亚磺酰基苯并咪唑化合物的盐、其结晶及无定形物

摘要

2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的盐及它们的结晶及其无定形物。

权利要求

1.2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的盐，所述盐选自钾盐、镁盐、锂盐、钙盐或锌盐。

2.2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐的结晶，在粉末X射线衍射中，具有图18所示的衍射图。

3.2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐的结晶，在粉末X射线衍射中，具有图19所示的衍射图。

4.2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐的结晶，在粉末X射线衍射中，具有图20所示的衍射图。

5.2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐的结晶，在粉末X射线衍射中，具有图21所示的衍射图。

6.2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐的结晶，在粉末X射线衍射中，具有图22所示的衍射图。

7.2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐的结晶，在粉末X射线衍射中，具有图23所示的衍射图。

8.2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐的结晶，在粉末X射线衍射中，具有图24所示的衍射图。

9.2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐的结晶，在粉末X射线衍射中，具有图25所示的衍射图。

10.2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐，为无定形物。

11.2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，为无定形物。

12.如权利要求1所述的盐，所述盐为钾盐。

13.如权利要求12所述的盐的结晶，在粉末X射线衍射中，具有图32所示的衍射图。

14.如权利要求1所述的盐，所述盐为镁盐。

15.如权利要求14所述的盐的结晶，在粉末X射线衍射中，具有图31所示的衍射图。

16.如权利要求1所述的盐，所述盐为锂盐。

17.如权利要求16所述的盐的结晶，在粉末X射线衍射中，具有图33所示的衍射图。

18.如权利要求1所述的盐，所述盐为钙盐。

19.如权利要求1所述的盐，所述盐为锌盐。

20.2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的结晶，在粉末X射线衍射中，具有图28所示的衍射图。

21.2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的结晶，在粉末X射线衍射中，具有图29所示的衍射图。

说明书

亚磺酰基苯并咪唑化合物的盐、其结晶及无定形物

技术领域

[0001] 本发明涉及作为胃酸分泌抑制剂有用的亚磺酰基苯并咪唑化合物的盐及它们的结晶、及无定形物(amorphous form)。另外，本发明还涉及亚磺酰基苯并咪唑化合物的游离体的结晶及无定形物。

背景技术

[0002] 一般认为，胃溃疡、十二指肠溃疡等消化性溃疡的发生是由于酸、胃蛋白酶等攻击因子、和粘液、血流等防御因子的平衡被破坏，引起自溶的结果。

[0003] 消化性溃疡原则上进行内科治疗，尝试了多种药物疗法。特别是，最近开发了一种药物，该药物可特异性地阻碍存在于胃壁细胞、掌管胃酸分泌最终过程的酶即H+，K+-ATPase、抑制酸分泌，结果可防止自溶，例如有奥美拉唑、埃索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等，并应用于临床。

[0004] 虽然上述药剂也具有优异的治疗效果，但人们进一步谋求一种富有更强的胃酸分泌抑制作用的持续性、安全性更好、具有适度的物理化学稳定性的药剂。

[0005] 在提出本申请之前，尚未公开以下内容，即2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(以下也称为化合物(1)。)显示优异的胃酸分泌抑制作用(特别是富有胃酸分泌抑制作用持续性、能够将胃内pH长期维持在较高水平的作用)，特别是，作为反流性食管炎、症状性反流性食管炎、胃溃疡或十二指肠溃疡的治疗或预防剂有用。

[0006] 所以，也未公开2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂 环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的盐及其结晶的形态。

[0007] 另外，专利文献1或2中记载了与本发明特别相关的化合物，但上述专利文献记载的具体化合物和本申请的具体化合物的化学结构不同。

[0008] 专利文献1：国际公开第91/19712号说明书

[0009] 专利文献2：特开昭59-181277号公报

发明内容

[0010] 作为医药品有用的化合物及其盐、以及其结晶及无定形物的物性对药物的生物利用度、原药的纯度、制剂的处方等产生较大影响，因此，在医药品开发中，必须研究该化合物的哪种盐·晶形·无定形物作为医药品是最好的。即，由于上述物性依赖于各种化合物的属性，所以通常情况下很难预测具有良好物性的原药用的盐·晶形·无定形物，要求对各化合物实际进行多种研究。

[0011] 因此，本发明的目的在于提供化合物(1)的各种盐及它们的结晶及其无定形物。另外，本发明的目的还在于提供化合物(1)的结晶及无定形物。

[0012] 本发明人等对化合物(1)的各种盐、结晶进行合成、分离，掌握其物性和形态，进行各种研究，结果发现了具有良好物性的原药用或作为用于制造原药的制造中间体的化合物(1)的盐和结晶，从而完成了本发明。

[0013] 即，本发明涉及以下[1]～[63]。

[0014] 2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的盐，所述盐选自钠盐、钾盐、镁盐、锂盐、钙盐或锌盐。

[0015] [1-2]2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基] -1H-苯并咪唑的盐，所述盐选自钾盐、镁盐、锂盐、钙盐或锌盐。

[0016] 如[1]所述的盐，所述盐为钠盐。

[0017] 如[2]所述的盐的结晶(钠盐的A型结晶)，在13C固体NMR光谱中，于化学位移(±0.5ppm)16.7ppm处具有峰。

[0018] 如[3]所述的结晶，在13C固体NMR光谱中，在化学位移(±0.5ppm)62.8ppm处还具有峰。

[0019] 如[4]所述的结晶，在13C固体NMR光谱中，在化学位移(±0.5ppm)32.5、53.3、120.6、122.7、149.8及157.2ppm处还具有峰。

[0020] 如[2]所述的盐的结晶(钠盐的A型结晶)，在红外吸收光谱(ATR法)中，在波数-1 -1(±2cm )827、1021及1295cm 处具有吸收峰。

[0021] 如[6]所述的结晶，在红外吸收光谱(ATR法)中，在波数(±2cm-1)739及1099cm-1处还具有吸收峰。

[0022] 如[7]所述的结晶，在红外吸收光谱(ATR法)中，在波数(±2cm-1)992cm-1处还具有吸收峰。

[0023] 如[2]所述的盐的结晶(钠盐的A型结晶)，在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)5.0°、8.0°、9.9°、10.8°、11.7°及12.9°处具有衍射峰。

[0024] 如[2]所述的盐的结晶(钠盐的B型结晶)，在13C固体NMR光谱中，在化学位移(±0.5ppm)25.3ppm处具有峰。

[0025] 如[10]所述的结晶，在13C固体NMR光谱中，在化学位移(±0.5ppm)21.7ppm处还具有峰。

[0026] 如[11]所述的结晶，在13C固体NMR光谱中，在化学位移(±0.5ppm)17.8及70.2ppm处还具有峰。

[0027] 如[2]所述的盐的结晶(钠盐的B型结晶)，在红外吸收光谱(ATR法)中，在波数-1 -1(±2cm )829、1022及1289cm 处具有吸收峰。

[0028] 如[13]所述的结晶，在红外吸收光谱(ATR法)中，在波数(±2cm-1)738及-11387cm 处还具有吸收峰。

[0029] 如[14]所述的结晶，在红外吸收光谱(ATR法)中，在波数(±2cm-1)798cm-1处还具有吸收峰。

[0030] 如[2]所述的盐的结晶(钠盐的B型结晶)，在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)5.0°、9.5°、9.9°、11.4°、13.6°、15.6°及16.5°处具有衍射峰。 [0031] 如[2]所述的盐的结晶(钠盐的C型结晶)，在13C固体NMR光谱中，在化学位移(±0.5ppm)137.7ppm处具有峰。

[0032] 如[17]所述的结晶，在13C固体NMR光谱中，在化学位移(±0.5ppm)22.7ppm处也具有峰。

[0033] 如[18]所述的结晶，在13C固体NMR光谱中，在化学位移(±0.5ppm)144.0ppm处还具有峰。

[0034] 如[2]所述的盐的结晶(钠盐的C型结晶)，在红外吸收光谱(ATR法)中，在波数-1 -1(±2cm )822及1022cm 处具有吸收峰。

[0035] 如[20]所述的结晶，在红外吸收光谱(ATR法)中，在波数(±2cm-1)1244cm-1处还具有吸收峰。

[0036] 如[2]所述的盐的结晶(钠盐的C型结晶)，在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)4.9°、9.8°、11.4°、11.7°、14.6°、15.7°、16.2°、17.3°及18.9°处具有衍射峰。

