HCV前药制剂

摘要

本发明涉及包含固体混悬剂的药物组合物，所述的固体混悬剂通过将异丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-双-异丁酰基氧基-四氢-呋喃-2-基甲基酯盐酸盐(I)和聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)嵌段共聚物进行热熔融挤出制得。

权利要求

1.包含固体混悬剂的药物组合物，所述的固体混悬剂通过将化合物I和聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)嵌段共聚物进行热熔融挤出制得，其中化合物I为异丁酸(2R，3S，

4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-双-异丁酰基氧基-四氢-呋喃-2-基甲基酯盐酸盐。

2.根据权利要求1的组合物，还包含至少一种载体和/或赋形剂。

3.根据权利要求2的组合物，其中所述赋形剂为稀释剂。

4.根据权利要求1的药物组合物，其中所述的PEG/PPG嵌段共聚物是泊洛沙姆。

5.根据权利要求4的药物组合物，还包含至少一种载体和/或赋形剂。

6.根据权利要求5的组合物，其中所述赋形剂为稀释剂。

7.根据权利要求4的药物组合物，其中所述的组合物包含在胶囊剂或压制片剂中，所述的片剂或所述的胶囊剂任选含有一种或多种载体和/或赋形剂。

8.根据权利要求7的组合物，其中所述赋形剂为稀释剂。

9.根据权利要求7的药物组合物，其中所述的固体混悬剂包含化合物I和泊洛沙姆

188。

10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述的固体混悬剂包含20-40％重量/重量的泊洛沙姆188。

11.根据权利要求10的药物组合物，其中固体混悬剂包含在压制片剂中，所述的片剂还任选包含一种或多种选自微晶纤维素、甘露醇、交聚维酮、胶体二氧化硅、玉米淀粉或滑石粉、硬脂酸镁、碳酸氢钠、精氨酸、麦芽糖糊精合剂和包衣材料的赋形剂。

12.根据权利要求11的药物组合物，其中所述的压制片剂包含： 成分 量

化合物I 540mg

泊洛沙姆188 175mg至260mg AVICEL PH 101 125mg至225mg 甘露醇 70mg至125mg POLYPLASDONE XL 90mg至150mg AEROSIL 380 10mg至40mg 玉米淀粉或滑石粉 10mg至40mg 硬脂酸镁 10mg至25mg其中所述的压制片剂任选用欧巴代黄色03K 12429包衣。

13.根据权利要求11的药物组合物，其中所述的压制片剂包含： 成分 量

化合物I 537mg

泊洛沙姆188 230mg 微晶纤维素 175mg 甘露醇 72mg

POLYPLASDONE XL 120mg 胶体二氧化硅 24mg 玉米淀粉或滑石粉 24mg 硬脂酸镁 18mg

其中所述的压制片剂任选用欧巴代黄色03K 12429包衣。

14.根据权利要求11的药物组合物，其中所述的压制片剂包含： 成分 量

化合物I 537mg

泊洛沙姆188 179mg 微晶纤维素 175mg 甘露醇 123mg

POLYPLASDONE XL 120mg 胶体二氧化硅 24mg 玉米淀粉或滑石粉 24mg 硬脂酸镁 18mg

其中所述的压制片剂任选用欧巴代黄色03K 12429包衣。

15.包含固体混悬剂的药物组合物，所述的固体混悬剂通过将化合物I、泊洛沙姆188和增塑剂进行热熔融挤出制得。

16.制备化合物I和PEG/PPG嵌段共聚物的固体混悬剂的方法，所述的方法包括如下步骤：(i)将化合物I和PEG/PPG嵌段共聚物在掺合机中混合；

(ii)将所得固体混合物加入到热熔融挤出机的加热区中，其中加热区的温度在高于所述嵌段共聚物的熔点和低于化合物I的熔点的范围内；

(iii)将所得熔融物挤出；和(iv)将固体混悬剂研磨至粒度在20和2000微米之间。

17.根据权利要求16的方法，其中固体混悬剂被研磨至100和600微米之间。

说明书

HCV前药制剂

[0001] 本发明涉及含有作为活性成分的4’-叠氮基胞苷-2’，3’，5’-三-异丁酸酯盐酸盐(I)的新制剂和制备该制剂的方法。该组合物可用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)。

