的含义，然后将该化合物分离，并且，任选地将这样分离的化合物转化为相应的酸，且任选地将该酸转化为盐。

14.权利要求13的方法，所述用于保护羧基部分的基团为乙基。

15.权利要求13的方法，其中所述季化化合物为烷基卤、氟代磺酸烷基酯、硫酸二烷基酯、甲苯磺酸烷基酯、或甲磺酸烷基酯。

16.权利要求13的方法，其中通过使用引起一种化合物沉淀并且其中另一化合物将保留在溶液中的溶剂来沉淀两种化合物中的一种来进行该两种化合物的分离。

17.权利要求16的方法，其中使二季化化合物VIIIa’沉淀和使单季化化合物VIIIb’保留在溶液中。

18.权利要求17的方法，其中该溶剂为乙腈。

说明书

新的季化聚合物

技术领域

[0001] 本发明涉及新的季化聚合物(quaternary polymer)和通过不同共价键合的间隔基将季铵部分加到低聚物或聚合物如任何天然的、半合成的或合成的聚合物，优选壳聚糖和甲壳质的方法。所述季铵聚合物衍生物在多种工业应用中具有增强的水溶性、实用性和活性，所述工业应用例如，在医药应用中，在化妆品、食品科学、水净化、纸浆和造纸工业中，和在纺织工业中。可以将一种或多种季化部分插入到聚合物的单体单元中。本发明还涉及能在所述聚合物的制备中使用的单或二季化哌嗪鎓酸，以及它们的制备方法。

背景技术

[0002] 壳聚糖(聚1-，4-β-D-葡糖胺)是通过在碱性条件下脱乙酰作用由甲壳质获得的无毒的(Journal of Biomedical Material Research 59，2002，585)和可生物降解的(Biomaterials 20，1999，175)多糖。术语壳聚糖用于描述具有不同的脱乙酰程度和分子量的葡糖胺和N-乙酰基葡糖胺的多种杂聚物。壳聚糖在许多领域中具有很多潜在的应用，例如，在医药(Drug Development and IndustrialPharmacy 24，1998，979；Pharmaceutical Research 15，1998，1326；S.T.P.PharmaScience 10，2000，5)、食品科学(International Dairy Journal 14，2004，273；AgroFood Industry Hi-Tech 14，2003，39)、水净化(Water Research 34，2000，1503)、纸浆和造纸工业(Journal of Applied Polymer Science 91，2004，2642)中，和在纺织工业(Journal of Macromolecular Science Polymer Reviews C43，2003，223)中。

[0003] 在不同应用中使用壳聚糖的主要障碍是差的溶解性，特别是差的水溶性。甲壳质和壳聚糖的差的溶解性是由于强的分子内和分子间氢键，导致高度结晶的结构。壳聚糖由于该聚合物中氨基的质子化作用而仅溶解于酸性水溶液。壳聚糖难溶于所有常用的有机溶剂。当脱乙酰程度为大约50％时，由于不利于形成分子间氢键的构象，壳聚糖变为可溶于水(Biomacromolecules 1，2000，609)。已设计和合成了各种甲壳质和壳聚糖衍生物，主要用来改进壳聚糖的溶解性(Progress in Polymer Science 26，2001，1921；Progress in PolymerScience 29，2004，887)。阴离子水溶性壳聚糖衍生物为羧酸 衍 生 物 (International Journal of Biological Macromolecules 14，1992，122；
EuropeanPolymer Journal 39，2003，1629)，磷酸盐(Carbohydrate Polymers 44，2001，1)和硫酸盐(Carbohydrate Research 302，1997，7)。其它水溶性壳聚糖衍生物为聚(乙二醇二乙醇酸酯)衍生物(Carbohydrate Polymers 36，1998，49)。

[0004] 重要的水溶性壳聚糖衍生物为具有季铵部分的衍生物。这些衍生物相对于母体壳聚糖具有两个主要的优点：(1)它们在包括中性和碱性条件在内的宽pH范围内是水溶性的，和(2)它们在聚合物主链上具有永久的正电荷。通常认为聚阳离子特性是造成壳聚糖的独特性能和活性的原因。季化壳聚糖衍生物可以通过使已存在于聚合物中的氨基季化或者通过加入一种或多种季铵部分来制备。(N，N，N)-三甲基壳聚糖的合成已得到广泛研究和报道(Carbohydrate Polymers 5，1985，297；International Journal of BiologicalMacromolecules 8，1986，105；Carbohydrate Polymers 24，1994，209；Carbohydrate Polymers 36，1998，157；Drug Development and IndustrialPharmacy 27，
2001，373)。(N，N，N)-三甲基壳聚糖的药学性能已得到广泛研究(例如，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58，2004，225；Biomaterials 23，2002，153；
Carbohydrae Research 333，2001，1)。但是，如果羟基未被保护，则不能通过直接甲基化获得良好限定的统一的壳聚糖衍生物结构。聚合物中的羟基，即6位的伯羟基和3位的仲羟也被甲基化。不使多糖全部O-甲基化，就不能获得高度的季化(Carbohydrae Polymers 36，
1998，157)。

[0005] 壳聚糖中的氨基也已通过以下方式季铵化：首先用醛将其还原烷基化以形成亚胺、随后还原以获得N-烷基衍生物。这些烷基衍生物进一步用烷基碘季化(Polymer Bulletin 38，1997，387；Carbohydrate Research 333，2001，1；European Polymer Journal 40，2004，1355)。Uragami与合作者已采用各种交联剂，例如采用四乙氧基硅烷(Biomacromolecules 5，2004，1567)和采用二甘醇二环氧甘油醚(Macromolecular Chemistry and Physics 203，2002，116)将(N，N，N)-三甲基壳聚糖交联。Murata等人将壳聚糖的半乳糖衍生物中的一些氨基季化(Carbohydrate Polymers 29，1996，69；Carbohydrate Polymers 32，1997，105)。Ucheqbu等人制备了季铵棕榈酰基壳聚糖以获得用于药物输送的多皂(International Journal of Pharmaceutics 224，185-199)。但是，所有这些均存在与(N，N，N)-三甲基壳聚糖相关的问题，即由于合成过程期间聚合物羟基的甲基化而不能获得统一的结构。