[0037] 如[2]所述的盐的结晶(钠盐的D型结晶)，在13C固体NMR光谱中，在化学位移(±0.5ppm)159.8ppm处具有峰。

[0038] 如[23]所述的结晶，在13C固体NMR光谱中，在化学位移(±0.5ppm)49.6及165.2ppm处还具有峰。

[0039] 如[24]所述的结晶，在13C固体NMR光谱中，在化学位移(±0.5ppm)27.8及72.2ppm处还具有峰。

[0040] 如[2]所述的盐的结晶(钠盐的D型结晶)，在红外吸收光谱(ATR法)中，在波数-1 -1(±2cm )1077cm 处具有吸收峰。

[0041] 如[26]所述的结晶，在红外吸收光谱(ATR法)中，在波数(±2cm-1)830及-11093cm 处也具有吸收峰。

[0042] 如[27]所述的结晶，在红外吸收光谱(ATR法)中，在 波数(±2cm-1)1264cm-1处还具有吸收峰。

[0043] 如[2]所述的盐的结晶(钠盐的D型结晶)，在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)4.1°、10.4°、12.2°、12.7°、17.1°、18.5°及19.4°处具有衍射峰。 [0044] 如[2]所述的盐的结晶(钠盐的E型结晶)，在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)4.4°、9.6°、10.3°、16.2°、17.5°、18.5°及19.7°处具有衍射峰。 [0045] 如[2]所述的盐的结晶(钠盐的F型结晶)，在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)4.3°、8.6°、9.7°、10.3°、12.7°、13.2°、16.6°、17.5°、18.5°、19.2°及19.8°处具有衍射峰。

[0046] 如[2]所述的盐的结晶(钠盐的G型结晶)，在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)4.1°、10.6°、16.9°、17.3°、17.9°、18.4°、19.4°及19.7°处具有衍射峰。

[0047] 如[2]所述的盐的结晶(钠盐的H型结晶)，在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)4.4°、10.1°、10.3°、16.6°、17.7°、18.6°、19.8°、20.3°及21.3°处具有衍射峰。

[0048] 如[2]所述的盐的无定形物，在13C固体NMR光谱中，在化学位移(1)116.5～120.5ppm(该峰的半峰宽为4.0ppm以上。)处具有宽峰的顶点。

[0049] 如[34]所述的无定形物，在13C固体NMR光谱中，还在化学位移

[0050] (2)145.5～151.0ppm(该峰的半峰宽为5.5ppm以上。)、

[0051] (3)125.0～128.0ppm(该峰的半峰宽为3.0ppm以上。)及

[0052] (4)10.5～14.0ppm(该峰的半峰宽为3.5ppm以上。)处分别具有宽峰的顶点。 [0053] 如[35]所述的无定形物，在13C固体NMR光谱中，还在化学位移

[0054] (5)97.0～98.5ppm(该峰的半峰宽为1.5ppm以上。)及

[0055] (6)59.0～62.0ppm(该峰的半峰宽为3.0ppm以上。)处分别具 有宽峰的顶点。 [0056] 如[2]所述的盐的无定形物，在红外吸收光谱(ATR法)中，在波数(±2cm-1)803-1及1269cm 处具有吸收峰。

[0057] 如[37]所述的无定形物，在红外吸收光谱(ATR法)中，还在波数(±2cm-1)822及-11248cm 处具有吸收峰。

[0058] 如[38]所述 的无定 形物，在 红外 吸收光 谱(ATR法)中，还 在波 数-1 -1(±2cm )1071cm 处具有吸收峰。

[0059] 如[1]所述的盐，上述盐为钾盐。

[0060] 如[40]所述的盐的结晶，在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)5.2°、10.4°、14.5°、16.2°及19.5°处具有衍射峰。

[0061] 如[1]所述的盐，上述盐为镁盐。

[0062] 如[42]所述的盐的结晶，在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)5.4°、16.2°及19.9°处具有衍射峰。

[0063] 如[1]所述的盐，上述盐为锂盐。

[0064] 如[44]所述的盐的结晶，在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)4.9°、9.9°、15.9°、及22.9°处具有衍射峰。

[0065] 如[1]所述的盐，上述盐为钙盐。

[0066] 如[1]所述的盐，上述盐为锌盐。

[0067] 2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的结晶(游离体的A型结晶)，在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)8.1°、12.5°及20.5°处具有衍射峰。

[0068] 2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的结晶(游离体的B型结晶)，在粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)6.0°、9.0°及17.3°处具有衍射峰。

[0069] 2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡13
啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的无定形物，在 C固体NMR光谱中，在化学位移(1) 119.0～126.5ppm(该峰的半峰宽为7.5ppm以上。)处具有宽峰的顶点。

[0070] 如[50]所述的无定形物，在13C固体NMR光谱中，还在化学位移(2)110.5～114.0ppm(该峰的半峰宽为3.5ppm以上。)及(3)133.5～136.0ppm(该峰的半峰宽为
2.5ppm以上。)处分别具有宽峰的顶点。

[0071] 如[51]所述的无定形物，在13C固体NMR光谱中，还在化学位移(5)142.5～145.0ppm(该峰的半峰宽为2.5ppm以上。)及(6)147.5～152.0ppm(该峰的半峰宽为
4.5ppm以上。)处分别具有宽峰的顶点。

[0072] 2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的无定形物，在红外吸收光谱(ATR法)中，在-1 -1波数(±2cm )822、1269及1396cm 处具有吸收峰。

[0073] 如[53]所述的无定形物，在红外吸收光谱(ATR法)中，还在波数(±2cm-1)746cm-1处具有吸收峰。

[0074] 如[54]所述的无定形物，在红外吸收光谱(ATR法)中，还在波数(±2cm-1)1010-1及1034cm 处具有吸收峰。

[0075] [55-2]2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐，为无定形物。

[0076] [55-3]2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，为无定形物。

[0077] [55-4](S)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其钠盐。

[0078] (不仅为具有100％ee的光学纯度的物质，而且为所有含有(S)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基) 甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其钠盐的物质。)

[0079] [55-5](R)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其钠盐。

[0080] (不仅为具有100％ee的光学纯度的物质，而且为所有含有(R)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其钠盐的物质。)

[0081] [55-6](S)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐。

[0082] (不仅为具有100％ee的光学纯度的物质，而且为所有含有(S)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐的物质。)

[0083] [55-7](R)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐。

[0084] (不仅为具有100％ee的光学纯度的物质，而且为所有含有(R)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐的物质。)

[0085] [55-8](R)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐((R)体)，其中，(S)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐((S)体)的含量为1.5重量％以下(以(S)体和(R)体的总重量为基础 的百分比)。

[0086] (即、光学纯度为97.0％ee以上的(R)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐。) [0087] [55-9](R)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐((R)体)，其中，(S)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐((S)体)的含量为1重量％以下(以(S)体和(R)体的总重量为基础的百分比。

[0088] (即、光学纯度为98.0％ee以上的(R)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐。) [0089] [55-10](R)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐((R)体)，其中，(S)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐((S)体)的含量为0.5重量％以下(以(S)体和(R)体的总重量为基础的百分比)。

[0090] (即、光学纯度为99.0％ee以上的(R)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐。) [0091] [55-11](R)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐((R)体)，其中，(S)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的 钠盐((S)体)的含量为0.25重量％以下(以(S)体和(R)体的总重量为基础的百分比)。

[0092] (即、光学纯度为99.5％ee以上的(R)-2-[({4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基]-3，5-二甲基吡啶-2-基}甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的钠盐。) [0093] 一种医药，含有[1]～[55-11]中任一项所述的盐、结晶或无定形物。 [0094] 一种胃酸分泌抑制剂，含有[1]～[55-11]中任一项所述的盐、结晶或无定形物。 [0095] 一种由胃酸导致的疾病的治疗及/或预防剂，含有[1]～[55-11]中任一项所述的盐、结晶或无定形物。

[0096] 如[58]所述的治疗及/或预防剂，其中，所述由胃酸导致的疾病为胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎(包括反复再燃.复发的反流性食管炎)、Zollinger-Ellison综合征、症状性反流性食管炎、内窥镜阴性反流性食管炎、非糜烂性反流性食管炎、胃食道反流病、NUD(Non-Ulcer Dyspepsia)(非溃疡性消化不良)、咽喉异常、Barrett食道、NSAID溃疡、胃炎、胃出血、出血性胃炎、消化道出血、消化性溃疡、出血性溃疡、应激性溃疡、胃酸过多症、消化不良、胃功能不全、老年人溃疡、难治性溃疡、急性胃粘膜病变、胃灼热、睡眠时无呼吸症时胃灼热、磨牙、胃痛、存食、反胃、恶心、下颌关节症或胃糜烂。

[0097] 如[58]所述的治疗及/或预防剂，其中，所述由胃酸导致的疾病为胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、Zollinger-Ellison综合征或症状性反流性食管炎。 [0098] 如[58]所述的治疗及/或预防剂，其中，由胃酸导致的疾病为反流性食管炎或症状性反流性食管炎。

