本发明涉及一种巩膜环扣带及其制法，该巩膜环扣带应用于眼科手术并以具生物可兼容性且可被分解吸收的材料所构成的细圆柱状结构，其植入人体后不会引起免疫反应且会被人体分解吸收，该巩膜环扣带于病患痊愈后无须经二次手术取出，同时，本发明可依不同的制法而控制其于人体内分解的速率，以符合病人不同的恢复速度；另外，本发明的巩膜环扣带可内含不同药物，于该巩膜环扣带植入人体后分解时，依时间而释出不同的特定药物。
1.一种巩膜环扣带，应用于眼科手术，其特征在于，所述巩膜环扣带包含一生物可兼容性材料所构成的细圆柱状结构，所述生物可兼容性材料经分解后可被人体组织吸收，以致于所述巩膜环扣带植入人体后，所述巩膜环扣的效应随着时间而递减。
2.如权利要求1所述的巩膜环扣带，其特征在于，所述生物可兼容性材料选自含胶原蛋白(Collagen)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-甘醇酸(PLGA)、聚己内酯多元醇(PCL)、透明质酸(Hyaluronic Acid，HA)及几丁聚糖(Chitosan)所组成的群组。
3.如权利要求1所述的巩膜环扣带，其特征在于，所述生物可兼容性材料为胶原蛋白。
4.如权利要求3所述的巩膜环扣带，其特征在于，所述巩膜环扣带依使用胶原蛋白的含量及交联剂的种类及交联方式调整其强度，以控制其在人体内滞留的时间。
5.如权利要求1所述的巩膜环扣带，其特征在于，所述巩膜环扣带更包含内含药物。
6.如权利要求5所述的巩膜环扣带，其特征在于，所述内含药物为抗生素、抗炎剂或诱导组织生长因子。
7.如权利要求1所述的巩膜环扣带，其特征在于，所述生物可兼容性材料包含胶原蛋白及葡萄糖胺聚合醣，且所述葡萄糖胺聚合醣相对于所述胶原蛋白所占的重量比为
8.如权利要求7所述的巩膜环扣带，其特征在于，所述生物可兼容性材料更包含天然交联剂。
9.如权利要求7所述的巩膜环扣带，其特征在于，所述生物可兼容性材料更包含戊二醛。
10.如权利要求1所述的巩膜环扣带，其特征在于，所述细圆柱状结构的直径为0.2cm。
制备均质化的一生物可兼容性材料，其中所述生物可兼容性材料经分解后可被人体组织吸收；
进行真空冷冻干燥处理以去除该生物可兼容性材料中的水分；以及
进行热脱水交联处理，再进行紫外光交联处理以得到一预定的细圆柱状结构。
12.如权利要求11所述的巩膜环扣带的制法，其特征在于，所述生物可兼容性材料选自含胶原蛋白(Collagen)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-甘醇酸(PLGA)、聚己内酯多元醇(PCL)、透明质酸(Hyaluronic Acid，HA)及几丁聚糖(Chitosan)所组成的群组。
13.如权利要求11所述的巩膜环扣带的制法，其特征在于，所述生物可兼容性材料是将葡萄糖胺聚合醣(glycosaminglycans，GAGs)水溶液与胶原蛋白泥状物混合成的一泥状混合物，且所述葡萄糖胺聚合醣相对于该胶原蛋白所占的重量比约为2％～5％。
14.如权利要求13所述的巩膜环扣带的制法，其特征在于，所述生物可兼容性材料是为将所述泥状混合物置于室温环境下除去部分水分后的泥状混合物。
15.如权利要求13所述的巩膜环扣带的制法，其特征在于，均质化的所述生物可兼容性材料是为将所述泥状混合物通过直径为0.9mm及0.5mm的针头达到均质化的泥状混合物。
16.如权利要求11所述的巩膜环扣带的制法，其特征在于，更包含利用天然交联剂或是戊二醛作交联处理所述预定的细圆柱状结构。
17.如权利要求11所述的巩膜环扣带的制法，其特征在于，更包含以纯水清洗并冷冻干燥所述预定的细圆柱状结构。
18.如权利要求11所述的巩膜环扣带的制法，其特征在于，将所述生物可兼容性材料通过直径为0.9mm及0.5mm的针头，使其均质化。