[0006] 季铵部分可以通过各种间隔基插入聚合物结构中。通过使壳聚糖与缩水甘油基三甲基氯化铵反应，可以获得N-[(2-羟基-3-三甲基铵)丙基]壳聚糖氯化物(Biomaterials24，2003，5015；Carbohydrate Research 339，2004，313；Coloration Technology 120，
2004，108；Colloids and Surfaces A：Physicochemical Engineering Aspects 242，
2004，1；Polymer Journal 32，2000，334；International Journal of Biological Macromolecules 34，2004，121-126)。已研究了这种N-[(2-羟基-3-三甲基铵)丙基]壳聚糖的不同应用，如化妆品中(例如，US4772690、US4822598、US4976952)。这种具有连接到季氮的不同长度的烷基链的衍生物也已作为抗微生物剂(US6306835)和胆固醇降低剂(WO9206136)被说明。

[0007] 季化壳聚糖衍生物的另一实例为N-甜菜碱化壳聚糖(Macromolecules 37，2004，2784；S.T.P.Pharma Sciences 8，1998，291)。Lee等人制备了季化二氨基烷基壳聚糖以获得具有两个季化部分的壳聚糖衍生物(BioscienceBiotechnology and Biochemistry
63，1999，833；Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 12，2002，2949)。Chun-Ho等人制备了(三乙基氨基乙基)甲壳质并研究了它的抗菌活性(Polymers for Advanced Technologies 8，1997，319)。Suzuki等人制备了N-对(N-甲基吡啶基)甲基化壳聚糖和N-4-[(3-三甲基铵基)丙氧基]苄基化壳聚糖并研究了这些材料的电阻性(Polymer Journal32，2000，334)。

[0008] 也已通过插入季铵部分来改性其它多糖，例如纤维素(MacromolecularMaterials and Engineering 286，2001，267) 和 淀 粉 (International Journal ofBiological Macromolecules 31，2003，123)。存在这些淀粉和纤维素的水溶性季铵衍生物的若干商业制造商。Tsai等人报道了采用氯化盐酸单季铵4，4-二乙基-1-(氯乙基)哌嗪鎓和采用二氯化二季化1-缩水甘油基-1，4，4-三甲基哌嗪鎓使淀粉烷基化(US5349089)。但是，未报道这些烷基化淀粉衍生物的物理化学性能，例如水溶性。

[0009] 我们早前制备了壳聚糖的非季化的N-甲基哌嗪衍生物，但是这些物质仅相对于母体壳聚糖有较大的水溶性(Biomacromolecules 6，2005，858)。通过制备季化哌嗪衍生物，我们可以获得在宽pH范围内为高度水溶性的衍生物。但是，不能由这些非季化壳聚糖衍生物直接制得季化哌嗪衍生物。为了获得季化氮原子，需要苛刻的反应条件，通常使用大量过量的烷基化试剂。通过使非季化壳聚糖衍生物烷基化不能获得良好限定的壳聚糖衍生物，因为这种途径将导致单体中同时具有二季化和单季化哌嗪衍生物的杂聚物。另外壳聚糖中的羟基也被烷基化。壳聚糖羟基的烷基化已显示使壳聚糖的水溶性降低，例如，Sieval等人报道了具有高度O-甲基化的季化壳聚糖衍生物不溶于水，即使所具有的季铵化程度高(Carbohydrate Polymers 36，1998，157)。这也证明了季化壳聚糖衍生物即使所具有的季铵化程度高也未必是水溶性的。

发明内容

[0010] 依据第一方面，本发明涉及一组新的聚合物，其由下面的通式表示：

[0011]

[0012] 其中，

[0013] T为NH或O，

[0014] X1、X2和X3独立地为：

[0015] H或

[0016] 在T为NH的情况下(即甲壳质和壳聚糖)，X1、X2和X3还可以是

[0017]

[0018] 另外，X1还可以是：

[0019]

[0020] 其中，R2和R3独立地为H或者具有1～6个碳原子的线性或支化的、取代或未取代的烷基链，且m为1～12的整数，

[0021] Y为季铵部分，选自于具有下式的哌嗪部分

[0022] 或 或

[0023] 或者选自基团

[0024] 或

[0025] 其中，R4和R5独立地为具有1～6个碳原子的线性或支化的、取代或未取代的烷基链，

[0026] Z-为带负电荷的反离子，优选地选自Cl-、Br-、I-、OH-、R1COO-、R1SO4-，其中R1为H、或具有1～6个碳原子的烷基、或芳族部分，

[0027] 由此，对于全部基团X1、X2和X3的季化取代基的取代程度(ds)为至少0.01，n为聚合度，且可以为2～100000的整数，

[0028] 前提是，当T为O时，Y可以仅具有所定义的式(A)、(B)、(C)或(E)的基团的含义。

[0029] 本发明还涉及制备该新的季化聚合物的方法，以及下式的单和二季化哌嗪鎓酸、和它们的碱盐以及它们的制备方法，

[0030]

[0031] 其中，R2、R3、R4、R5、m和Z-如上所定义。

[0032] 依据另一方面，本发明涉及新的具有由季铵基团取代的羟基或氨基的任意碳水化合物聚合物、或任意其它天然、半合成或合成聚合物的衍生物，所述季化基团为如上定义的X1、X2或X3，其中Y为如上所定义的式(A)、(B)、(C)或(E)的单或二季化哌嗪基团。

具体实施方式

[0033] 季化聚合物的单体单元可以独立地被基团X1、X2或X3取代。由此，聚合物中可以存在不同的单体，即一些单体单元中的一个或多个官能团被季化基团取代

[0034] (即，X1、X2和/或 )

[0035] 而一些是未取代的(即，X1、X2和/或X3＝H)。在T为NH的情况下(即，甲壳质和壳聚糖)，X1、X2和X3也可以为

[0036]

[0037] 另外，X1也可以是：

[0038]