[0002] 核苷衍生物通常是有效的抗病毒剂(例如抗HIV、HCV、单纯性疱疹、CMV)和抗癌化学治疗剂。可惜的是，它们的功效通常受两种因素限制。首先，较差的药物动力学性质常常限制了核苷从肠中的吸收和核苷衍生物的细胞内浓度，其次，次佳的物理性质限制了可以用于促进活性成分传递的制剂选择。

[0003] 前药(P.Ettmayer等人，J.Med Chem.2004 47(10)：2393-2404；K.Beaumont等人，Curr.Drug Metab.2003 4：461-485；H.Bundgaard，“前药的设计：前药设计中不同官能团和化学实体的生物可逆的衍生物”(Design ofProdrugs：Bioreversible derivatives for various functional groups andchemical entities in Design of Prodrugs)，H.Bundgaard(编者)，爱思唯尔(Elsevier)科学出版社，阿姆斯特丹，1985；G.M.Pauletti等人，Adv.DrugDeliv.Rev.199727：235-256；R.J.Jones和N.Bischofberger，Antiviral Res.199527；1-15；以及C.R.Wagner等人，Med.Res.Rev.200020：417-45)提供了一种提高药物吸收的技术。前药的典型实例包括具有与活性化合物官能部分连接的生物学上不稳定的保护基团的化合物。在前体核苷酸(pronucleotides)的设计中已经采用了对糖部分上的羟基进行烷基化、酰化或其它亲脂修饰。这些前体核苷酸可以在体内被水解或脱烷基而产生活性化合物。

[0004] 可惜的是，许多另外有用的前药显示出有限的水溶性，这提出了巨大的制剂挑战。水溶性差的传统解决方法包括微粉化以降低粒度以及如果可行的话将中性化合物转化为水溶性较大的盐。

[0005] 固体分散体为水溶性差的化合物的配制提供了一种方法。已经综述了固体分散体系统在药物制剂应用中的功用。(W.L.Chiou和S.Riegelman，J.Pharm.Sci.197160(9)：1281-1302；C.Leuner 和 J.Dressman，Eur.J.Pharm.Biopharm.2000 50：47-60；
A.T.M.Serajuddin，J.Pharm.Sci.199988(10)：1058-1066，A.Forster 等 人 Pharm.Technol.Eur.200214(10)：27；J.Breitenbach Eur.J.Pharm.and Biopharm.2002：54：
107-117；J.Breitenbach和M. Drugs and the Pharmaceutical Sciences
2003133：245-260以及K.A.Coppens等人，Pharm.Technol.2006 30(1)：62-70)。固体分散体系统包括低共熔混合物、固体溶液和混悬剂、玻璃混悬剂和溶液、在结晶载体中的无定形沉淀。固体分散体是配制可溶性差的活性成分的方便而有效的技术。固体溶液或混悬剂的崩解和分散提供了活性成分的细胶粒，这有助于活性成分(AI)在胃肠(GI)道中的吸收。

[0006] 固体分散体可以通过将AI和载体的熔融混合物进行热熔融挤出或通过将溶剂从AI和载体的溶液中进行快速蒸发来制备。多种固体载体已经被加入到了固体分散体中，包括聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙烯吡咯烷(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HMPC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、脲和糖(例如甘露醇)(Leuner，见上文)。虽然清楚地存在多种选择，但是对于活性成分个体而言识别具有最佳性质的载体分子仍然是重要的任务。

[0007] 最先和最深入研究的固体分散体制剂之一是灰黄霉素和PEG(W.L.Chiou和S.Riegelman，见上文)。PEG在非常宽的分子量范围内是可获得的，分子量约2,000至6,000的PEG具有对制备含灰黄霉素的固体分散体而言最佳的物理性质。灰黄霉素的水溶性有限，其通过口服途径的吸收特别差。灰黄霉素和PEG的固体分散体作为Gris-PEG被上市。PEG不是良好的表面活性剂，将乳化剂如聚山梨酯80、聚乙烯十二烷基醚(苄泽 35)或十二烷基硫酸钠加入到固体分散体中促进了溶出过程。对其它药物已经观察到作为在PEG4000中的固体分散体的制剂的释放速率增加，所述药物包括奥沙西泮(J.M.Gines等人，Int.J.Pharm.1996 143：247-253)、吡罗昔康(M.Fernandez等人，Int.J.Pharm.1993 98：29-35)、zoldipem(唑吡坦)(G.Trapani等人，Int.J.Pharm.1999 184：
121-130)、酮洛芬(M.V.Margarit和I.C.Rodriguez，Int.J.Pharm.1994 108：101-107)、奥沂西泮(oxepam)(R.Jachowicz等人，Int.J.Pharm.1993 99：321-325)、硝苯地平(H.Suzuki等人，Chem.Pharm.Bull.1997 45：1688-1693)、苯妥英(R.Jachowicz，Int.J.Pharm.1987 35：7-12)、非诺贝特(M.T.Sheu等人，Int.J.Pharm.1994103：137-146)、泼尼松龙(R.Jachowicz，Int.J.Pharm.1987 35：1-5)和格列本脲(G.V.Betageri等人，Int.J.Pharm.1995 126：155-160)。