[0099] 如[58]所述的治疗及/或预防剂，其中，由胃酸导致的疾病为胃溃疡或十二指肠溃疡。

[0100] 胃内幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的除菌剂或除菌辅 助剂，含有[1]～[55-11]中任一项所述的盐、结晶或无定形物。

[0101] 以下，说明本说明书中记载的用语、符号等的含义，详细地说明本发明。 [0102] 本说明书中，为了方便有时化合物的结构式表示一定的异构体，本发明包含化合物结构上产生的全部光学异构体及异构体混合物，并不限定于为了方便而记载的式子，可以为任意一种异构体，也可以为混合物。所以，本发明的化合物中可以存在光学活性体及外消旋体，但本发明中没有限定，均包括在本发明中。另外，有时也存在结晶多形、无定形物，同样没有限定，可以为任一种晶形、无定形物的单一物，也可以为混合物，本发明涉及的化合物包含无水物、溶剂合物、溶剂附着的状态(例如含有附着水的结晶)，此外还包括固体中含有溶剂的状态。

[0103] 对于本发明的“结晶”及“无定形物”，除非有特殊限定的规定，如果含有该“结晶”或“无定形物”，那么没有特殊限定，可以为100％纯粹的状态，也可以为含有其他结晶多形或无定形物的状态。需要说明的是，即使是含有微量该“结晶”或“无定形物”的状态，也包含在本发明的“结晶”或“无定形物”中。

[0104] 本说明书中所谓的“盐”，只要是化合物(1)和碱的盐即可，没有特殊的限定，上述化合物(1)中，在苯并咪唑骨架的1或3位的NH基处形成与碱的盐。具体而言，例如，碱以相对于1分子该化合物为0.1～5分子的适当比例形成盐，理想情况为：为与一元碱(钠等)的盐的情况下，碱以相对于1分子该化合物为约1分子的适当比例形成盐，为与二元碱(镁等)的盐的情况下，碱以相对于1分子该化合物为约0.5分子的适当比例形成盐。 [0105] 本发明的“溶剂合物”，只要是制造盐、结晶时使用的溶剂即可，没有特殊的限定，具体而言可以举出水合物、乙醇合物、丙酮合物、甲苯合物、叔丁基甲基醚合物等，优选为甲苯合物。

[0106] 一般情况下，粉末X射线衍射中的衍射角度(2θ)可以在±0.2°的范围内产生误差，因此上述衍射角度的值应当理解为也包含±0.2°左右 的范围内的数值。所以，本发明不仅包括与粉末X射线衍射中的峰(衍射角度)完全一致的结晶，还包括以±0.2°左右的误差与峰(衍射角度)一致的结晶。

[0107] 本说明书中，例如所谓“在衍射角度(2θ±0.2°)4.9°处具有衍射峰”，是指“在衍射角度(2θ)4.7°～5.1°处具有衍射峰”。

[0108] 一般情况下，红外吸收光谱(ATR法(全反射测定法))中的波数(cm-1)可以在-1 -1±2cm 的范围内产生误差，因此上述波数的值应当理解为也包含±2cm 左右的范围内的数值。所以，本发明不仅包含与红外吸收光谱(ATR法)中的吸收峰(波数)完全一致的结-1
晶，也包含以±2cm 左右的误差与吸收峰(波数)一致的结晶。

[0109] 本说明书中，例如所谓“在波数(±2cm-1)827cm-1处具有吸收峰”，是指“在波数-1825～829cm 处具有吸收峰”。

[0110] 一般情况下，13C固体NMR光谱的化学位移(ppm)可产生一定程度的误差，所以不13
仅为与 C固体NMR光谱中的峰(化学位移)完全一致的结晶，而且为在通常测定条件下、
13
或与本说明书实质相同的条件下进行 C固体NMR光谱测定，具有化学位移实质同等的峰的结晶，具体而言，可以理解为也包含在±0.5ppm左右范围内的数值。具体而言，例如，本发
13
明也包含与 C固体NMR光谱中的峰(化学位移)完全一致的结晶，也包含以±0.5ppm左右的误差与峰(化学位移)一致的结晶。

[0111] 本说明书中，例如所谓“在化学位移(±0.5ppm)16.7ppm处具有峰”，是指“在通常13
的测定条件下、或在与本说明书实质相同的条件下进行 C固体NMR光谱测定，具有与化学位移16.7ppm实质相同的峰”，具体而言，是指“在化学位移16.2～17.2ppm处具有峰”。 [0112] 本说明书中，所谓“峰的半峰宽”，是指在峰的高度的一半的位置沿横向切割峰形状的峰的横幅(ppm)。即(1)在各峰中画出基线，(2)在峰的最大值和基线的中间的位置画出横线，(3)此横线与光谱交差的2点的宽度为半峰宽。

[0113] 一般情况下，无定形物的13C固体NMR光谱中的化学位移(ppm) 由于各峰变宽，故13
误差也可能变大，因此，本发明不仅包括与 C固体NMR光谱中的峰(化学位移)完全一致的无定形物，而且也包括在通常的测定条件下、或在与本说明书实质上相同的条件下进行
13
C固体NMR光谱测定、具有化学位移实质同等的峰的无定形物。

[0114] 具体而言，例如所谓“在化学位移116.5～120.5ppm(该峰的半峰宽为4.0ppm以上。)处具有宽峰的顶点”，是指“在通常的测定条件下、或在与本说明书实质相同的条件下13
进行 C固体NMR光谱测定，具有与在化学位移116.5～120.5ppm之间具有峰的顶点、且该峰的半峰宽为4.0ppm以上的峰实质同等的峰”。

[0115] 可以将粉末X射线衍射、红外吸收光谱(ATR法(全反射测定法))、 13C固体NMR光15
谱或 N固体NMR光谱各测定适当地组合，研究制剂等组合物中或原药中所含结晶或无定形物的形态(包含全部的游离体或盐中各结晶的多形、无定形物、溶剂合物及无水物。)。测定方法、条件只要为通常使用的仪器、条件即可，没有特殊限定，具体而言，例如可以在下述
15
实施例中记载的仪器、条件下进行测定。特别指出的是，在 N固体NMR光谱中，不能检出制剂等中使用的添加剂的峰，因此，即使为少量时，或含有结晶或无定形物时，也均能够感度良好地研究各结晶或无定形物的形态。

[0116] 根据上述方法，不仅本申请的化合物(1)或其盐，所有化合物均可研究制剂等组合物中或原药中所含结晶或无定形物的形态。

[0117] 即，根据以下[X 1]及[X2]的方法，能够研究制剂等组合物中或原药中所含结晶或无定形物的形态。

[0118] [X1]采用粉末X射线衍射、红外吸收光谱(ATR法(全反射测定法))、13C固体NMR15
光谱及/或 N固体NMR光谱各测定，研究制剂等组合物中或原药中所含结晶或无定形物的形态的方法。

[0119] [X2]采用15N固体NMR光谱测定，研究制剂等组合物中或原药中所含结晶或无定形物的形态的方法。

[0120] 作为15N固体NMR光谱的测定条件，例如可以举出如下条件。

[0121] 测定装置：AVANCE 400MHz(布鲁克(BRUKER))

[0122] 探头：7mm-CP/MAS(布鲁克)

[0123] NMR池径：7mm

[0124] 池转数：6000转/秒

[0125] 测定方法：CPMASS法

[0126] 观测核：15N(共振频率：40.5568940MHz)

[0127] 等待时间：3秒

[0128] 接触时间：3000微秒

[0129] 累积次数：HOPE-DP：22217次、HOPE-DS：18984

[0130] 外部标准：甘氨酸的氮的化学位移为10ppm。

[0131] 所谓“由胃酸导致的疾病或症状”，只要是由胃酸导致的疾病或症状即可，没有特殊的限定，作为优选例，例如可以举出胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、Zollinger-Ellison综合征、症状性反流性食管炎、内窥镜阴性反流性食管炎、非糜烂性反流性食管炎或急性胃粘膜病变等，作为较优选例，可以举出反流性食管炎、症状性反流性食管炎、胃溃疡或十二指肠溃疡，作为更优选例，可以举出(1)反流性食管炎或症状性反流性食管炎、或(2)胃溃疡或十二指肠溃疡。

[0132] 本说明书中所谓“预防剂”，除疾病或症状发病前给予的药物外，还包含治愈后维持疗法制剂或防复发剂。

[0133] 本说明书中所谓“除菌辅助剂”，是指下述药物，该药物可调整使在酸性条件下难以发挥效果的除菌剂发挥效果的环境。

[0134] 本发明的化合物(1)的盐、结晶、无定形物，具有优异的胃酸分泌抑制作用的同时，具有作为医疗用药剂的优异的物性，作为反流性食管炎、症状性反流性食管炎、胃溃疡或十二指肠溃疡等的治疗或预防剂有用。