[0039] 这些不同的单体可以均匀分布于聚合物结构中，或者它们也可以形成嵌段结构。聚合物结构中季化取代基 或 的取代程度对于基团X1、X2和X3均独立
地为0～1，但是，所有基团X1、X2和X3一起的总取代程度为至少0.01，以在聚合物中提供必要含量的季化取代基。最大取代程度为3，此时每个聚合物单体单元中每分子有三个季化取代基。例如，取代基的取代程度0.01的含义是，聚合物中每100个单体单元平均有1个所述取代基，而取代程度1的含义是，聚合物中每个单体单元中平均有1个取代基。通常，季化基团的取代程度的范围在0.05～1。但是，最佳取代程度取决于使用这些季化聚合物衍生物的应用。

[0040] 上式中，在R1～R5的含义中烷基含有1～6个碳原子、优选1～4个碳原子，且优选为直链。一种有利的烷基为甲基。上式中，R2和R3优选为氢。所述烷基可以是未取代的或取代的，其中取代基可以是低级烷氧基(1～3个碳原子)、羟基或卤素。

[0041] 在本发明中，芳基有利地为苯基、苄基或萘基，它们可以是未取代的或是被选自低级烷基或低级烷氧基(1～3个碳原子)或卤素的1～3个取代基取代的。

[0042] 上式中，n为聚合度，且可以为使聚合物具有2～100000个结构单元的整数，即，该聚合物范围可以是从具有两个单体的二聚体到分子量为至少10000000的聚合物。

[0043] 优选的一组聚合物为这样的聚合物，即其中T为NH，X1、X2和X3如上所定义，其中Y为具有式(A)、(B)或(C)的基团的一种，且其中季化基团的取代程度为0.01～1、优选为0.05～1。

[0044] 优选的一组聚合物衍生物是通过具有上式(I)的那些形成的，其中T为NH，X2和X3为氢，且X1为氢、乙酰基或含季铵部分的基团，尤其是具有式(A)～(E)的基团的一种且特别是式(A)、(B)或(C)。此时，季化基团的取代程度范围在0.01～1、优选为0.05～1。

[0045] 依据优选实施方式，当聚合物主链为淀粉、纤维素、支链淀粉或葡聚糖时，该聚合物衍生物的通式为：

[0046]

[0047] 其中，X1、X2和X3具有如上所示的式子，其中Y具有式(A)、(B)、(C)或(E)的含义，且R2、R3、R4、R5、Z-、m和n如上所定义，且聚合物中季化基团的取代程度为0.01～1。

[0048] 在甲壳质和壳聚糖的情况中，在所述式(II)聚合物中可以存在不同的单体单元，即，在任意单体单元中一个或多个官能团可以是取代的(即，X1、X2和/或)或者官能团可以是未取代的(即，X1、X2和X3＝H)。该聚合物结构之内不同单体单元可以均匀地分布或者它们也可以形成嵌段结构。对于甲壳质和壳聚糖结构，季化基团的取代程度如上所述。

[0049] 本发明还涉及下式VIIIa或VIIIb的单和二季化哌嗪鎓酸，以及它们的制备方法。这类部分已被固定在，例如，前药分子中，以提高母体化合物的水溶性(Pharmaceutical Research 13，1996，469)。所报道的季化哌嗪鎓衍生物已通过以下方式合成：首先将仲或叔哌嗪部分连接到目标化合物，之后用卤化烷基季化。不幸地，这种策略经常获得产物的混合物，特别是在母体分子具有多种官能团时，导致需要费力地分离单和二季化哌嗪鎓盐与副产物。该新的单和二季化哌嗪鎓酸具有下式：

[0050]-

[0051] 其中，R2、R3、R4、R5、m和Z 如上所定义，以及它们的盐。

[0052] 适宜的碱盐形式包括，例如，铵盐，碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐，所述有机碱例如三甲胺、三乙胺、三乙醇胺、N-甲基-N，N-二乙醇胺、乙二胺，和与氨基酸的盐，所述氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。

[0053] 所述哌嗪鎓酸是通过如下方式制得的，将具有下式的化合物

[0054]

[0055] 其中，R2、R3、R4和m具有如上所述的含义且E为氢或用于羧基部分的任意常用保护基团(Green TW，Wuts PGM：Protection for the carboxyl group.Protective groups in Organic Synthesis 3rd edition.369-453页John Wiley&Sons 1999)，优选乙基，其可以例如通过水解除去以形成相应的酸，与对应于基团R5的季化化合物，如适宜的烷基卤、氟磺酸烷基酯、硫酸二烷基酯、甲苯磺酸烷基酯、或甲磺酸烷基酯反应，由此形成具有下式的化合物的混合

[0056]

[0057] 其中，R2、R3、R4、R5、m和E具有如上给出的含义，然后将该化合物分离，并且，如果需要，将所分离的化合物转化为它们相应的酸，且任选地将获得的酸转化为如上所定义的盐。该两种化合物的分离可以优选地利用溶剂的适宜选择，通过使一种化合物沉淀，优选使二季化哌嗪鎓酸(即VIIIa’)沉淀来进行，由此另一化合物将保留在溶液中。

[0058] 适合使用的溶剂为，例如，乙腈、吡啶、叔丁醇、1-丁醇、甲乙酮、2-丙醇、1-丙醇、丙酮、乙醇、甲醇、硝基苯、二甲基甲酰胺、乙二醇、DMSO和水。本领域技术人员可以，例如基于溶剂的介电常数，容易地选择溶剂，其中例如二季化化合物将沉淀，且单季化化合物将保留在溶液中，可以将其从中例如通过蒸发回收。

[0059] 下面，当使用术语壳聚糖时，旨在表示甲壳质和壳聚糖。

[0060] 依据本发明在X1、X2和/或X3中含有季铵基团的甲壳质和壳聚糖衍生物通常可以通过以下方式制备：使具有自由氨基或羟基的甲壳质或壳聚糖衍生物，其中任选地将其余的反应性基团保护，与具有式V’的化合物反应，

[0061]

[0062] 其中，A为活化基团，Y’为适宜的离去基团或者为季铵基团Y，R2、R3、m和Y如上定义，或者与具有式III的化合物反应，

[0063]