[0008] 在于1997年12月31日公开的WO 97/49384中，J.McGinity和F.Zhang公开了包含如下物质的药物制剂：治疗化合物和高分子量聚(氧化乙烯)(PEO)的可热熔融挤出的混合物，任选含有聚乙二醇作为增塑剂。在该发明中采用的PEO具有的分子量范围为1,000,000至10,000,000。后来该申请被授予专利权，为美国专利6,488,963。

[0009] 在于2004年12月16日公开的美国公开号2004/0253314中，H.-U.Petereit等人公开了包含活性药物成分和(甲基)丙烯酸酯共聚物(由40至75重量％完全共聚的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-4烷基酯组成)的熔融挤出制剂。

[0010] 在于2005年3月3日公开的美国公开号2005/0048112中，J.Breitenbach等人公开了包含如下物质的固体药物剂型：至少一种HIV蛋白酶抑制剂、至少一种可药用水溶性聚合物和至少一种可药用表面活性剂的固体分散体，其中水溶性聚合物具有的Tg(玻璃化转变温度)为至少约50℃。

[0011] 在于2005年4月21日公开的美国公开号2005/0044529中，J.Rosenberg等人公开了包含如下物质的固体药物剂型：至少一种HIV蛋白酶抑制剂、至少一种可药用水溶性聚合物和至少一种可药用表面活性剂的固体分散体。

[0012] 本发明涉及包含固体混悬剂的药物组合物，所述的固体混悬剂通过将异丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-双-异丁酰基氧基-四氢-呋喃-2-基甲基酯盐酸盐(I；本文还称为4’-叠氮基胞苷-2’，3’，5’-三-异丁酸酯盐酸盐)和聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)嵌段共聚物进行热熔融挤出制得。

[0013]

[0014] 本发明提供了用于口服施用4’-叠氮基胞苷-2’，3’，5’-三-异丁酸酯盐酸盐的药物组合物，基于组合物的总重计算，该药物组合物包含约250mg至500mg的4’-叠氮基胞苷-2’，3’，5’-三-异丁酸酯盐酸盐(I)。该化合物在于2005年1月2日授予的美国专利6,846,810中有描述和要求。T.C.Connolly等人在于2005年2月17日公开的美国公开20050038240中描述了制备母体核苷的方法。

[0015] 已经发现三酰化核苷I可降低被丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者的病毒载量。在全世界范围内丙型肝炎病毒是慢性肝病的最主要原因(N.Boyer等人，J.Hepatol.2000
32：98-112)。被HCV感染的患者处于发展肝硬化和随后的肝细胞癌的风险中，因此HCV是肝移植的主要适应症。虽然I可以以结晶形式得到，但是它具有pH依赖的理化性质。而且，当与水接触时该化合物容易形成凝胶，它难以以水溶液进行处理。

[0016] 虽然已经报道了用固体分散体制剂配制水溶性有限的化合物获得了一些成功，但是每种AI具有独特的性质，使特定AI的制剂最优化仍然是挑战性的实验努力。对于最佳的释放需要活性成分有效地分散。热熔融制剂需要活性成分和载体两者均显示出足够的热稳定性。含有有机叠氮的AI的热稳定性是非常关注的。此外，病毒疾病的化学治疗常需要高剂量来迅速降低病毒载量和避免有助于耐药突变的条件。产生高浓度所需要的活性成分在剂型中的量是大的，这进一步加剧了溶解性问题和限制了在其它方面可能使用的其它赋形剂的容量。