附图说明

[0135] [图1]图1为实施例2X中所得钠盐的A型结晶的13C固体NMR光谱。

[0136] [图2]图2为实施例2X中所得钠盐的A型结晶的13C固体NMR光谱。

[0137] [图3]图3为实施例4X中所得钠盐的B型结晶的13C固体NMR光谱。

[0138] [图4]图4为实施例4X中所得钠盐的B型结晶的13C固体NMR光谱。

[0139] [图5]图5为实施例1X中所得钠盐的C型结晶的13C固体NMR光谱。

[0140] [图6]图6为实施例1X中所得钠盐的C型结晶的13C固体NMR光谱。

[0141] [图7]图7为实施例5X中所得钠盐的D型结晶的13C固体NMR光谱。

[0142] [图8]图8为实施例5X中所得钠盐的D型结晶的13C固体NMR光谱。

[0143] [图9]图9为实施例9X中所得钠盐的无定形物的13C固体NMR光谱。

[0144] [图10]图10为实施例9X中所得钠盐的无定形物的13C固体NMR光谱。

[0145] [图11]图11为实施例3Y中所得游离体的无定形物的13C固体NMR光谱。 [0146] [图12]图12为实施例2X中所得钠盐的A型结晶的红外线吸收光谱(ATR法)。 [0147] [图13]图13为实施例4X中所得钠盐的B型结晶的红外线吸收光谱(ATR法)。 [0148] [图14]图14为实施例1X中所得钠盐的C型结晶的红外线吸收光谱(ATR法)。 [0149] [图15]图15为实施例5X中所得钠盐的D型结晶的红外线吸收光谱(ATR法)。 [0150] [图16]图16为实施例9X中所得钠盐的无定形物的红外线吸收光谱(ATR法)。 [0151] [图17]图17为实施例3Y中所得游离体的无定形物的红外线吸收光谱(ATR法)。 [0152] [图18]图18为实施例2X中所得钠盐的A型结晶的粉末X射线衍射图。

[0153] [图19]图19为实施例4X中所得钠盐的B型结晶的粉末X射线衍射图。

[0154] [图20]图20为实施例1X中所得钠盐的C型结晶的粉末X射线衍射图。

[0155] [图21]图21为实施例5X中所得钠盐的D型结晶的粉末X射线衍射图。

[0156] [图22]图22为实施例8X中所得钠盐的E型结晶的粉末X射线衍射图。

[0157] [图23]图23为实施例10X中所得钠盐的F型结晶的粉末X射线衍射图。

[0158] [图24]图24为实施例6X中所得钠盐的G型结晶的粉末X射线衍射图。

[0159] [图25]图25为实施例7X中所得钠盐的H型结晶的粉末射线衍射图。

[0160] [图26]图26为实施例3X中所得钠盐的无定形物的粉末X射线衍射图。

[0161] [图27]图27为实施例9X中所得钠盐的无定形物的粉末X射线衍射图。

[0162] [图28]图28为实施例1Y中所得游离体的A型结晶的粉末X射线衍射图。 [0163] [图29]图29为实施例2Y中所得游离体的B型结晶的粉末X射线衍射图。 [0164] [图30]图30为实施例3Y中所得游离体的无定形物的粉末X射线衍射图。 [0165] [图31]图31为实施例2Z中所得镁盐的结晶的粉末X射线衍射图。

[0166] [图32]图32为实施例1Z中所得钾盐的结晶的粉末X射线衍射图。

[0167] [图33]图33为实施例3Z中所得锂盐的结晶的粉末X射线衍射图。

[0168] [图34]图34为实施例4Z中所得锌盐的结晶的粉末X射线衍射图。

[0169] [图35]图35为实施例5Z中所得钙盐的结晶的粉末X射线衍射图。

具体实施方式

[0170] 本发明的化合物(1)的盐可以通过以下记载的方法进行制造。但是，本发明的化合物的制造方法并不限定于此。

[0171] 化合物(1)可以根据下述实施例进行合成。

[0172] 在盐的制造中使用的化合物(1)，可以为任意形态。即、可以为水合物、无水物，可以为无定形物也可以为结晶物质(包括由多个结晶多型构成的结晶物)，还可以为上述物质的混合物。

[0173] 制造化合物(1)的盐时，混合化合物(1)和碱和溶剂，化合物(1)和碱和溶剂的添加顺序没有特殊的限制，另外，添加时，也可以分成几次添加。

[0174] 添加化合物(1)时，可以添加化合物(1)的固体，也可以添加化合物和溶剂的混合物(溶液、悬浮或浆料状态等)。

[0175] 在盐的制造中使用的碱，只要是能够与化合物(1)的游离体混合、制造化合物(1)的盐的碱即可，没有特殊的限定，具体而言，例如可以举出金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠等C1-6醇的醇钠、甲醇镁等醇镁、甲醇钾等醇钾、甲醇锂等醇锂等)、氢氧化钠、卤化金属化合物(例如氯化锌等卤化锌)、金属硝酸盐(例如硝酸钙等)等，可以为固体，也可以为溶于溶剂(水、C1-6醇或它们的混合溶剂)的溶液。

[0176] 在盐的制造中使用的碱，可以不将碱性物质溶于溶液进行添加，也可以加入将上述碱性物质溶于水或有机溶剂得到的碱性溶液。

[0177] 制造化合物(1)的盐时，只要为通常使用的操作方法即可，没有特殊的限定，具体而言，例如可以如下操作得到化合物(1)的盐。

[0178] 将化合物(1)和碱和溶液混合后，搅拌此混合液，静置或蒸馏除去溶剂，使化合物(1)的盐析出。采用通常的过滤操作将析出的盐分离，根据需要，用适当的溶剂(与通常用于析出的溶剂相同)洗涤，进而干燥，可以得到本发明的化合物的盐。

[0179] 另外，如上所述，暂时生成化合物(1)和碱的盐后，进而再度与溶剂混合，搅拌此混合液，静置或蒸馏除去溶剂，使化合物(1)的盐析出。采用通常的过滤操作将析出的盐分离，根据需要，用适当的溶剂(与通常用于析出的溶剂相同)洗涤，进而干燥，也能够得到本发明的化合物的盐。

[0180] 作为在盐的制造中使用的溶剂，典型地可以举出甲基乙基酮、丙酮之类酮类，甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇之类醇类，乙酸乙酯、乙酸甲酯之类酯类，己烷、庚烷之类烃类，四氢呋喃、乙醚、二氧杂环己烷之类醚类，乙酸之类羧酸类，或水、或者它们的混合溶剂，但并不限定于此。

[0181] 溶剂的使用量，以化合物(1)和各碱通过加热而混合的量(例如溶解、悬浮或浆料状态等)为下限，以不使盐的收量显著降低的量为上限，可以适当选择。将化合物(1)和各碱混合的温度只要根据溶剂适当选择即可。另外，最终的冷却温度可以根据盐的收量和品质等适当地选择，但优选为室温～0℃。

[0182] 另外，通过在将化合物(1)和各碱混合的溶液中加入不良溶剂(己烷、庚烷等)，可以使本发明的盐析出。

[0183] 采用过滤操作分离的盐，可以通过在大气下放置进行干燥，但大量地制造时效率不佳，也可以通过加热进行干燥。

[0184] 作为干燥温度，可以根据制造量适当地选择。干燥时间，根据制造量、干燥装置、干燥温度等适当地选择残留溶剂减低至规定的量的时间。另外，干燥可以在通风下或减压下进行，优选在减压下进行。减压度根据制造量、干燥装置、干燥温度等适当地选择。 [0185] [钠盐的A型结晶的一般制造方法(1)]

[0186] 适当地选择下述(A)～(G)的操作，重新排列，能够得到化合物(1)的钠盐的A型结晶。具体而言，例如可以参照下述实施例，制造化合物(1)的钠盐的A型结晶。 [0187] (A)混合化合物(1)的钠盐和溶剂。