[0064] 其中，L为离去基团，且Y’为季铵基团Y或离去基团，且R2、R3、m和Y如上所定义，其中L为反应性与离去基团Y’的反应性相比一样强的、或者较好的、或更强的离去基团，[0065] 且当获得含离去基团Y’的中间体化合物时，使该中间体进一步与对应于季铵基团Y的叔胺或芳族胺反应，由此产出所期望的季化聚合物，并除去任何保护基团。

[0066] 式III中，L可以为例如triflate、甲苯磺酸根(tosylate)、甲磺酸根(mesylate)、溴离子(bromide)或碘离子(iodide)，并且作为离去基团的Y’可以为例如氯离子(chloride)。

[0067] 依据本发明，可以将其中X1、X2和/或X3的含义为氢的所得化合物通过以下方式转化为其中所述X1、X2和/或X3不同于氢的化合物：将其与式III或V’的化合物反应，其中符号具有已定义的含义，并使这样获得的含离去基团Y’的中间体，与对应于季铵基团Y的叔胺或芳族胺反应，并除去该反应中任选地使用的任何保护基团。

[0068] 依据本发明，为了制备含基团X2和/或X3不同于氢且其中X1为不同于含季化基团的基团的化合物，使其中氨基被保护且一种或两种羟基未被保护的甲壳质或壳聚糖衍生物，与式III或V’的化合物反应，其中符号具有所定义的含义，且将获得的其中Y’为离去基团的任何中间体，与对应于季胺基团Y的叔胺或芳族胺反应并除去任何保护基团。

[0069] 其中X1为如上所定义的含季铵基团的基团的依据本发明的甲壳质或壳聚糖衍生物可以例如通过以下方式制得：使其中3和/或6位上的羟基任选地被保护、且在壳聚糖聚合物的一种或多种单体单元中具有自由的氨基的甲壳质或壳聚糖聚合物，与如上定义的式III或V’的化合物反应，并随后在第二步中，如果需要，与对应于季铵基团Y的叔铵或芳族胺反应并除去任何保护基团。

[0070] 依据一种实施方式，其中X1为如上定义的含季铵基团的基团且X2和X3为氢的聚合物可以通过以下方式制备：使其中3和/或6位的羟基任选地被保护、且聚合物的一种或多种单体单元中的氨基带有对应于基团X1的烷基或烷氧基、其中基团Y被适宜的离去基团代替的甲壳质或壳聚糖聚合物，与对应于季铵基团Y的叔胺或芳族胺反应，并除去任何的保护基团。

[0071] 依据第二种实施方式，为了制备具有由含季铵基团的基团X1取代的氨基的聚合物，使具有自由氨基且其中3和/或6位的羟基任选地被保护的甲壳质或壳聚糖聚合物，与具有如上定义的式III或V’的化合物反应，且当式III或V’中Y’为离去基团时，使如此获得的中间体化合物与对应于基团Y的叔胺或芳族胺反应，并除去任何保护基团。

[0072] 这种方法的实例由方法A或方法B表示，其分别描述于方案I和II中。方案I阐述了用于起始聚合物Ia中单体单元的反应，其中氨基已被带有离去基团Y’的烷基或烷氧基取代。

[0073] 方法A

[0074]

[0075] 方案I

[0076] 由此，可以通过聚合物Ia与对应于基团Y的叔胺或芳族胺的取代反应来制备式VII的季铵聚合物。式中，P独立地为H或保护基团。保护基团可以为，例如，三苯基甲基(Tr)、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、叔丁基、烯丙基或乙酰基。用于本发明的特别优选的保护基团为三苯基甲基(Tr)；Y’为适宜的离去基团，例如氯、甲苯磺酸根、碘等，优选溴或氯。R2和R3如上定义，且q为0或1，表示氨基取代基中酮基的不存在(q＝0)或存在(q＝1)。

[0077] 第一步(a)中，使保护的或未保护的中间体Ia与对应于含季铵基团的部分Y的任意叔胺或芳族胺反应，优选与1，4-二甲基哌嗪、吡啶或1-甲基咪唑反应，由此产出季化聚合物VI。

[0078] 第二步(b)中，通过反应除去可能的保护基团，所述反应例如利用氢解还原(例如，在铂黑催化剂的存在下)，利用氢卤酸如氢氯酸、氢溴酸、氢氟酸或氢碘酸处理，或者利用三氟乙酸处理。优选地使用1M的氢氯酸。

[0079] 方法B

[0080]

[0081] 方案II

[0082] 方案II显示了在含自由氨基的聚合物1b中单体单元的反应。式VII’的季铵聚合物，其中X2和X3为氢或季铵基团，且其它符号具有所定义的含义，可以通过以下方式制备：使中间体1b的氨基与具有如上定义的式V’或III的化合物且其中Y’为季铵基团Y的化合物缩合，优选地与下式的单或二季化哌嗪鎓酸缩合，

[0083]

[0084] 其中，R2、R3、R4、R5、m和Z-如上定义。

[0085] 式Ib中，P独立地为H或如上定义的保护基团。步骤c中，形成了化合物VI’，其中P’具有保护基团、氢、或X2或X3的含义。在活化剂如N，N’-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑的存在下有利地进行与化合物V’的反应。该反应在惰性溶剂下进行，如在脂肪族或芳族中，优选在卤代烃，醇，醚，二醇，酰胺如甲酰胺、二甲基甲酰胺或乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮或磷酸三(二甲基酰胺)、乙腈、二甲基亚砜和环丁砜中。水也可以用作溶剂。

[0086] 第二步(d)中，如上所述除去可能的保护基团。

[0087] 当不使用保护基团(P)时，可以的是：用季化基团取代甲壳质和壳聚糖中的一个或多个官能团X2和X3，即基团X2和X3的取代程度独立地为0～1，如前所讨论。

