水飞蓟宾二偏琥珀酸酯及其盐类制备方法和用途

摘要

本发明公开了一种水飞蓟宾二偏琥珀酸酯及其盐类的一种新的制备方法和用途。本发明可通过如下的技术来实现：将水飞蓟宾在合适的有机溶剂中和丁二酸酐反应合成得到水飞蓟宾丁二酸单甲酯，然后在特定的介质中和氢氧化钠反应生成氟苯尼考丁二酸酯钠盐。本发明主要改善了原合成方法对热和碱不稳定，容易产生一系列的副反应、影响产品的纯度和质量，而且操作繁琐复杂的缺点，新方法简单稳定，收率较高，适于工业化大生产，同时增加了水飞蓟宾的溶解度，改善了其生物利用度低的问题，从而发挥保肝护肝作用，为临床上的使用提供理论根据。

权利要求

1.一种水飞蓟宾二偏琥珀酸酯的制备方法，其特征在于以丁二酸酐为酯化剂、以三乙胺为催化剂、以二氯甲烷为溶剂，由起始原料水飞蓟宾制得水飞蓟宾二偏琥珀酸酯。

说明书

水飞蓟宾二偏琥珀酸酯及其盐类制备方法和用途

技术领域：

[0001] 本发明涉及可用于治疗肝病的药物，具体的是水飞蓟宾二偏琥珀酸酯及其盐类，该盐易溶于水，适合药用的要求。

背景技术

[0002] 水飞蓟素具有较强的保肝作用，临床上用于治疗急性慢性肝炎、肝硬化及代谢中毒性肝损伤。水飞蓟素国外已有商品出售，国内已有数家生产厂家，国外已有德国Madaus AG于己于人1999年向中国进口，商品名为利加隆，用于急性、慢性肝炎、初期肝硬化、脂肪肝和中毒性肝损伤，如大量饮酒或者服食某种特效药物对肝脏的损伤，可兼服本品保护肝脏，其药理作用已证实能稳定肝细胞膜和细胞的代谢作用，能对抗肝细胞坏死、减轻脂肪变性、抑制谷丙转氨酶升高。在各种毒性肝损害模型中，水飞蓟素能中和由毒素、à-鹅膏菌素(在鬼笔鹅膏真菌中发现的毒性物质)、四氯化碳、半乳糖胺、硫代乙酰胺引起的中毒。

[0003] 由于水飞蓟素在水中溶解度很小，生物利用度较低，所以通常将其做成各种衍生物来增加其在水中的溶解度，国外有将其做成磷酸酯和琥珀酸酯的，以提高其生物利用度，增强了其保肝护肝的作用。

[0004] 国外文献介绍的合成主要是水飞蓟宾二偏琥珀酸酯的方法为水飞蓟宾在吡啶溶液中和丁二酸酐在加热的条件下反应，由于水飞蓟宾对热和碱不稳定，容易产生一系列的副反应，影响了产品的纯度和质量，而且用酸性乙酸乙酯提取、洗涤操作复杂，因此，对其合成工艺进行改进，是必然的选择，我们结合大量的实验，终于摸索除了适合工业化生产的生产工艺。

发明内容

[0005] GB2167414列出了水飞蓟宾二偏琥珀酸酯及其盐类的合成方法，我们通过实验发现其操作复杂，所得产品的纯度只能达到93％左右，无法适应工业生产的要求，我们通过大量的实验资料，终于打通了工艺路线，并成功地制备了水溶性的盐类。

[0006] 技术路线和实施方案技术路线如下：

[0007]

[0008] 将水飞蓟宾在合适的有机溶剂中和丁二酸酐反应合成得到水飞蓟宾丁二酸单甲酯，然后在特定的介质中和氢氧化钠反应生成氟苯尼考丁二酸酯钠盐，合成的样品经过红外、紫外、核磁、质谱等仪器检测，所得的图谱与结构相符。

具体实施方式

[0009] 实施例一：

[0010] 将水飞蓟宾48.2克(0.1摩尔)、三乙胺30.3克(0.3摩尔)、丁二酸酐40克(0.4摩尔)，加入到盛有二氯甲烷500毫升的带有干燥系统的园地烧瓶中，室温搅拌，G254薄层检测跟踪(展开剂为氯仿∶甲醇∶乙酸乙酯∶水＝15∶6∶15∶1，约2小时反应完毕，以10％的盐酸洗涤有机层，再用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经浓缩得到白色固体61.4克(收率为90％)。将所得的水飞蓟宾丁二酸甲酯60克溶解于100毫升甲醇中，在室温下和氢氧化钠溶液进行反应，得到不溶于醇的钠盐60克，收率为94％。

[0011] 实施例二：

[0012] 将水飞蓟宾48.2克(0.1摩尔)、三乙胺30.3克(0.3摩尔)、丁二酸酐40克(0.4摩尔)，加入到盛有氯仿的带有干燥系统的园底烧瓶中，室温搅拌约2.5小时，以10％的盐酸洗涤有机层，在用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经浓缩得到白色固体60.5克(收率88.6％)

[0013] 实施例三：

[0014] 将水飞蓟宾48.2克(0.1摩尔)、三乙胺30.3克(0.3摩尔)、丁二酸酐40克(0.4摩尔)，加入到盛有乙酸乙酯的带有干燥系统的园地烧瓶中，室温搅拌约4小时以10％的盐酸洗涤有机层，在用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经浓缩得到白色固体58.3克(收率为85.4％)。

[0015] 实施例四：

[0016] 将水飞蓟宾48.2克(0.1摩尔)、三乙胺30.3克(0.3摩尔)、丁二酸酐40克(0.4摩尔)，加入到盛有四氢呋喃的带有干燥系统的园地烧瓶中，室温搅拌约5小时以10％的盐酸洗涤有机层，在用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经浓缩得到白色固体59.2克(收率为86.7％)。

[0017] 实施例五：

[0018] 将水飞蓟宾48.2克(0.1摩尔)、三乙胺30.3克(0.3摩尔)、丁二酸酐40克(0.4摩尔)，加入到盛有二氧六环的带有干燥系统的园地烧瓶中，室温搅拌约3小时以10％的盐酸洗涤有机层，在用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，经浓缩得到白色固体61.5克(收率90.1％)。

[0019] 实施例六：

[0020] 将按实施例1方法所得的水飞蓟宾丁二酸酯钠50克溶解到100毫升蒸馏水中，无菌过滤，无菌分装，制成注射液，注射入三只犬中，从而提供大约6.7毫克/公斤重的剂量。药物给药后收集血浆制品，并且测定水飞蓟宾的浓度，由图中可见血浆中水飞蓟宾的浓度迅速增加(图1)，这些数据表明，水飞蓟宾丁二酸酯钠在进入血液后，迅速将其分解为水飞蓟宾，从而发挥保肝护肝作用，为临床上的使用提供理论根据。
附图说明：

[0021] 图1：水飞蓟宾丁二酸酯钠注射后血浆中水飞蓟宾的药代动力学曲线。