噻唑烷二酮金属盐类药物肠溶制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种用于治疗糖尿病等代谢综合症的口服药物噻唑烷二酮金属盐类药物的肠溶制剂及其制备方法。本发明肠溶制剂由a)噻唑烷二酮金属盐类药物和可药用辅料构成的药芯；b)肠溶衣或肠溶空心胶囊两部分组成，其制备方法是将原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒，灌肠溶胶囊或包肠溶衣后灌装普通胶囊或压片后包肠溶衣等相应的肠溶制剂制备方法。

权利要求

1.一种罗格列酮金属盐类药物的肠溶制剂，由下列组分和重量百分比组成：

2.根据权利要求1所述的肠溶制剂，该制剂为肠溶胶囊或肠溶片。

3.权利要求1至2中任一权利要求所述的肠溶制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用。

说明书

噻唑烷二酮金属盐类药物肠溶制剂及其制备方法

技术领域：

[0001] 本发明涉及一种噻唑烷二酮金属盐类药物肠溶制剂及其制备方法，特别是用于2型糖尿病等代谢综合症治疗的药物及其制备。背景技术：

[0002] 随着人们生活水平的提高，人口老龄化以及肥胖发生率的增加，糖尿病等代谢综合症的发病率呈逐年上升趋势。已成为影响人类身体健康的主要疾病之一。糖尿病严重危害人类身体健康，死亡率仅次于恶性肿瘤及心血管疾病。据统计，糖尿病在中国的发病率达到2％，中国已确诊的糖尿病患者达4000万，并以每年100万的速度递增。糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病，其中90％为2型糖尿病。糖尿病是一种遗传基因决定的，由感染、肥胖等有关环境因素触发，其临床以高血糖，高血脂、高粘血症倾向为主要标志的全身慢性代谢性疾病；其疾病生理为绝对或相对胰岛素分泌不足引起代谢紊乱，临床以多饮，多食、多尿、消瘦为主要的症状，即“三多一少”症状，常易引发多种急、慢性合并症；每一种并发症均严重影响患者的生活质量。现在对于2型糖尿病的治疗主要有胰岛素治疗、双胍类药物治疗、磺酰脲类治疗、餐时高血糖药物治疗、减少碳水化合物吸收的药物治疗、醛糖还原酶抑制剂和以噻唑烷二酮药物为主的胰岛素增敏剂治疗。胰岛素由于使用的不方便导致很多病人难以接受，醛糖还原酶抑制剂由于特殊的作用机制和价格昂贵不作为糖尿病的一线用药，磺酰脲类药物和餐时高血糖治疗药物因为促进胰岛素的分泌，加速胰岛β细胞的衰竭和容易引起低血糖而被许多医生弃用，噻唑烷二酮类的胰岛素增敏剂现已逐步成为医生和病人的首要选择。

[0003] 噻唑烷二酮类药物的问世是糖尿病口服治疗药物领域的重大突破。其作用机制是通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体Y(PPARY)，放大胰岛素的降糖作用，使肌肉、脂肪对葡萄糖的摄取增加，肝糖元生成减少，其优点在于减少胰岛素抵抗，更有效的发挥胰岛素功能；它不仅能降低空腹血糖，而且能降低餐后血糖，且单用时只降低高血糖而不引起低血糖；可以保护胰岛β细胞，恢复自身分泌胰岛素的功能，达到长期血糖稳定控制的目标；同时它也可以与其他口服降糖药及胰岛素联合使用，降低顽固性高血糖。除了降糖作用外，噻唑烷二酮还能降低血压、改善脂类代谢以及预防糖尿病肾脏病变。有全面控制2型糖尿病代谢紊乱的效能。正是因为这类药物直接从减轻胰岛素抵抗的方面来干预糖尿病病程，达到降糖与改善糖尿病血管并发症危险因素的治疗目的，给众多糖尿病患者来了希望。

[0004] 但是，作为第一个噻唑烷二酮类药物，曲格列酮上市后三年，就因为严重的肝脏毒性被FDA禁用，退出了市场，由此在临床应用中，该类药物的安全性受到了与疗效同样的重视。在早期采用曲格列酮的临床研究显示，该种药物可预防糖尿病的发生，显著降低大血管病变的危险因子和减少大血管病变的进展，提示该类药物在糖尿病治疗中的巨大潜力。遗憾的是，因为药物不良反应而停用了曲格列酮。