[0088] 当季化取代基以位置选择性的方式连接到伯或仲羟基，即分别X2和X3上时，需要保护基团。例如，可以用苯二甲酰亚氨基部分将壳聚糖的氨基保护，用三苯基甲基部分将伯羟基保护和用乙酰基部分将仲羟基保护(Macromolecules 24，1991，4745)。所有这些保护基团可以方便地断裂且它们能够区域选择性地改性壳聚糖(Macromolecules 24，1991，4745)。

[0089] 通过酯化可以将淀粉、纤维素和其它含羟基的碳水化合物聚合物转化为通式(II)的季化聚合物衍生物。

[0090] 可以通过碳水化合物聚合物与式(V’)的反应性羧基衍生物的反应来制备该酯[0091]

[0092] 上式中，A为任意活性基团且Y’为适宜的离去基团，例如氯、甲苯磺酸盐、碘等，优选溴或氯，或者为季铵基团Y，R2、R3、m和Y如上定义，且当化合物作为含离去基团Y’的中间体获得时，将该中间体进一步与对应于基团Y的叔胺或芳族胺反应，由此产出所期望的季化聚合物。

[0093] 式(V’)的反应性羧基衍生物包括酰氯(A＝Cl)、酸酐 活化酯、活化酰胺。酸酐包括对称酐和混合酸酐。活性酯包括对硝基苯基酯，与N-羟基琥珀酰亚胺的酯等。活化的酰胺包括具有咪唑的酰胺。可以采用碳二亚胺作为活化剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)将该羧基衍生物活化。该方法中，将碳水化合物聚合物和羧基衍生物在水性或非水性溶剂中与碳二亚胺试剂混合。将该羧基衍生物转化为相应的脲，其分别与碳水化合物聚合物的碱性羟基反应以形成酯连接。

[0094] 可以在非极性溶剂如己烷、二氯甲烷、甲苯或苯中，在过量酸受体如三乙胺的存在下，采用二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷制备酰氯。可以将该酰氯分离或者其可以原位产生。

[0095] 或者，可以在三乙胺的存在下用氯化甲酸乙酯将酸基活化以制得混合的酐，随后使后者与碳水化合物聚合物反应以形成酰胺或酯连接。

[0096] 当碳水化合物聚合物与式(V’)所示的反应性羧基衍生物反应时，进一步使含离去基团Y’的中间体与对应于基团Y的叔胺或芳族胺反应，优选与1，4-二甲基哌嗪、吡啶或1-甲基咪唑，由此产出季化聚合物III。

[0097] 对于纤维素和淀粉的改性的评述，参考Prog.Polym.Sci 26，2001，1689，和Robyt J：聚葡糖II.的化学改性和他们的应用。Essential of CarbohydrateChemistry.第228-244页，Springer-Verlag，New York，1998。

[0098] 下列实施例阐述本发明，而非对其进行限制。

[0099] 实施例

[0100] 表征：在Bruker AVANCE DRX 500上记录1H和13C光谱，分别在500.13MHz和125.76MHz下操作。将化合物溶解于D2O中并使用3-(三甲基甲硅烷基)丙酸酯-d4作为内
1 1 13 1
标。在300K或343K下进行测量。以常规方式记录 H和 H去偶的 C光谱。对于 H光谱，
1 13
循环时间为4.6秒且收集128个瞬变。对于{H}- C光谱，循环时间为5.2秒且累积8192
13 1
个瞬变。利用Echo/Antiecho-TPPI梯度选择，以相位灵敏的模式进行 C-H梯度增强的杂核单一量子相关(ge-HSQC)实验。从KBr片中在Nicolet 510P光谱仪上记录FT-IR光谱。

[0101] 合成步骤：采用先前报道的方法(Macromolecules 37，2004，2784)，通过N-邻苯二甲酰基壳聚糖和N-邻苯二甲酰基-6-O-三苯基甲基壳聚糖，将壳聚糖转化为6-O-三苯基甲基壳聚糖。6-O-三苯基甲基壳聚糖(实施例中的化合物4)或N-氯酰基-6-O-三苯基甲基壳聚糖(实施例中的1和17)用作季铵化反应的起始原料。如Biomacromolecules6，2005，858中所述的那样制备N-氯酰基-6-O-三苯基甲基壳聚糖。

[0102] 下面的实施例中，对于聚合物式，仅显示了反应单体单元。

[0103] 实施例1.氯化N-[1-羧甲基-2-(1，4-二甲基哌嗪鎓)]壳聚糖

[0104]

[0105] 2.a)ds 0.4：将1gN-氯乙酰基-6-O-三苯基甲基壳聚糖(1)(N-氯乙酰化的程度为0.4)、4.74ml(35mmol)1，4-二甲基哌嗪和232mg(1.4mmol)KI在50mlN-甲基吡咯烷酮中在氩气下60℃下搅拌72小时。将反应混合物在冰水中冷却并将产物用二乙基醚沉淀并用甲醇和二乙基醚洗涤。

[0106] 2.b)ds 0.46：将1.4gN-氯乙酰基-6-O-三苯基甲基壳聚糖(1)(N-氯乙酰化的程度为0.46)、12.51ml(92.5mmol)1，4-二甲基哌嗪和0.614g(3.7mmol)KI在70ml N-甲基吡咯烷酮中在氩气下60℃下搅拌72小时。将反应混合物在冰水中冷却并将产物用二乙基醚沉淀并用甲醇和二乙基醚洗涤。

[0107] 2.c)ds 0.85：将2gN-氯乙酰基-6-O-三苯基甲基壳聚糖(1)(N-氯乙酰化的程度为0.85)、24.3ml(180mmol)1，4-二甲基哌嗪和1.195g(7.2mmol)KI在100ml N-甲基吡咯烷酮中在氩气下60℃下搅拌72小时。将反应混合物在冰水中冷却并将产物用二乙基醚沉淀并用甲醇和二乙基醚洗涤。

[0108] 通过在室温下将化合物2a-c与1M HCl搅拌在3小时反应期间除去6-O-三苯基甲基保护基团。将反应混合物蒸发到干燥并将产物用甲醇和二乙基醚洗涤。将产物相对于水在室温下渗析24小时并随后冻干(ThermoSavantModulyoD-230，Savant，Holbrook，NY)。