[0188] (B)将化合物(1)的钠盐和溶剂的混合物加热搅拌及/或进行超声波处理(sonication)。

[0189] (C)向化合物(1)的钠盐和溶剂的混合物中进一步加入其它溶剂(己烷、庚烷等烷类溶剂、环己烷等环烷类溶剂、乙醚等醚类溶剂等)。

[0190] (D)将化合物(1)的钠盐和溶剂的混合物冷却或在相同的温度 下放置。 [0191] (E)滤取化合物(1)的钠盐和溶剂的混合物中的析出物。

[0192] (F)洗涤所得析出物。

[0193] (G)干燥析出物。

[0194] 用于晶析的化合物(1)的钠盐可以为任意形态，可以为溶剂合物、无水物，可以为无定形物、结晶物质，也可以为它们的混合物。

[0195] 用于晶析的溶剂，可以举出选自醇类溶剂、醚类溶剂、烷基酮类溶剂及烷类溶剂中的1种溶剂或2种溶剂的混合溶剂，优选为乙醇及甲基叔丁基醚的混合溶剂。

[0196] 使用乙醇及甲基叔丁基醚的混合溶剂时的混合比(容量比)，优选为2∶13～1∶7，较优选为1∶9～1∶10。

[0197] 另外，溶剂的使用量，以化合物(1)的钠盐通过加热而溶解的量为下限，以结晶收量未显著降低的量为上限，可以适当地选择，理想情况为以相对于化合物(1)的钠盐的重量的容量比计为15～40倍量(v/w)，优选为20～35倍量(v/w)。

[0198] 加热化合物(1)的钠盐而溶解的温度可以根据溶剂适当地选择化合物(1)的钠盐溶解的温度，但优选为结晶化溶剂的回流温度至室温，较优选为室温。

[0199] 晶析时，一边冷却或通过在相同温度下放置进行结晶化，在一边冷却一边进行结晶晶析的情况下，改变冷却速度时，能够得到形态不同的结晶(多形)，因此，可以考虑对结晶品质或粒度等的影响，适当地调整冷却速度进行晶析。

[0200] 另外，最终的晶析温度可以根据结晶收量和品质等适当地选择，但优选为0～30℃。

[0201] 结晶晶析中，可以加入晶种(少量化合物(1)的钠盐的A型结晶)，也可以不加。 [0202] 采用通常的过滤操作将晶析的结晶分离，根据需要用溶剂洗涤，进而干燥，能够得到目标结晶。用于结晶洗涤的溶剂，与晶析溶剂通用，优选为乙醇及甲基叔丁基醚(1∶9～1∶10)的混合溶剂。

[0203] 采用过滤操作分离的结晶，可以通过在氮气流下于室温下放置，或在加热下进行干燥。另外，也可以在减压下进行干燥。减压度可以根据制造量、干燥装置、干燥温度等适当地选择。

[0204] 干燥时间，可以根据制造量、干燥装置、干燥温度等适当地选择残留溶剂降低至规定量的时间。

[0205] [钠盐的A型结晶的一般制造方法(2)]

[0206] 可以适当地选择下述(A)～(I)的操作，重新排列，得到化合物(1)的钠盐的A型结晶。

[0207] (A)混合化合物(1)和溶剂(甲醇、乙醇等醇类溶剂)，配制含有化合物(1)的溶液。作为含有化合物(1)的溶液，也可以直接使用在通过实施例等制造化合物(1)时所得的反应处理后的萃取液。即，在化合物(1)的制造中，在反应后处理时，用溶剂(甲基异丁基酮等烷酮类溶剂、乙酸乙酯等酯类溶剂等)进行萃取，不分离精制化合物(1)，直接使用得到的含有化合物(1)的溶液。

[0208] (B)加入用于生成钠盐的碱(氢氧化钠、醇钠等、或它们的水溶液或者醇溶液)。 [0209] (C)搅拌及/或超声波处理该混合物。

[0210] (D)从该混合物中蒸馏除去溶剂。

[0211] (E)进而向该混合物中加入其它溶剂(己烷、庚烷等烷类溶剂、环己烷等环烷类溶剂、乙醚等醚类溶剂、乙酸乙酯等酯类溶剂等)。

[0212] (F)将该混合物冷却或在相同温度下放置。

[0213] (G)滤取该混合物中的析出物。

[0214] (H)洗涤所得的析出物。

[0215] (I)干燥析出物。

[0216] 用于晶析的化合物(1)，可以为任意形态，可以为水合物、无水物，可以为无定形物、结晶物质，还可以为上述物质的混合物。制造化合物(1)后，可以不分离化合物(1)，而是直接使用反应处理后的萃取液。

[0217] 用于晶析的溶剂，可以举出选自醚类溶剂、酯类溶剂及醇类溶剂 中的1种溶剂或2种以上溶剂的混合溶剂。作为单独溶剂，优选甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮、乙酸乙酯。另外，作为混合溶剂，优选为1-丙醇和甲基叔丁基醚、2-丙醇和甲基叔丁基醚、1-丁醇和甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮和甲基叔丁基醚或乙醇和甲基叔丁基醚。

[0218] 使用上述混合溶剂时的混合比(容量比)，优选为1∶100～1∶1，较优选为1∶60～1∶2。

[0219] 另外，溶剂的使用量，以游离体在室温下溶解的量为下限，以结晶收量未显著降低的量为上限，可以适当地选择，理想情况为，以相对于化合物(1)的重量的容量比计为5～50倍量(v/w)，优选为8～35倍量(v/w)。

[0220] 结晶晶析中，也可以加入晶种(少量的化合物(1)的钠盐的A型结晶)。 [0221] 将晶析的结晶采用通常的过滤操作进行分离，根据需要，用溶剂洗涤，进而干燥，可以得到目标结晶。用于洗涤结晶的溶剂，与晶析溶剂通用，优选为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲基异丁基酮的单独溶液或者甲基叔丁基醚和甲基异丁基酮的混合溶液。 [0222] 采用过滤操作分离的结晶，可以通过适当地在氮气流下放置、或通过加热进行干燥。干燥可以在氮气流下或减压下进行。减压度可以根据制造量、干燥装置、干燥温度等适当地选择。

[0223] 干燥时间，可以根据制造量、干燥装置、干燥温度等适当地选择残留溶剂降低至规定的量的时间。

[0224] [钠盐的C型结晶的一般制造方法]。

[0225] 适当地选择下述(A)～(H)的操作，重新排列，可以得到化合物(1)的钠盐的C型结晶。具体而言，例如可以参照下述实施例，制造化合物(1)的钠盐的C型结晶。 [0226] (A)混合化合物(1)和溶剂，配制含有化合物(1)的溶液。作为含有化合物(1)的溶液，也可以直接使用通过实施例等制造化合物(1)时所得的反应处理后的萃取液。即，在化合物(1)的制造中，反应后处理时，用溶剂(甲苯或含有甲苯的混合溶剂等)进行萃 取，可以不分离精制化合物(1)，直接使用所得的含有化合物(1)的溶液，。

[0227] (B)加入用于生成钠盐的碱(氢氧化钠、醇钠等或它们的溶液)。

[0228] (C)加热及/或超声波处理该混合物。

[0229] (D)向该混合物中加入其它溶剂(己烷、庚烷等烷类溶剂、环己烷等环烷类溶剂、乙醚等醚类溶剂等)。

[0230] (E)将该混合物冷却或在相同温度下放置。

[0231] (F)滤取该混合物中的析出物。

[0232] (G)洗涤所得的析出物。

[0233] (H)干燥析出物。

[0234] 用于晶析的化合物(1)的钠盐，可以为任意形态，可以为溶剂合物、无水物，可以为无定形物也可以为结晶物质，还可以为上述物质的混合物。制造化合物(1)后，可以不分离化合物(1)，而是直接使用反应处理后的萃取液。

[0235] 用于晶析的溶剂，可以举出选自苯、甲苯等苯类溶剂、己烷、庚烷等烷类溶剂、环己烷等环烷类溶剂、醚类溶剂及醇类溶剂中的1种溶剂或2种以上溶剂的混合溶剂，优选为甲苯、甲基叔丁基醚及甲醇的混合溶剂。还可以另外添加少量醇类溶剂(甲醇等)。 [0236] 使用甲苯或甲基叔丁基醚的混合溶剂时的混合比(容量比)，优选为2∶1～1∶2，较优选为9∶6～7∶9。另外，甲醇的使用量(容量比)优选为0.2～0.6，较优选为0.3～0.5。

[0237] 另外，溶剂的使用量，以游离体在室温下溶解的量为下限，以结晶收量未显著降低的量为上限，可以适当地选择，理想情况为，以相对于化合物(1)的重量的容量比计为10～50倍量(v/w)，优选为20～35倍量(v/w)。

[0238] 结晶晶析中，也可以加入晶种(少量的化合物(1)的钠盐的C型结晶)。 [0239] 将晶析的结晶采用通常的过滤操作进行分离，根据需要，用溶剂洗涤，进而干燥，可以得到目标结晶。用于洗涤结晶的溶剂，与晶析 溶剂通用，优选为甲苯及甲基叔丁基醚(9∶6～7∶8)的混合溶剂。