[0005] 值得庆幸的是，以吡格列酮、罗格列酮等为代表的新一代噻唑烷二酮类药物，经过大规模严格临床试验验证与多年上市后安全性监测，显示出其治疗糖尿病的良好疗效和安全性，成为噻唑烷二酮类药物的代表，特别是噻唑烷二酮金属盐类药物。它们优点在于：放大胰岛素的降糖作用，减少胰岛素抵抗；更好的“复活”自身胰岛素，符合21世纪2型糖尿病领先的治疗思想；长期服用安全性高，不导致低血糖，正常剂量下，仅有偶发的下肢轻度水肿，且呈一过性；全面保护心血管，阻断糖尿病并发症进程。病人依从性好，服用方便，不受进食影响，持续稳定控制血糖水平。

[0006] 但是，噻唑烷二酮金属盐类药物呈极强的碱性，一般噻唑烷二酮金属盐类药物的普通片剂和胶囊是在胃中崩解；一方面，长期服用噻唑烷二酮金属盐类药物，其碱性可能会中和胃酸，引起胃部酸碱失衡，不利于食物的消化吸收，其碱性的长期刺激也会让病人感到难受。另一方面，噻唑烷二酮金属盐类药物在酸性胃液中转变成噻唑烷二酮，进而形成噻唑烷二酮盐酸盐，并不利于噻唑烷二酮类药物的吸收，原因主要有两个，其一是噻唑烷二酮金属盐类药物转变成噻唑烷二酮盐酸盐后，一般噻唑烷二酮盐酸盐在水性介质中的溶解度低于噻唑烷二酮金属盐；其二是噻唑烷二酮类药物的吸收是以未解离型(分子型)的形式被吸收，对于噻唑烷二酮类药物而言，解离型和未解离型药物所占比例是由药物的pKa和吸收部位的pH所决定的，其关系由Henderson-hasselbalch方程pKa-pH＝lg(Ci/Cu)所决定，因此，噻唑烷二酮类药物所处环境的pH增大时，其未解离型所占比例较高，吸收量会增大。现已有的技术将噻唑烷二酮金属盐类药物制成普通片剂和普通胶囊剂，应不会给噻唑烷二酮金属盐类药物的临床治疗带来实质性的好处。发明内容：

[0007] 本发明提供一种噻唑烷二酮金属盐类药物的肠溶制剂及其制备方法，这种制剂的优点在于：将噻唑烷二酮金属盐类药物制备成肠溶制剂，在胃中不崩解和溶解，一方面，可以减少噻唑烷二酮金属盐类药物长期使用而对胃部酸性中和失衡和对胃部的刺激性，减少由此引起的食物吸收问题和恶心，呕吐、厌食等不良反应；另一方面，肠道的弱碱性环境减慢了噻唑烷二酮金属盐类药物转变成噻唑烷二酮的速度(肠溶制剂中转化为噻唑烷二酮盐酸盐的可能性较小)，从而使噻唑烷二酮金属盐类药物肠溶制剂具有缓释作用，在一定程度上避免了血药浓度的峰值和谷值，延长药物作用时间，使血药浓度更加平稳。因为减少了最大血药浓度值，也减少了峰值可能带来的噻唑烷二酮类药物相关副作用，适用于病人的长期服用。第三，噻唑烷二酮金属盐类药物在肠道转变成噻唑烷二酮后，非解离型(分子型)药物大量存在，使药物吸收量增加。本发明的制备方法具有可操作性，能够比较好的指导生产，解决了改变剂型过程中遇到的一些技术问题。

[0008] 本发明提供的技术方案如下：

[0009] 本发明的噻唑烷二酮金属盐类药物肠溶制剂，其含有a)由噻唑烷二酮金属盐类药物和可药用辅料构成的药芯；b)肠溶衣或肠溶空心胶囊两部分。

[0010] 上述肠溶制剂，其中药用辅料优选自淀粉、硫酸钙、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；崩解剂优选自取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维钠、淀粉、微晶纤维素等中的一种或几种。粘合剂优选自聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、明胶、聚乙二醇中的一种或几种；润滑剂优选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。

[0011] 上述肠溶制剂。其肠溶衣层材料优选自丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、甲基丙烯酸共聚物、羟丙甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)中的一种或几种。

[0012] 上述肠溶制剂，肠溶材料优选自醋丙烯酸树脂、酸纤维酞酸酯(CAP)、羟丙甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)中的一种或几种；填充剂选自硫酸钙、甘露醇、乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素中的一种或几种；崩解剂选自取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维钠、淀粉、微晶纤维素等中的一种或几种。