[0109] 3.a)730mg 2a制得360mg 3a(94％)。1H NMR测定的取代程度为0.40。

[0110] 3.b)960mg 2b制得387mg 3b(76％)。1H NMR测定的取代程度为0.46。

[0111] 3.c)1.35g 2c制得720mg 3c(96％)。1H NMR测定的取代程度为0.85。

[0112] IR(KBr)：ν 3600-3100(O-H)、3000-2700(C-H)、1682(酰胺I)、1565(酰胺II)、-1 11470(C-N)、1150-950cm (C-O，吡喃糖)。H NMR，343K下(D2O)：δ2.0(CH3，N-乙酰基)、
2.4(H-11)、2.8-3.0(H-10)、3.0-3.1(H-2，氨基未取代时)、3.3-3.4(H-12)、3.4-3.9(H-9、
13
H-6、H-5、H-4、H-3、H-2取代的)、4.2(H-8)、4.6-4.8ppm(H-1)。 C NMR，343K下(D2O)：
δ25.0(CH3，N-乙 酰 基)、46.5(C-11)、50.3(C-10)、51.4(C-12)、58.4(C-2，取 代 的 )、
59.1(C-2，未取代的)、63.1(C-6，取代的)、63.3(C-6，未取代的)、63.8(C-9)、63.9(C-9)、
65.3(C-8)、74.7(C-3)、77.7(C-5)、80.5(C-4未取代的)、81.4(C-4，取代的)、102.9(C-1，取代的)、104.0(C-1，未取代的)、167.0(C-7)、177.1ppm(C＝O，N-乙酰基)。

[0113] 实施例2.氯化N-[1-羧甲基-2-(4，4-二甲基哌嗪鎓)]壳聚糖

[0114]

[0115] 实施例9中描述了碘化4-羧甲基-1，1-二甲基哌嗪鎓的制备。总体步骤。将1g6-O-三苯基甲基壳聚糖(4)(自由氨基含量2.074mmol)溶解于50mL N-甲基吡咯烷酮中。
将碘化4-羧甲基-1，1-二甲基哌嗪鎓、1-羟基苯并三唑和N，N’-二环己基碳二亚胺溶解于20mL N-甲基吡咯烷酮中。将溶液混合并在室温下氩气下搅拌96小时。将产物用二乙基醚沉淀并用甲醇和二乙基醚洗涤。

[0116] 5.a)试剂的用量：214mg(0.713mmol)碘化4-羧甲基-1，1-二甲基哌嗪鎓(0.34当量)、110mg(0.814mmol，0.39当量)1-羟基苯并三唑和171mg(0.829mmol，0.40当量)N，N’-二环己基碳二亚胺。获得674mg(61％)产物5a。

[0117] 5.b)试剂的用量：410mg(1.366mmol，0.66当量)碘化4-羧甲基-1，1-二甲基哌嗪鎓、219mg(1.620mmol，0.78当量)1-羟基苯并三唑和337mg(1.633mmol，0.79当量)N，N’-二环己基碳二亚胺。获得897mg(70％)产物5b。

[0118] 5.c)试剂的用量：828mg(2.759mmol，1.33当量)碘化4-羧甲基-1，1-二甲基哌嗪鎓、447mg(3.241mmol，1.56当量)1-羟基苯并三唑和677mg (3.281mmol，1.582当量)N，N’-二环己基碳二亚胺。获得1.714g(100％)产物5c。

[0119] 通过在室温下将化合物5a-c与1M HCl搅拌在3小时反应期间除去6-O-三苯基甲基保护基团。将反应混合物蒸发到干燥并将产物用甲醇和二乙基醚洗涤。将产物相对于水在室温下渗析24小时并随后冻干(ThermoSavantModulyoD-230，Savant，Holbrook，NY)。

[0120] 6.a)650mg 5a制得269mg 6a(82％)。1H NMR测定的取代程度为0.15。

[0121] 6.b)880mg 5b制得329mg 6b(71％)。1H NMR测定的取代程度为0.42。

[0122] 6.c)1.61g 5c制得550mg 6c(61％)。1H NMR测定的取代程度为0.87。

[0123] IR(KBr)：ν 3600-3100(O-H)、3000-2700(C-H)、1658(酰胺I)、1534(酰胺II)、-1 11475(C-N)、1150-950cm (C-O，吡喃糖)。H NMR，343K下(D2O)：δ2.0(CH3，N-乙酰基)，
2.9-3.0(H-9)，3.0-3.1(H-2，氨基 未取代时 )，3.1-3.2(H-11，H-12)、3.25-3.5(H-8)、
3.45-3.8(H-10)、3.5-3.7(H-5)、3.6-4.0(H-6)、3.55-3.7(H-4，取代的)、3.6-3.8(H-3)、
13
3.7-3.9(H-2，取代的)、3.75-3.9(H-4，未取代的)、4.6-4.8ppm(H-1)。 C NMR，343K下(D2O)：δ25.0(CH3，N-乙酰基)、49.0(C-9)、54.4(C-11，C-12)、58.0(C-2，取代的)、
59.1(C-2，未取代的)、61.9(C-8)、63.0(C-6，取代的)、63.3(C-6，未取代的)、64.3(C-10)、
74.3(C-3，未取代的)、74.7(C-3，取代的)、77.4(C-5，取代的)、77.7(C-5，未取代的)、
80.9(C-4，未取代的)、81.8(C-4，取代的)、102.1(C-1，未取代的)、103.4(C-1，取代的)、
175.2(C-7)、177.2ppm(C＝O，N-乙酰基)。

[0124] 实施例3.二氯化N-[1-羧甲基-2-(1，4，4-三甲基哌嗪-1，4-二鎓)]壳聚糖[0125]

[0126] 实施例9中描述了二碘化1-羧甲基-1，4，4-三甲基哌嗪-1，4-二鎓的制备。总体步骤。将1g 6-O-三苯基甲基壳聚糖(4)(自由氨基含量2.074mmol)溶解于50mL N-甲基吡咯烷酮中。将二碘化1-羧甲基-1，4，4-三甲基哌嗪-1，4-二鎓、1-羟基苯并三唑和N，N’-二环己基碳二亚胺溶解于20mL N-甲基吡咯烷酮中。将溶液合并在室温下氩气下搅拌96小时。将产物用二乙基醚沉淀并用甲醇和二乙基醚洗涤。