[0240] 采用过滤操作分离的结晶，可以通过适当地在氮气流下放置、或通过加热，进行干燥。也可以在氮气流下或减压下进行干燥。减压度可以根据制造量、干燥装置、干燥温度等适当地选择。

[0241] 干燥时间，可以根据制造量、干燥装置、干燥温度等适当地选择残留溶剂降低至规定的量的时间。

[0242] [钠盐的无定形物的一般制造方法(冻结干燥法)]

[0243] 适当地选择下述(A)～(D)的操作，重新排列，可以得到化合物(1)的钠盐的无定形物。具体而言，例如可以参照下述实施例(冻结干燥法)制造化合物(1)的钠盐的无定形物。

[0244] (A)混合化合物(1)的钠盐和溶剂。

[0245] (B)将化合物(1)的钠盐和溶剂的混合物加热及/或进行超声波处理。

[0246] (C)将化合物(1)的钠盐和溶剂的混合物冷却，使其固化。

[0247] (D)将此固化的化合物(1)的钠盐和溶剂的混合物在减压下，蒸馏除去溶剂(冻结干燥)。

[0248] 用于制造的化合物(1)的钠盐，可以为任意形态，可以为溶剂合物、无水物，可以为无定形物也可以为结晶物质，还可以为上述物质的混合物。

[0249] 使用的溶剂，可以举出选自醇类溶剂及水中的1种溶剂或2种溶剂的混合溶剂，优选为水。

[0250] 使用水时的比(容量比)，以相对于化合物(1)的钠盐的重量的容量比计为3～20倍量(v/w)，优选为5～10倍量(v/w)。

[0251] 采用过滤操作分离的无定形物，可以在室温下或通过加热进行干燥。 [0252] 干燥可以在减压下进行。减压度可以根据制造量、干燥装置、干燥温度等适当地选择。干燥时间，可以根据制造量、干燥装置、干燥温度等适当地选择残留溶剂降低至规定量的时间。

[0253] [化合物(1)钠盐的无定形物的一般制造方法(粉碎法)]

[0254] 通过粉碎化合物(1)的钠盐(例如，使用乳钵、球磨机等粉碎机进行粉碎)，能够得到化合物(1)的钠盐的无定形物。用于制造的化合物(1)的钠盐，可以为任意形态，可以为溶剂合物、无水物，可以为无定形物也可以为结晶物质，还可以为上述物质的混合物。 [0255] 具体而言，例如可以参照下述实施例(粉碎法)，制造化合物(1)的钠盐的无定形物。

[0256] [化合物(1)钠盐的无定形物的一般制造方法(喷雾干燥法)]

[0257] 化合物(1)的钠盐可以采用喷雾干燥法得到化合物(1)的钠盐的无定形物。用于制造的化合物(1)的钠盐，可以为任意形态，可以为溶剂合物、无水物，可以为无定形物也可以为结晶物质，还可以为上述物质的混合物。所用的溶剂，只要能够溶解化合物(1)的钠盐即可，可以为水、有机溶剂、其混合物中的任一种。

[0258] 本发明的盐或结晶作为医药使用时，通常使用将本发明的盐或结晶和适当的添加剂混合、制剂化得到的物质。但也并不否定将本发明的盐及结晶直接用作医药。 [0259] 作为上述添加剂，可以举出医药中通常使用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，也可以根据需要适当组合上述添加剂进行使用。 [0260] 作为赋形剂，例如可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、α淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁、磷酸氢钙等。 [0261] 作为粘合剂，例如可以举出聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。

[0262] 作为润滑剂，例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石、聚乙二醇、胶态二氧化硅等。

[0263] 作为崩解剂，例如可以举出结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤 维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。

[0264] 作为着色剂，可以举出三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠、黄色铝沉淀色料等允许添加入医药品中的着色剂。 [0265] 作为矫味矫嗅剂，可以举出可可粉、薄荷脑、芳香散、薄荷油、冰片、桂皮末等。 [0266] 作为乳化剂或表面活性剂，可以举出硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。

[0267] 作为助溶剂，可以举出聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨酸酯80、烟酰胺等。

[0268] 作为悬浮剂，除上述表面活性剂外，还可以举出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。

[0269] 作为等渗剂，可以举出葡萄糖、氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇等。

[0270] 作为缓冲剂，可以举出磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液。 [0271] 作为防腐剂，可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。

[0272] 作为抗氧化剂，可以举出亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。

[0273] 作为稳定剂，可以举出医药中通常使用的稳定剂。

[0274] 作为吸收促进剂，可以举出医药中通常使用的吸收促进剂。

[0275] 另外，作为制剂，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂等口服制剂；栓剂、软膏剂、眼软膏剂、胶带剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂等外用制剂或注射剂。

[0276] 口服制剂可以适当组合上述添加剂进行制剂化。需要说明的是，可以根据需要对其表面进行包衣。

[0277] 外用制剂可以适当组合上述添加剂、特别是赋形剂、粘合剂、矫 味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂进行制剂化

[0278] 注射剂可以适当组合上述添加剂、特别是乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂进行制剂化。

[0279] 含有本发明的化合物(1)的盐、结晶、无定形物的、用于人的治疗或预防等的制剂，可以通过制剂学上通常使用的方法或下述制剂处方例获得。

[0280] 本发明的化合物作为医药使用时，其使用量根据症状或年龄而不同，通常口服制剂为0.15至5000mg(优选为0.5至1500mg)，外用制剂为0.5至1500mg(优选为1.5至500mg)，注射剂为0.3至5000mg(优选为1至500mg)，1日1次或分为2～6次给药。需要说明的是，上述口服制剂及注射剂表示实际给予的值，外用制剂表示生物体实际吸收的值。 [0281] 本发明的化合物(1)的盐、结晶、无定形物，例如可以通过以下实施例记载的方法进行制造，另外，该化合物的效果可以通过以下试验例记载的方法进行确认。但是，这些例子是用于举例说明，在任何情况下本发明均不限于以下具体例，另外，在不脱离本发明范围的范围内也可以进行改变。

[0282] 以下的参考例、实施例中的“室温”，通常表示约10℃至35℃。％只要没有特殊记载则表示重量百分比。本文中使用的其他略语表示下述含义。

[0283] s：单峰(singlet)

[0284] d：二重峰(doublet)

[0285] t：三重峰(triplet)

[0286] q：四重峰(quartet)

[0287] m：多重峰(multiplet)

[0288] br：宽峰(broad)

[0289] J：耦合常数(coupling constant)

[0290] Hz：赫兹(Hertz)

[0291] CDCl3：氘代氯仿

[0292] DMSO-d6：氘代二甲基亚砜

[0293] D2O：重水

[0294] CD3OD：氘代甲醇

[0295] NMR：核磁共振

[0296] 实施例

[0297] [制造例]

[0298] (制造例1)(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲醇

[0299]

[0300] 在室温下将2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇(4.09g，38.5mmol)、丙酮(130ml，1768mmol)、及70％高氯酸(1.37g，9.55mmol)的混合物搅拌21小时。用浓氨水将反应混合物调至pH＝9后，浓缩。通过硅胶柱色谱法(硅胶：100g，洗脱溶剂：庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝1/3)精制残渣，得到为无色油状物的标题化合物(4.83g，收率：85.8％)。

[0301] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.29(3H，s)，1.30(3H，s)，1.64-1.74(1H，m)，3.35-3.41(2H，m)，3.61(2H，dd，J＝7，12Hz)，3.82(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.54(1H，t，J＝
5Hz).