[0017] 无定形溶液和混悬剂成功的一个原因是亲水性载体和药物的密切存在促进了活性成分的润湿和可能增加AI的在围绕颗粒的扩散层中的溶解性(Forster，见上)。已经发现，加入乳化剂有时可改善在固体溶液/混悬剂中的化合物的润湿特性和溶解性。表面活性剂如月桂硫酸钠和吐温80提高了萘普生从PEG4000、6000和20,000中的释放速率(C.Leuner和J.Dressman，见上)。

[0018] 现在已经出人意料地发现，聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)嵌段共聚物提供了I的固体分散体所需的基质和与其它基质相比提高的生物利用度。本文提供的组合物是无定形混悬剂，其中嵌段共聚物是结晶I混悬在其中的无定形相。组合物可由熔点比I低的嵌段共聚物并将挤出机的加热区的温度保持在I和共聚物的熔点之间来制备。

[0019] 如本文所用的术语“嵌段共聚物”指由2个或更多个不同同聚物的嵌段(或片段)组成的共聚物。术语同聚物指由单一单体组成的聚合物。嵌段共聚物的多种变化是可能的，包括具有A-B结构的简单二嵌段聚合物和具有A-B-A或A-B-C结构的三嵌段聚合物。泊洛沙姆(poloxomers)(或Lutrol )是A-B-A嵌段共聚物，其中A片段是亲水的聚乙二醇同聚物，B片段是疏水的聚丙二醇同聚物。泊洛沙姆可由巴斯夫(BASF)公司市售获得。
根据嵌段的相对大小，共聚物可以是固体、液体或糊状。LUTROL 是泊洛沙姆的商标。术语泊洛沙姆和Lutrol在本文中可互用。泊洛沙姆188具有的平均分子量为约8600，熔点为
52°-54℃，HLB(亲水亲油平衡值)为18-29，平均粒度范围为1微米至500微米。聚氧乙烯单元占分子量的约81％。泊洛沙姆188在水中易溶。在HCV前药制剂中，嵌段共聚物限制了与水分(其引起不希望的AI胶凝)接触。可用于制备I的固体分散体的其它固体载体包括维生素ETPGS(伊斯曼-柯达(Eastman Kodak)公司)、Gelucire 44/14、Gelucire
50/13(佳法赛(Gattefosse)公司，NJ)、Solutol HS15、泊洛沙姆407、Lutrol F77、克列莫佛RH40(Cremophor RH40)(巴斯夫公司，NJ)、蔗糖二棕榈酸酯和蔗糖二硬脂酸酯(禾大(Croda)公司，NJ)。

[0020] 在本发明的一项实施方案中，提供了包含固体混悬剂的药物组合物，所述的固体混悬剂通过将异丁酸(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-2-叠氮基-3，4-双-异丁酰基氧基-四氢-呋喃-2-基甲基酯盐酸盐(I)和PEG/PPG嵌段共聚物进行热熔融挤出制得。在本发明的另一项实施方案中，将固体混悬剂与至少一种载体、稀释剂和/或赋形剂合并。

[0021] 在本发明的另一项实施方案中，提供了一种药物组合物，其为(I)和泊洛沙姆的固体混悬剂。在本发明的另一项实施方案中，药物组合物是与至少一种载体、稀释剂和/或赋形剂合并的(I)和泊洛沙姆的固体混悬剂。在本发明的另一项实施方案中，提供了包含在压制片剂或胶囊剂中的(I)和泊洛沙姆的固体混悬剂，所述的压制片剂或胶囊剂还可以含有另外的载体、稀释剂和/或赋形剂。

[0022] 在本发明的另一项实施方案中，提供了含有(I)和泊洛沙姆188的固体混悬剂的药物组合物。在本发明的另一项实施方案中，提供了含有(I)和泊洛沙姆188的固体混悬剂的药物组合物，其中固体混悬剂含有20-40％重量的泊洛沙姆188。

[0023] 在本发明的另一项实施方案中，提供了一种压制片剂，其含有(I)和泊洛沙姆188的固体混悬剂，含有微晶纤维素、甘露醇、交聚维酮、胶体二氧化硅、玉米淀粉(或滑石粉)、硬脂酸镁。此外，压制片剂还可以任选含有碳酸氢钠、精氨酸或麦芽糖糊精合剂并且任选被包衣材料包围。