[0127] 7.a)试剂的用量：473mg(1.07mmol)二碘化1-羧甲基-1，4，4-三甲基哌嗪-1，4-二鎓(0.52当量，相对于6-O-三苯基甲基壳聚糖中的自由氨基)、173mg(1.28mmol，0.62当量)1-羟基苯并三唑和264mg(1.28mmol，0.62当量)N，N’-二环己基碳二亚胺。获得
1.08g(87％)产物7a。

[0128] 7.b)试剂的用量：941mg(2.13mmol，1.03当量)二碘化1-羧甲基-1，4，4-三甲基哌嗪-1，4-二鎓、346mg(2.56mmol，1.23当量)1-羟基苯并三唑和528mg(2.56mmol，1.23当量)N，N’-二环己基碳二亚胺。获得1.29g(93％)产物7b。

[0129] 7.c)试剂的用量：1.883g(4.26mmol，2.05当量)二碘化1-羧甲基-1，4，4-三甲基哌嗪-1，4-二鎓、691mg(5.11mmol，2.46当量)1-羟基苯并三唑和1.054g(5.11mmol，2.46当量)mgN，N’-二环己基碳二亚胺。获得1.71g(100％)产物7c。

[0130] 通过在室温下将化合物7a-c与1M HCl搅拌在3小时反应期间除去6-O-三苯基甲基保护基团。将反应混合物蒸发到干燥并将产物用甲醇和二乙基醚洗涤。将产物相对于水在室温下渗析24小时并随后冻干(ThermoSavantModulyoD-230，Savant，Holbrook，NY)。1

[0131] 8.a)1.08g 7a制得460mg 8a(81％)。H NMR测定的取代程度为0.34。1

[0132] 8.b)1.29g 7b制得590mg 8b(84％)。H NMR测定的取代程度为0.54。

[0133] 8.c)1.71g 7c制得640mg 8c(68％)。1H NMR测定的取代程度为0.65。

[0134] IR(KBr)：ν 3600-3100(O-H)、3000-2700(C-H)、1682(酰胺I)、1563(酰胺II)、-1 11481(C-N)、1150-950cm (C-O，吡喃糖)。H NMR，343K下(D2O)：δ2.0(CH3，N-乙酰基)、
3.0-3.1(H-2，氨基 未取代时 )、3.4-3.6(H11，H-12)、3.5-3.6(H-13)、3.55-3.8(H-5)、
3.6-4.0(H-6)、3.6-3.9(H-4)、3.65-3.8(H-3)、3.7-4.5(H-9，H-10)、3.7-3.8(H-2， 取
13
代 的)、4.3-4.4(H-8)、4.6-4.8ppm(H-1)。 C NMR，343K 下(D2O)：δ25.0(CH3，N-乙 酰基 )、52.0(C-13)、53.7(C-11)、56.9(C-12)、57.9 和 58.1(C-9)、58.4(C-10)、58.9(C-2，取代的)、59.0(C-2，未取代的)、63.4(C-6)、65.6(C-8)、63.3、74.4(C-3)、77.7(C-5)、
80.9(C-4)、102.2(C-1，未取代的)、102.8(C-1，取代的)、166.5(C-7)、177.1ppm(C＝O，N-乙酰基)。

[0135] 实施例4.氯化N-(1-羧甲基-2-吡啶鎓)壳聚糖

[0136]

[0137] 将300mg N-氯乙酰基-6-O-三苯基甲基壳聚糖(1)(氯乙酰化的程度为0.85)在10mL吡啶中氩气下60℃下搅拌72小时。将溶剂蒸发并将产物用甲醇和二乙基醚洗涤。产物9的相对产量为176mg(51％)。

[0138] 将170mg化合物9与20mL 1M HCl在室温下搅拌在3小时反应期间除去6-O-三苯基甲基保护基团。将反应混合物蒸发到干燥并将产物用甲醇和二乙基醚洗涤。由1
H NMR光谱计算的取代程度为0.85。产物(10)的产量为63mg(65％)。IR(KBr)：ν
3600-3100(O-H)、3100-3000(C-H，吡啶基)、2950-2700(C-H)、1687(酰胺I)、1559(酰胺II)、1490(C＝C，吡啶基)、1374(C＝C，吡啶基)、1150-950(C-O，吡喃糖)、783(芳香族的，-1 1
吡啶基)、725(芳香族的，吡啶基)、677cm (芳香族的，吡啶基)。H NMR，300K下(D2O)：
δ2.0(CH3，N- 乙 酰 基 )、3.5-3.6(H-5)、3.7-4.0(H-6)、3.7-3.8(H-4)、3.8-4.0(H-3)、
3.85-4.0(H-2)、4.7-4.8(H-1)、5.5-5.7(H-8)、8.1-8.2(H-10)、8.65-8.75(H-11)、
13
8.75-8.9ppm(H-9)。C NMR，300K下(D2O)：δ25.0(CH3，N-乙酰基)、58.8(C-2)、63.0(C-6)、
64.6(C-8)、74.7(C-3)、77.6(C-5)、81.1(C-4)、103.3(C-1)、131.0(C-10)、148.6(C-9)、
149.8(C-11)169.4ppm(C-7)。

[0139] 实施例5.氯化N-[1-羧甲基-2-(1-甲基咪唑鎓)]壳聚糖

[0140]

[0141] 将295mg N-氯乙酰基-6-O-三苯基甲基壳聚糖(1)(氯乙酰化的程度为0.85)在10ml 1-甲基咪唑中在氩气下60℃下搅拌72小时。将反应混合物蒸发至干燥并将产物用甲醇和二乙基醚洗涤。产物11的相对产量为116mg(34％)。