[0302] (制造例2)2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物

[0303]

[0304] 经15分钟向乙酸(1.43kg，23.83mol)中加入2，3，5-三甲基吡啶(1.43kg，11.80mol)。15分钟后，经30分钟滴入35％过氧化氢水(1.38kg，14.2mol)，然后，在90℃至95℃下整夜搅拌。向反应液中加入亚硫酸钠(220g)。将反应混合液投入碳酸钠(2.5kg)和水(12L)的混合物中，用氯仿萃取(3.0L×4)。浓缩所得的有机层至结晶析 出，向析出物中加入正己烷(2.5L)，在冰浴冷却下搅拌一晚。过滤所得的结晶，得到1.53kg目的物质。 [0305] (制造例3)2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶1-氧化物

[0306]

[0307] 向98％硫酸(4.93kg，49.3mol)中加入2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(1.38kg，10.1mol)。经50分钟滴入97％硝酸(1.44kg)后，在85℃下加热4小时。将反应液加入碳酸氢铵(10.6kg)和水(9.0L)的混合物中，用乙酸乙酯萃取(3.0L×3)。浓缩所得的有机层，整夜真空干燥，得到1.50kg目的物质。

[0308] (制造例4)4-氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物

[0309]

[0310] 向2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(850g，4.67mol)中加入水(400g)和36％浓盐酸(1.69kg)，加热至70℃。加入N，N-二甲基甲酰胺(115mL)，加热至100℃。反应结束后，冷却至20℃，加入碳酸钾(1.40kg)和水(7L)的混合物中，用氯仿萃取(1.0L×3)，用无水硫酸钠干燥后浓缩。将所得粗体在二异丙基醚(500mL)和正己烷(1.0L)的混合液中搅拌2小时后，进行抽滤。将所得湿体整夜真空干燥，得到666.4g目的物质。 [0311] (制造例5)4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物

[0312]

[0313] 将4-氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(840g)、(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲醇(688g)及甲苯(2.52L)的混合物一边除去水分一边加热回流。一边继续共沸脱水，一边经3小时45分钟加入氢氧化钾(0.58kg)，进而继续共沸脱水2.5小时。将反应体系冷却至30℃以下，加入乙酸乙酯(2.5L)和17％食盐水(3.5L)，静置一晚。分取乙酸乙酯层，用乙酸乙酯萃取水层(1.0L×3)。将合并的乙酸乙酯层用硅藻土过滤后，减压浓缩，得到1.20kg目的物质。

[0314] (制造例6)[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲醇1水合物

[0315]

[0316] 经1.5小时将乙酸酐(1.10kg)滴入加热至50℃～60℃的4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(1.20kg)和乙酸钠(0.18kg)的混合物中。经过0.5小时后，在80℃下加热4.5小时，冷却至内温30℃以下，进行放置，然后，进行减压浓缩。将所得残渣溶于甲醇(1.0L)中，经1小时加入到48％氢氧化钠水溶液(0.71kg)和冷水(2.85L)的混合物中。在室温下搅拌5小时45分钟后，减压浓缩。向浓缩残渣中加入水(3.0L)，用甲苯萃取(2.3L×4)，将合并的甲苯层用水(1.2L)洗涤。所得的有机层经硅藻土过滤后浓缩。在室温下向所得残渣中加入二异丙基醚(1.15L)，进而加入温水(45℃，74mL)。确认结晶析出后，在25℃下搅拌1小时，加入庚烷(3.6L)，继续搅拌一晚。进而在冰浴冷却下搅拌5小时，然后进行过滤，得到黄色结晶。向所得黄色结晶中 加入二异丙基醚(3.5L)，在50℃下溶解。通过过滤除去不溶物后，缓缓冷却，在5℃下整夜陈化。将所得结晶过滤，用庚烷(0.5L)洗涤，进行风干，得到0.69kg目的物质。 [0317] (制造例7)2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}硫基)-1H-苯并咪唑

[0318]

[0319] 向[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲醇1水合物(690g)中加入甲苯，进行共沸脱水(2.1L×5，1.75L×1)。向所得浓缩物中加入甲苯(393mL)，得到921g[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲醇的甲苯溶液。

[0320] 氮气氛下，依次加入[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲醇的甲苯溶液(845.7g，含有率61.7％，含量521.8g，1.855mol)、四氢呋喃(2609mL)、甲苯(669mL)、三乙胺(375.3g，3.709mol)，用干冰/乙醇在冷却下搅拌。从冷却开始30分钟后，经42分钟滴入甲磺酰氯(254.9g，2.226mol)。滴入终止后，在冰水浴中冷却下搅拌。约1.5小时后，经2分钟加入2-巯基苯并咪唑(334.28g，2.226mol)的四氢呋喃(3653mL)溶液，在室温下继续搅拌约18小时。

[0321] 向反应液中加入甲苯(3653mL)后，加入20％w/w氢氧化钠水溶液(1852.4g)，再加入H2O(2322mL)，进行萃取和分液。将有机层用20％w/w氯化铵水溶液(4174g)洗涤2次，再用H2O(4147mL)洗涤。

[0322] 将所得有机层减压浓缩(40℃)，得到茶褐色油状物(2.40kg， 含有1446mL甲苯，1
168mL四氢呋喃，根据 H-NMR光谱计算)。

[0323] 将所得茶褐色油状物移至晶析容器中，用甲苯(119mL)充分洗涤，在室温下搅拌。10分钟后，加入叔丁基甲基醚(134mL)，在室温下继续搅拌。20分钟后，再加入叔丁基甲基醚(127mL)，在室温下继续搅拌。30分钟后，再经20分钟滴入叔丁基甲基醚(266mL)，室温下继续搅拌。1分钟后，再滴入叔丁基甲基醚(522mL)，8分钟后，确认结晶析出，经共计1小时20分钟结束滴入。室温搅拌40分钟后，经1小时17分钟滴入庚烷(2348mL)，在室温下整夜搅拌。

[0324] 滴入庚烷，约15.5小时后，将析出的结晶抽滤出来，用甲苯/叔丁基甲基醚/庚烷(587mL/391mL/587mL)漂洗后，抽干。将所得湿体结晶通风干燥(50℃)，得到目的物质。 [0325] 收量：619.0g、含有率：96.5％、含量：597.3g、收率：77.8％(含量基准)、HPLC纯度：98.0％

[0326]

[0327] 柱：YMC-Pack Pro C18AS-302(5μm，4.6mm I.D.x150mmL.D.)

[0328] 洗脱液：A液(乙腈/20mM乙酸铵水溶液＝100/900(v/v))，B液(乙腈/20mM乙酸铵水溶液＝800/200(v/v))

[0329] 流速：1.0mL/min

[0330] 检测：UV 254nm

[0331] 柱温：25℃

[0332] 样品温度：25℃

[0333] 梯度洗脱条件(时间/B液浓度)：0.01min/0％，25min/100％，30min/100％，30.01min/0％，40min/stop

[0334] [实施例]

[0335] 在以下实施例中，将2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}硫基)-1H-苯并咪唑(别名：2-[4-(2，2-dimethyl-1，3-dioxan -5-ylmethoxy)-3，5-dimethylpyridin-2-yl-methyl-sulfanyl]-1H-benzoimidazole)也称为“化合物(2)”；将(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(别名：2-[4-(2，
2-Dimethyl-1，3-dioxan-5-y1-methoxy)-3，5-dimethylpyridin-2-yl-methane-sulfinyl]-1H-benzoimidazole)也称为“化合物(3)”；将(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐(别名：(+)-Sodium 2-[4-(2，2-dimethyl-1，3-dioxan-5-y1)methoxy-3，5-dimethylpyridin-
2-y1]-methylsulfinyl-1H-benzimidazole)也称为“化合物(4)”。本说明书中，只要没有特殊的记载，化合物(4)可以为下述化合物(4)的任一种晶形、无定形物或它们的混合物。 [0336] 实施例1X(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(钠盐的C型结晶)

[0337] 氮气氛下，依次加入2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}硫基)-1H-苯并咪唑(化合物(2))(580.3g，含有率96.5％，含量560.0g，1.354mol)、甲苯(3864mL)、H2O(2.8lg，0.156mol)，在60℃下加热搅拌。6分钟后，向此悬浮液中加入L-(+)-酒石酸二乙基酯(122.9g，0.596mol)，用甲苯(560mL)充分清洗。30分钟后，确认溶解。8分钟后，加入四异丙醇钛(IV)(77.0g，0.271mol)，用甲苯(56mL)充分清洗，在相同温度下加热搅拌约1小时。改变至8℃冷却，加入N，N-二异丙基乙基胺(56.01g，0.742mol)，用甲苯(280mL)充分清洗。10分钟后，经47分钟滴入氢过氧化枯烯(259.2g，1.422mol)的甲苯(840mL)溶液，在8℃下约18.5小时后进行搅拌。加入冷却的30％w/w硫代硫酸钠水溶液(2240g)，搅拌12分钟，除去 水层。向有机层中加入4％w/w氢氧化钠水溶液(2240g)，搅拌、静置后，分取水层，得到(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，
3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(化合物(3))的氢氧化钠水萃取液，为茶黄色悬浮液。向甲苯(7840mL)中加入含有此化合物(3)的氢氧化钠水萃取液(2.98kg)，搅拌。在搅拌下，向此混合物中依次加入20％w/w乙酸水溶液(400mL)、8％NaOH水溶液(50mL)、20％w/w乙酸水溶液(8mL)，调整pH为
8.64，静置、分液，除去水层。将有机层用5％w/w食盐水溶液(2240g)洗涤，分液，得到化合物(3)的甲苯萃取液(7.31kg，化合物(3)的含量567.7g，1.322mol)，为茶黄色溶液。 [0338] 在室温下一边搅拌，一边经1分钟向所得甲苯萃取液中加入28.3％甲醇钠-甲醇溶液(245.6g，1.286mol)。然后，经3分钟向此溶液中滴入叔丁基甲基醚(1120mL)，在室温下搅拌，6分钟后确认结晶析出，直接搅拌约30分钟。进而，经2小时40分钟滴入叔丁基甲基醚(7840mL)，在室温下继续搅拌整夜。

[0339] 滴入叔丁基甲基醚，约13小时后，将析出的结晶抽滤，用甲苯/叔丁基甲基醚(1047mL/1193mL)漂洗后，抽干15分钟。将所得湿体结晶减压干燥(40℃)，得到标题化合物的结晶(以下，称为“钠盐的C型结晶”。)。

[0340] 收量：546.8g、含有率：101.7％、含量：546.8g(含有率为100％)、收率：90.9％(收量基准)、HPLC纯度：98.2％、对映体过量率：99.5％ee以上

[0341]

[0342] 柱：YMC-Pack Pro C18AS-302(5μm，4.6mm I.D.x150mm I.D.)