巩膜环扣带及其制法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种巩膜环扣带及其制法，特别是指应用于眼科手术的一种具生物可兼容性且可被人体分解吸收的巩膜环扣带。
背景技术
[0002] 视网膜剥离是造成眼盲的主要原因，视网膜剥离导致视网膜感光细胞失去脉络膜所提供的营养，如果剥离太久，则视网膜将会萎缩，造成失明。目前临床上治疗视网膜剥离的方法主要有手术、激光、冷冻凝固或气体网膜修补术等。其目的乃是使剥离的视网膜恢复原位，将视网膜裂孔封闭，同时使视网膜与脉络膜紧密连接在一起。
[0003] 上述及相关的治疗视网膜剥离的方法，皆须使用巩膜环扣手术，目前手术中使用的巩膜环扣带1’以硅胶(Silicone)及水胶(Hydrogel)材料制造居多，然而，此等扣压材质无法被人体分解吸收，甚至会有异物排斥反应产生。所以当病人痊愈后，便需要再次开刀取出巩膜环扣带。因而造成许多不方便及资源的浪费。
[0004] 因此，迄今仍有需要一种巩膜环扣带，植入人体后不会引起免疫反应，而且经过一段时间会被人体自然分解吸收，避免人体排斥反应及须经二次手术取出植入物的困扰。
发明内容
[0005] 鉴于上述现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种眼科手术用巩膜环扣带，其中该巩膜环扣带是以具生物可兼容性且可被分解吸收的材料所构成的细圆柱状结构，其植入人体后不会引起免疫反应且会被人体分解吸收，另可提供一种含药物的巩膜环扣带，该巩膜环扣带可随着时间而释出不同疗程所需的特定药剂。
[0006] 本发明提供内含药剂的巩膜环扣带，该药物包含抗生素(anti-microbialagent)、抗炎(anti-inflammatory agent)、诱导组织生长因子(growth factor)或其它适合的药物，可依不同的病患需要，携带特定的药剂，并可增进药剂递送的效率。
[0007] 本发明的巩膜环扣带可藉由结合不同强度的胶原蛋白及内含不同的药剂而制得，因此藉由不同强度的胶原蛋白其分解的时间不同及所含的不同药剂，该巩膜环扣带可随着时间而释放出不同疗程所需的特定药剂，增进其阻障的效果，进而提升伤口愈合以及组织再生的效果。
[0008] 本发明的另一目的是提供一种巩膜环扣带的制法。
[0009] 为达上述目的，本发明提供一种具有不同的强度的巩膜环扣带，依使用胶原蛋白的含量、交联剂的种类及交联方式可制得不同强度的胶原蛋白，此胶原蛋白可用以制造本发明的巩膜环扣带。
[0010] 本发明所提供的眼科手术用巩膜环扣带，其功效为植入人体后不会引起免疫反应且会被人体分解吸收，该巩膜环扣带于病患痊愈后无须经二次手术取出，且可依不同的病患需要，携带特定的药剂，并可增进药剂递送的效率。
附图说明
[0011] 图1是本发明的巩膜环扣带结构示意图；
[0012] 图2是本发明的巩膜环扣带抗拉强度测试结果坐标图；
[0013] 图3是本发明的巩膜环扣带的显微结构照片图；
[0014] 图4是本发明的巩膜环扣带动物实验照片图；
[0015] 图5是先前技术的巩膜环扣带动物实验照片图；及
[0016] 图6是植入本发明与先前技术的巩膜环扣带的眼球变形量比较的长条图。
[0017] 主要附图标记说明：
[0018] 1’巩膜环扣带
[0019] 1巩膜环扣带
具体实施方式
[0020] 为使本发明主要的技术特征与使用功效能更易于了解，兹配合所附的图式，做进一步的详细说明如下：
[0021] 制备第一型(Type I)胶原蛋白
[0022] 将富含胶原蛋白的牛皮(bovine skin)、肌腱(tendon)切成大小约0.5公分立方的正立方体。置入10公升95％酒精中，于4℃下搅拌24小时。将牛筋自95％酒精中取出，置入10公升的0.5M醋酸溶液中，于4℃下搅拌72小时后加入胃蛋白酶(pepsin，SIGMA P7000，4000unit/ml)，继续于4℃下搅拌24小时。