[0142] 将105mg化合物11与15mL 1M HCl在室温下搅拌在3小时反应期间除去6-O-三苯基甲基保护基团。将反应混合物蒸发到干燥并将产物用甲醇和二乙基
1
醚洗涤。由 H NMR光谱计算的取代程度为0.85。产物(12)的产量为45mg(77％)。
IR(KBr)：ν 3600-3100(O-H)、3100-3000(C-H， 咪 唑 )、2950-2700(C-H)、1685( 酰
1
胺 I)、1560( 酰 胺 II)、1375(C ＝ C， 咪 唑 )、1150-950。H NMR，300K 下 (D2O)：
δ2.1(CH3，N- 乙 酰 基 )、3.5-3.6(H-5)、3.6-3.9(H-6)、3.6-3.8(H-4)、3.7-3.9(H-3)、
3.8-3.9(H-2)、3.9-4.0(H-12)、4.6-4.8(H-1)、5.1-5.3(H-8)、7.50(H-11)、7.52(H-10)、
13
8.75-8.85ppm(H-9)。 C NMR，300K 下 (D2O)：δ25.0(CH3，N- 乙 酰 基 )、38.8(C-12)、
53.6(C-8)、58.6(C-2)、63.0(C-6)、74.7(C-3)、77.6(C-5)、81.3(C-4)、103.4(C-1)、
126.3(C-11)、126.5(C-10)、140.3(C-9)170.5ppm(C-7)。

[0143] 实施例6.氯化N-[1-羧丁基-4-吡啶鎓]壳聚糖

[0144]

[0145] 将220mg N-氯丁酰基-6-O-三苯基甲基壳聚糖(17)(氯丁酰化的程度为0.67)在8ml吡啶中在氩气下60℃下搅拌72小时。将溶剂蒸发并将产物用甲醇和二乙基醚洗涤。18的相对产量为140mg(57％)。

[0146] 将140mg化合物18与14ml 1M HCl在室温下搅拌在3小时反应期间除去6-O-三苯基甲基保护基团。将反应混合物蒸发到干燥并将产物用甲醇和二乙基醚洗涤。
1
由 H NMR光谱计算的取代程度为0.67。产物(19)的产量为44mg(56％)。IR(KBr)：
ν 3600-3100(O-H)、3000-2700(C-H)、1655( 酰 胺 I)、1554( 酰 胺 II)、1489(C ＝ C)、-1 1
1150-950cm (C-O，吡喃糖)。H NMR，343K下(D2O)：δ2.0(CH3，N-乙酰基)、2.3-2.4(H-9)、
2.4-2.5(H-8)、3.1-3.2(H-2，氨基未取代时)、3.4-3.9(H-6、H-5、H-4、H-3、H-2取代的)、4.5-4.6(H-1，取代的)、4.6-4.7(H-10)、4.8-4.9(H-1，未取代的)、8.1-8.2(H-12)、
13
8.5-8.6(H-13)、8.8-8.9ppm(H-11)。 C NMR，343K下 (D2O)：δ25.1(CH3，N- 乙 酰 基 )、
29.1(C-9)、34.8(C-8)、58.2(C-2，取代的)、58.8(C-2，未取代的)、63.2(C-6，取代的)、
63.4(C-6，未取代的)、63.7(C-10)、73.5(C-3，未取代的)、74.9(C-3，取代的)、77.6(C-5，取代的)、78.1(C-5，未取代的)、80.2(C-4未取代的)、82.2(C-4，取代的)、100.5(C-1，未取代的)、103.8(C-1，取代的)、131.3(C-12)、147.0(C-13)、148.8(C-11)、177.3(C-7)。

[0147] 实施例7：季铵哌嗪鎓酸

[0148]

[0149] 如Journal of Medicinal Chemistry 43，2000，1489中所述，由1-甲基哌嗪和溴化乙酸乙酯制得1-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-4-甲基哌嗪(20)。化合物20与MeI在干乙睛中反应时，二碘化1-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-1，4，4-三甲基哌嗪-1，4-二鎓(21)作为纯化合物沉淀，且碘化4-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-1，1-二甲基哌嗪鎓(22)保留在溶液中。使6.96g(37.37mmol)1-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-4-甲基哌嗪(20)和9.3ml(149mmol，4当量)MeI在270ml的ACN中反应48小时。将沉淀物过滤并用乙腈洗涤。
沉淀制得2.354g(13％)二碘化1-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-1，4，4-三甲基哌嗪-1，4-二鎓(21)。将滤液蒸发到干燥且碘化4-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-1，1-二甲基哌嗪鎓(22)的产量为9.998g(82％)。使用7.8g(41.9mmol)1-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-4-甲基哌嗪(20)和26.1mL(420mmol，10当量)MeI重复该反应。使反应在300ml ACN中进行240小时。
将沉淀物过滤并用乙腈洗涤。沉淀制得11.124g(57％)二碘化1-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-1，4，4-三甲基哌嗪-1，4-二鎓(21)。将滤液蒸发到干燥且碘化4-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-1，1-二甲基哌嗪鎓(22)的产量为5.82g(42.2％)。

[0150] 二碘化1-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-1，4，4-三甲基哌嗪-1，4-二鎓(21)：1
HNMR，300K 下 (D2O)：δ1.33(2H，t，J ＝ 14Hz)、3.44(3H，s)、3.47(3H，s)、3.59(3H，s)、
3.9-4.3(8H，bm)、4.37(2H，q，J＝14Hz)、4.67(2H，d)

[0151] 13C NMR，343K 下 (D2O)：δ16.03、51.89、53.60、57.01、57.75(2C)、58.27(2C)、58.49、67.08、167.03

[0152] 碘化4-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-1，1-二甲基哌嗪鎓(22)：1H NMR，300K下(D2O)：δ1.28(2H，t，J＝14Hz)、3.01(4H，s)、3.21(6H，s)、3.49(4H，s)、3.51(2H，s)、4.24(2H，q，J＝14Hz)

[0153] 13C NMR，343K下(D2O)：δ16.18、48.58(2C)、54.50(2C)、60.04(2C)、64.25、64.98、174.44

[0154] 通过将化合物21和22在水中回流，使乙基酯基断裂。