[0013] 上述肠溶制剂，其肠溶衣或空心胶囊占制剂重量的5～50％。

[0014] 上述肠溶制剂，其中噻唑烷二酮金属盐类药物占制剂重量的优选百分比0.03-23％，其他药用辅料及空心胶囊壳占制剂的重量百分比优选90～99.5％。

[0015] 上述肠溶制剂，优选的制粒方法无水乙醇制粒或干法制粒。

[0016] 根据噻唑烷二酮金属盐类药物治疗有效剂量，本发明优选的肠溶制剂每单位制剂含噻唑烷二酮金属盐类药物(按噻唑烷二酮类药物计)3至30mg。

[0017] 本发明优选的制剂剂型为肠溶胶囊或肠溶片。

[0018] 本发明的肠溶制剂优选由下列组分和重量百分比组成：

[0019] 噻唑烷二酮金属盐类药物 0.03-23％

[0020] 硫酸钙 0～20％

[0021] 甘露醇 0～5％

[0022] 微晶纤维素 10～40％

[0023] 乳糖 10～40％

[0024] 低取代羟丙基纤维素 0-10％

[0025] 聚乙烯吡咯烷酮 1～10％

[0026] 微粉硅胶 0～5％

[0027] 硬脂酸镁 0-5％

[0028] 丙烯酸树脂 0～15％

[0029] 本发明的噻唑烷二酮金属盐类药物肠溶制剂的制备方法，具体包括原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒，如果制备成肠溶胶囊，那将制得的颗粒包肠溶衣后灌装普通胶囊或直接将颗粒灌装到肠溶空心胶囊中即得，如果做成肠溶片，则将制得的相应颗粒压片，再包普通衣或肠溶衣。

[0030] 以肠溶片为例，制备方法如下：

[0031] 步骤1：将各种辅料和噻唑烷二酮金属盐类药物分别粉碎，然后过60-160目左右的药筛，分别储存备用。

[0032] 步骤2：按照处方量称取噻唑烷二酮金属盐类药物和辅料，按照等量递加方法或其他适宜的方法将其充分混合均匀。

[0033] 步骤3：将混合均匀的药粉，干法制粒或采用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液为粘合剂制软材，湿法制粒，然后在40-70℃的温度下烘干，16-24目药筛整粒。

[0034] 步骤4：加入处方量的润滑剂，混匀后测定主药含量，计算片重，压片。

[0035] 步骤5：包肠溶衣即得成品。

[0036] 本发明的优点在于：避免了噻唑烷二酮金属盐类药物在胃中迅速崩解，中和胃酸和对胃粘膜产生刺激，可以使药物在肠中缓慢转化成噻唑烷二酮，从而达到缓释效果，降低血药浓度峰值，延长药效。

[0037] 本发明肠溶制剂完全达到了肠溶的要求，体外试验证明，2小时时，在胃液(0.1mol/l的盐酸溶液)不发生崩解，释放量小于10％，在肠液(pH6.8的磷酸盐缓冲溶液)中，45分钟内药物完全崩解，药物释放完全。具体实施方式：

[0038] 通过下列的具体实施例可进一步理解本发明，但它们不构成对本发明内容的限制。

[0039] 实施例1

[0040] 罗格列酮钠肠溶胶囊

[0041] 罗格列酮钠 4.25g

[0042] 乳糖 60g

[0043] 低取代羟丙基纤维素 5g

[0044] 微晶纤维素 25g

[0045] 10％聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液 适量

[0046] 微粉硅胶 2g

[0047] 制成 1000粒

[0048] 制备方法：将罗格列酮钠和其他各种辅料过80目药筛后分别保存备用；按处方比例称罗格列酮钠、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素，按照等量递加方法混合均匀，加10％的聚维酮无水乙醇溶液制软材，挤压过16目药筛制得湿颗粒，然后在50℃左右条件下烘干，用24目药筛整粒，加入微粉硅胶，混匀后，测定主药含量，计算装量，灌肠溶胶囊，抛光后即得成品。

[0049] 试验结果：在胃液(0.1mol/l的盐酸)中2小时未崩解；

[0050] 在肠液(pH6.8磷酸盐缓冲溶液)中45分钟，胶囊内颗粒全部崩解。

[0051] 实施例2

[0052] 罗格列酮钠肠溶胶囊

[0053] 罗格列酮钠 4.25g

[0054] 硫酸钙 20g

[0055] 甘露醇 5g

[0056] 乳糖 40g

[0057] 微晶纤维素 25g

[0058] 10％聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液 适量

[0059] 5％丙烯酸树脂乙醇溶液 200g

[0060] 制成 1000粒

[0061] 制备方法：将罗格列酮钠和其他各种辅料过80目药筛后分别保存备用；按处方比例称罗格列酮钠、硫酸钙、甘露醇、乳糖、微晶纤维素，按照等量递加方法混合均匀，加入10％的聚维酮无水乙醇溶液制软材，挤压过16目药筛制得湿颗粒，然后在50℃左右条件下烘干，用24目药筛整粒，将上述整粒好的干颗粒在包衣锅中用5％的丙烯酸树脂无水乙醇溶液包衣，使颗粒增重10％左右，测定主药含量，计算装量，然后灌普通胶囊，抛光后即得成