[0023] 将步骤1的混合液以不锈钢滤网过滤去除未分解残渣。加入氯化钠至最终氯化钠浓度为1.0M。于4℃下搅拌30分钟后以10,000g(Beckman Avanti J-20)转速离心30分钟。
[0024] 去除上清液后，加入10公升50mM的Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)，于4℃下搅拌30分钟。再次加入氯化钠至氯化钠浓度达4.0M。置于4℃下搅拌30分钟后以10,000g转速离心30分钟。
[0025] 去除上清液后，加入10公升50mM的Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)，于4℃下搅拌30分钟。加入氯化钠至氯化钠浓度达2.5M。置于4℃下搅拌30分钟后以10,000g转速离心30分钟。
[0026] 去除上清液后，加入5公升异丙醇及纯水混合液(Isopropanol∶H2O＝1∶4)，于4℃下搅拌30分钟后以10,000g转速离心30分钟。重复此步骤两次。
[0027] 去除上清液后，加入5公升0.05M醋酸溶液，充分搅拌均匀后置于-90℃下冻结。将此冻结物再以冷冻干燥机干燥至恒重。所得的干燥产物即为第一型胶原蛋白(Type I Collagen)。
[0028] 制造巩膜环扣带
[0029] 将第一型胶原蛋白加入弱酸性水溶液(例如0.05M的醋酸水溶液)，并以高速搅拌均质为泥状，该泥状物含义一型胶原蛋白的重量浓度约为2％。再将葡萄糖胺聚合醣(glycosaminglycans，GAGs)溶解于弱酸性水溶液(例如0.05M的醋酸水溶液)制成重量浓度约为0.4％～1.0％的水溶液。
[0030] 将GAGs水溶液与第一型胶原蛋白泥状物混合，其中GAGs相对于第一型胶原蛋白所占的重量比约为2.0％～5.0％，再置于室温环境下48小时除去部分水分，使其成为更粘稠的泥状混合物。然后将所得的泥状混合物通过直径0.9mm及0.5mm的针头，使其均质化，然后再填充入制造巩膜环扣带的模具中。随后依序进行约36小时的真空冷冻干燥处理制程以去除溶液中的水分、再于真空状态下以105℃加热24小时，使之热脱水交联，再以260nm的紫外光交联处理得到一预定的巩膜环扣带。然后利用天然交联剂(genipin)或是戊二醛(glutaraldehyde)作交联处理，使胶原蛋白以及GAGs发生一交联反应，进而增加巩膜环扣带的机械强度，藉此方式以控制其分解速率。最后再以纯水清洗并冷冻干燥即得一细圆柱状结构的巩膜环扣带[如图1所示]。
[0031] 巩膜环扣带机械性质测试
[0032] 将制成的巩膜环扣带(长度5.0cm，直径0.2cm)固定于材料试验机的夹具上，两夹具间的测试长度为3.0cm，施以的力量将巩膜环扣带拉伸，直到该巩膜环扣带断裂为止。记录断裂时的力量并计算出该巩膜环扣带的抗拉强度为2.37MPa[如图2所示]。
[0033] 巩膜环扣带显微结构观察
[0034] 将制成的巩膜环扣带以扫描式电子显微镜(SEM)来观察其显微结构，并计算出该巩膜环扣带的平均孔隙度约为120±40μm[如图3所示]。
[0035] 高分子材料由于其易加工生产、材料具强韧机械强度及良好的生物兼容性等特色，过去数十年间被广泛应用开发出数千种抛弃式的医疗器材及植入式生医材料等医用产品。
[0036] 天然高分子如胶原蛋白(Collagen)、多醣类生物高分子，例如：透明质酸(Hyaluronic Acid，HA)、几丁聚糖(Chitosan)，以及化学合成的聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-甘醇酸(PLGA)等。
[0037] 聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-甘醇酸为生物适应性良好的生物可吸收性高分子材料，其共聚合物在生物体内将分解为小分子链段，可随着人体内的新陈代谢过程排出体外，具备良好生物适应性，生物可吸收性，可随人体新陈代谢排出体内，可加工为不同型式的植入性生医材料，具缓降解性，可释放不同的包覆药物。