[0024] 在本发明的另一项实施方案中，提供了一种压制片剂，其含有(I)和泊洛沙姆188的固体混悬剂，其中固体混悬剂含有最多约540mg的I和约175至约260mg泊洛沙姆188，TM约125mg至约225mg微晶纤维素(Avicel PH 101)，约70至约125mg甘露醇(Parteck
200)，约90mg至约150mg交聚维酮(Polyplasdone XL)，约10至约40mg胶体二氧化硅(Aerosil 380)，约10至约40mg玉米淀粉(或滑石粉)，约10至约25mg硬脂酸镁。该实施方案中的片剂可以任选用欧巴代(Opadry)黄色03K 12429包衣。

[0025] 在本发明的另一项实施方案中，提供了一种压制片剂，其含有(I)和泊洛沙姆188的固体混悬剂，其中固体混悬剂含有最多约537mg的I和约230mg泊洛沙姆188，约175mg微晶纤维素，约72mg甘露醇，约120mg交聚维酮，约24mg胶体二氧化硅，约24mg玉米淀粉(或滑石粉)，和约18mg硬脂酸镁，压制片剂任选用欧巴代黄色03K 12429包衣。

[0026] 在本发明的另一项实施方案中，提供了一种压制片剂，其含有(I)和泊洛沙姆188的固体混悬剂，其中固体混悬剂含有最多约537mg的I和约179mg泊洛沙姆188，约175mg微晶纤维素，约123mg甘露醇，约120mg交聚维酮，约24mg胶体二氧化硅，约24mg玉米淀粉，和约18mg硬脂酸镁，压制片剂任选用欧巴代黄色03K 12429包衣。

[0027] 在另一项实施方案中，提供了含有I、泊洛沙姆和增塑剂的固体混悬剂的药物组合物。在该实施方案中，增塑剂可增加挤出物的柔性、可加工性或膨胀性。此外，增塑剂还可以降低熔融物粘性和降低产物的弹性模量。增塑剂通常可降低嵌段共聚物的玻璃化转变温度或软化点以允许在挤出过程中降低加工温度、减少挤出机转矩和压力。增塑剂还常常可降低熔融挤出物的粘性。可以根据本发明使用的增塑剂的实例包括：三醋汀、丙二醇、分子量为约200至约1,000的聚乙二醇(例如PEG 4600)、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、植物油和矿物油、脂肪酸、C6-18脂肪酸的脂肪酸甘油酯如吐温80等。

[0028] 在本发明的另一项实施方案中，提供了制备I和PEG/PPG嵌段共聚物的固体混悬剂的方法，该方法包括如下步骤：(i)将固体在掺合机中混合；(ii)将所得固体混合物加入到热熔融挤出机的加热区中，其中加热区的温度在高于所述嵌段共聚物的熔点和低于I的熔点的范围内；(iii)将所得熔融物挤出；和(iv)将固体混悬剂研磨至粒度在约20和约2000微米之间。在本发明的另一项实施方案中，粒度被研磨至约100至约600微米之间。

[0029] 在本发明的另一项实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含I和泊洛沙姆188的固体混悬剂，其中固体混悬剂有约55至约70％的I(w/w)，约5至约12％甘露醇，约13至约16％微晶纤维素，约8至约12％交聚维酮，约1至约3％胶体二氧化硅，约1至约3％玉米淀粉(或滑石粉)，和约1至约2％硬脂酸镁。

[0030] 在本发明的一项实施方案中，固体混悬剂连同载体、稀释剂和赋形剂一起被引入压制片剂中。赋形剂连同固体混悬剂一起被引入以赋予所需的性质。常被包括在压制片剂中的有用的赋形剂包括粘合剂、表面活性剂、稀释剂、助压剂(compression aids)、崩解剂、抗粘着剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、润湿剂和润滑剂。已经被证明有用的载体、稀释剂和赋形剂在药学领域中是众所周知的，它们在《雷氏：药学科学与实践》(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)(1995，E.W.Martin编写，马克(Mack)出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕法尼亚)中有描述。为了若干目的，甚至可以在同一制剂中使用多种成分，在不背离本发明宗旨的情况下本文所包括的赋形剂和稀释剂可以被替换或改变。

[0031] 含有固体混悬剂的片剂任选被包衣。膜包衣还可以含有其它包衣赋形剂如遮光剂、色素、着色剂等。对这类材料及用量的选择被认为在本领域之内。

[0032] 如本文所用的术语赋形剂指赋予制剂以令人满意的加工和压制特性或者赋予成品片剂以所需的物理特性的惰性材料。

[0033] 稀释剂是被加入以调整体积、从而产生对于压制而言可行的大小的惰性成分。常用的稀释剂包括磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、白陶土、甘露醇、氯化钠、淀粉和糖粉。足够量的稀释剂如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇有助于片剂的崩解，它们常在咀嚼片中使用。微晶纤维素(AVICEL )已经在直接压片处方中被用作赋形剂。