[0038] 透明质酸为一种多醣类生物高分子，自然界中广泛地存在于脊椎动物的结缔组织、黏液组织、眼球的晶状体及某些细菌的荚膜中。无论来源为何，透明质酸的化学组成及结构均相同。因此若以透明质酸作为医药用高分子材料则会具有无免疫反应产生、材料可被生物体分解吸收的优点。近来也逐渐发展于手术后组织抗沾黏(anti-adhesion)及药剂释放应用上。
[0039] 几丁聚醣是由天然生物中所制取的生物高分子，多存在于甲壳类动物与生物体细胞有良好的生物兼容性，不具有毒性且可以被生物体分解，亦可开发为药物释放的载体。
[0040] 胶原蛋白是组成各种细胞外间质的聚合物，在动物细胞中扮演结合组织的角色。主要是以不溶性纤维蛋白的形式存在，在人体的组成中约占蛋白质的25～30％，因此胶原蛋白具有良好的生物兼容性，避免人体产生排斥反应，其经分解后可被人体组织吸收。胶原蛋白可从生物组织里萃取纯化出来，经处理后，再以物理或化学性交联的方式来增加材料本身的机械强度，还可以做成多孔性的结构，非常适合做为暂时的组织填充材料、制成各式人工组织的基材。
[0041] 根据本发明，该巩膜环扣带的制造材料包括，但不限于胶原蛋白(Collagen)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-甘醇酸(PLGA)、聚己内酯多元醇(PCL)、透明质酸(Hyaluronic Acid，HA)及几丁聚糖(Chitosan)等高分子材料。较佳地，该材料为胶原蛋白。
[0042] 根据本发明，巩膜环扣带可具有不同的强度，当眼科医生施行手术时，可选用不同强度的巩膜环扣带，以控制其在人体内滞留的时间，符合病人不同的恢复速度。熟悉该技术的人士皆知，依使用胶原蛋白的含量、交联剂的种类及交联方式可制得不同强度的胶原蛋白，本发明不欲就该等胶原蛋白的含量、交联剂的种类及交联方式作任何限制，现有的制造不同强度胶原蛋白的方法，皆可用以制造本发明的巩膜环扣带。
[0043] 如图4及图5所示，以超音波扫瞄量测眼球变形量随时间变化的情形，由于现有的手术使用的巩膜环扣带为硅胶(silicon)材质，无法被身体内的酵素或其它物质代谢分解，因此植入后对巩膜环扣的效应一直维持，眼球持续维持一定的变形量，造成视力受到影响。本发明的巩膜环扣带为胶原蛋白为主的材质，可被身体内的酵素代谢分解，植入后对巩膜环扣的效应随着时间而递减，除达成原先巩膜环扣带的功能外，眼球的变形量随着时间而递减的结果意味着眼球渐渐恢复原来的形状[如图6所示]，因此不会造成视力受到影响的问题。
[0044] 根据本发明，巩膜环扣带可视需要内含药剂，如抗生素(anti-microbialagent)、抗炎剂(anti-inflammatory agent)、诱导组织生长因子(growth factor)或其它适合的药物。熟悉该技术的人士皆知，高分子生医材料的特性之一，为其于制造过程中可将治疗或预防性的药剂包含于其中，一般生医材料皆施用于手术部位或伤口，藉由其可携带药物的功能，可依不同的病患需要，携带特定的药剂，并可增进药剂递送的效率。
[0045] 根据本发明，巩膜环扣带可藉由结合不同强度的胶原蛋白及内含不同的药剂而制得，因此藉由不同强度的胶原蛋白其分解的时间不同及所含的不同药剂，该巩膜环扣带可随着时间而释放出不同疗程所需的特定药剂，增进其阻障的效果，进而提升伤口愈合以及组织再生的效果。
[0046] 综上所述，当知本发明的巩膜环扣带已具有新颖性、创造性与实用性，符合专利要件。惟以上所述者，仅为本发明的一较佳实施例而已，并非用来限定本发明实施的范围。即凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。