[0034] 粘合剂被加入到粉末中以赋予粉末以粘合性质，这可使压制片剂保持其完整性。常用作粘合剂的材料包括淀粉、明胶和糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖。天然和合成的树胶也已经在一些制剂中用作粘合剂，所述树胶包括阿拉伯胶、海藻酸钠、潘沃胶(panwar gum)、印度胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素。

[0035] 润滑剂用于防止片剂材料与冲模和冲头表面粘连。常用的润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油和PEG。水溶性润滑剂包括苯甲酸钠、苯甲酸钠和乙酸钠的混合物、氯化钠、亮氨酸和碳蜡4000。助流剂被加入以改善片剂粉末的流动特性。胶体二氧化硅(AEROSIL )是常用的助流剂。滑石粉可以同时用作润滑剂/助流剂。

[0036] 崩解剂是被加入以促进施用后破裂或碎裂的物质或物质的混合物。干燥和粉状玉米淀粉或马铃薯淀粉是常用的崩解剂。它们对水具有高亲和性，当被润湿时它们可膨胀而使片剂破裂。一组称为超崩解剂(super-disintegrants)的材料包括交联羧甲纤维素、交联纤维素、交聚维酮、交联聚合物和淀粉羟乙酸钠、交联淀粉。交聚维酮(POLYPLASDONE )是合成的、不溶的、但是可迅速膨胀的交联N-乙烯基-吡咯烷酮同聚物。

[0037] 以下实施例说明了在本发明的范围内的化合物的制备和生物学评价。提供了随后的这些实施例和制备以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是解释和示例本发明。熟练的药物化学家将知道可以互用的赋形剂、稀释剂和载体，这些改变没有背离本发明的宗旨。

[0038] 实施例1

[0039] 以下组合物基于％重量计算表示制剂。

[0040] 成分 组成(w/w)

[0041] 4’-叠氮基胞苷-2’，3’，5’-三异丁酸酯HCl(I) 44.73％[0042] 泊洛沙姆188 19.18％

[0043] 微晶纤维素 14.59％

[0044] 甘露醇 6.00％

[0045] 交聚维酮 10.00％

[0046] 胶体二氧化硅 2.00％

[0047] 玉米淀粉 2.00％

[0048] 硬脂酸镁 1.50％

[0049] 本领域技术人员将认可：可以通过将一些AI用另外的稀释剂代替来容易地更改I的量以制备不同强度的片剂或胶囊剂，改变I或I的固体分散体的量没有背离本发明的宗旨。

[0050] 将活性成分I和泊洛沙姆188以及任选的增塑剂在掺合机中混合。将混合的固体送入Leistritz双螺杆挤出机中。将加热区调至45、65、65、65、65、70、75和80℃。将加热区的温度变化保持在±5℃。这些条件足以使泊洛沙姆和赋形剂熔融而不使I熔融。双螺杆在100±30转/分钟下操作，粉末流速在5和20g/min之间，优选在10和15g/min之间。在这些条件下，聚合物熔融并在活性成分周围形成均匀的包衣。于室温(15至30℃)在双层衬里聚乙烯容器中收集挤出物。使挤出的材料通过Fitz磨，将磨碎的材料与AVICEL PH101、甘露醇、POLYPLASDONE XL和玉米淀粉(任选用滑石粉代替玉米淀粉)混合。最后，将硬脂酸镁加入到混合的材料中。所研磨的粒度在100和2000微米之间。将所得混合物送入压片机中，压制成片芯。

[0051] 可以通过合并欧巴代和纯化水并混合45分钟直至欧巴代完全分散来制备包衣混悬液。将片芯置于孔式包衣锅中，用45±5℃的入口空气加热，并间歇搅拌直至排气达到40±5℃。然后，将入口温度升至60±5℃，使用被校准为按照干燥量基准每片应用25mg薄膜衣的空气喷雾系统将片芯用连续搅拌的包衣混悬液进行包衣。通过轻摇将包衣片剂干燥直至含水量低于2％，然后将片剂冷却至室温，在密封的双层聚乙烯衬里容器中保存。

[0052] 实施例2

[0053] 制备了以下组合物：