[0343] 洗脱液：A液(乙腈/20mM乙酸铵水溶液＝100/900(v/v))，

[0344] B液(乙腈/20mM乙酸铵水溶液＝800/200(v/v))

[0345] 流速：1.0mL/min

[0346] 检测：UV 254nm

[0347] 柱温：25℃

[0348] 样品温度：25℃

[0349] 梯度洗脱条件(时间/B液浓度)：0.01min/0％，25min/100％，30min/100％，30.01min/0％，40min/stop

[0350]

[0351] 柱：DAICEL CHIRALPAK IA(4.6mm I.D.x250mm I.D.)

[0352] 洗脱液：乙醇/叔丁基甲基醚＝150/850(v/v)

[0353] 流速：1.0mL/min

[0354] 检测：UV 284nm

[0355] 柱温：25℃

[0356] 样品温度：25℃

[0357] 上述“(R)2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐”，采用上述HPLC分析条件(对映体过量率)分析时，是较快洗脱的光学活性体。

[0358] 实施例2X(R)2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(钠盐的A型结晶)

[0359] 向2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(与实施例1X相同的钠盐的C型结晶，12.41kg，netl 1.6kg)中加入乙醇(18.30kg)，再加入叔丁基甲基醚(17.20kg)。 [0360] 将混合物用Hyflo Super-Cel(和光纯药社制、编号：534-02315)[2.30kg，使用用乙醇(13.70kg)和叔丁基甲基醚(12.90kg)的混合液洗涤、然后用叔丁基甲基醚(17.20kg)洗涤得到的物质。]过滤，用乙醇(4.60L)和叔丁基甲基醚(4.60L)的混合液洗涤HyfloSuper-Cel。

[0361] 将合并的滤液过滤，然后，用乙醇(1.2L)和叔丁基甲基醚(1.2L) 的混合液充分清洗。

[0362] 在20℃，于搅拌下经14分钟向合并的滤液中滴入叔丁基甲基醚(25.80kg)。进而将此混合物搅拌1小时1分钟后，经2小时46分钟滴入叔丁基甲基醚(145.93kg)，然后，在20℃下搅拌17小时45分钟。

[0363] 滤取混合物中生成的析出物，用乙醇(2.30L)和叔丁基甲基醚(15.50kg)的混合液洗涤后，用叔丁基甲基醚(17.23kg)洗涤，然后，在50℃下减压干燥约36小时，进而通过筛网(网孔1.00mm)，得到标题化合物的白色结晶(以下，称为“钠盐的A型结晶”。)(10.02kg)。

[0364] HPLC纯度：99.2％、含有率：97.6％、对映体过量率：99.5％以上

[0365]

[0366] 柱：YMC-Pack Pro C18 AS-302，(5μm，4.6mm I.D.x 150mmI.D.)

[0367] 流动相：

[0368] A：乙腈/20mM乙酸铵水溶液＝100/900(v/v)

[0369] B：乙腈/20mM乙酸铵水溶液＝800/200(v/v)

[0370] 时间(分钟)：B浓度，0.01：0；25.00：100；30.00：100；30.01：0；35.00：stop [0371] 检测：254nm

[0372] 流速：1.0mL/min

[0373] 柱温：25℃

[0374] 检测时间：40min

[0375]

[0376] 柱：CHIRALPAK IA，4.6mm I.D.x 250mm I.D.

[0377] 流动相：叔丁基甲基醚/乙醇＝85/15(v/v)

[0378] 检测：284nm

[0379] 流速：1.0mL/min

[0380] 柱温：25℃

[0381] 检测时间：30min

[0382] 实施例3X(粉碎法)(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(钠盐的无定形物)[0383] 在氮气流下，经约40分钟将实施例2X中所得的、2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(化合物(4)钠盐的A型结晶)用乳钵粉碎，得到标题化合物的无定形物。

[0384] 实施例4X(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(钠盐的B型结晶)

[0385] 向茄型烧瓶中加入化合物(4)(钠盐的A型结晶、1.5g)，在蒸发器间歇旋转(1min./pause：3se./rotation)下，减压下(1mmHg)于60℃(外温)加热2小时，然后，常压下、加栓密封，在23至25℃下保存一夜。

[0386] 接下来，相同地将化合物(4)在蒸发器间歇旋转(1min./pause：3se./rotation)下，减压下(1mmHg)于80℃(外温)加热2小时，然后，减压下(1mmHg)于100℃(外温)加热6小时，然后，常压下、加栓密封，在23至25℃下保存。

[0387] 然后，相同地将化合物(4)在蒸发器间歇旋转(1min./pause：3se./rotation)、减压下(1mmHg)于100℃(外温)加热4小时，得到标题化合物的结晶(以下，称为“钠盐的B型结晶”。)(1.0g)。

[0388]

[0389] 固定相：YMC-Pack Pro C 18AS-302(4.6mm I.D.x 150mm I.D.，5μm) [0390] 流动相：A液乙腈：20mM乙酸铵水溶液＝200∶1800(v∶v)

[0391] B液乙腈：20mM乙酸铵水溶液＝1600∶400(v∶v)

[0392] 流速：1.0mL/min.

[0393] 温度：25℃

[0394] 检测：UV 254nm

[0395] 梯度洗脱条件：时间(分钟)/B液浓度(％)，0.01/0，25/100，30/100，30.01/0，35/stop

[0396] 实施例5X(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(钠盐的D型结晶)

[0397] 向化合物(4)(钠盐的A型结晶)(1.31g)中加入叔丁基甲基醚(26mL)和乙醇(1.3mL)。然后，在室温下一边搅拌一边向此混合物中加入水(209mg)，然后，加入乙醇(0.65mL)，接下来，加入水(52mg)，进而加入乙醇(0.65mL)，搅拌2小时29分钟。滤取此混合物中的析出物，然后在减压下干燥，得到标题化合物的结晶(以下，称为“钠盐的D型结晶”。)(857mg、白色固体)。

[0398] 实施例6X(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(钠盐的G型结晶)

[0399] 氮气氛下，向化合物(2)(520mg)中加入L-(+)-酒石酸二乙基酯(95μL)和甲苯(2.60mL)，在57℃下加热。向反应混合物中加入异丙醇钛(IV)(73.7μL)，在相同温度下加热搅拌1小时后，将反应混合物冷却至33.5℃。向反应混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(69.9μL)，然后，经5分钟以上加入氢过氧化枯烯(80％、232μL)，在室温下搅拌17小时。

[0400] 在室温下向反应混合物中加入30％硫代硫酸钠水溶液(2.0mL)，充分搅拌后，分取有机层。然后，向有机层中加入1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)，充分搅拌后，分取水层。向所得水层中加入甲基异丁基酮(以下，称为“MIBK”。)(2.0mL)，一边搅拌一边缓缓加入20％乙酸水，使pH为9.71。分取有机层，向此有机层中滴入叔戊醇钠 (146mg)的MIBK(1.40mL)悬浮液，然后搅拌15小时50分钟。然后，再向混合物中加入MIBK(2.0mL)，滤取精制的析出物，得到标题化合物的结晶(以下，称为“钠盐的G型结晶”。)(328mg、白色固体)。 [0401] 实施例7X(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(钠盐的H型结晶)

[0402] 将实施例6X中所得的化合物(4)(钠盐的G型结晶)在约60℃下保存1周，得到标题化合物的结晶(以下，称为“钠盐的H型结晶”。)。

[0403] 实施例8X(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(钠盐的E型结晶)

[0404] 向化合物(2)(2.5g)和甲苯(15mL)的混合物中加入L-(+)-酒石酸二乙基酯(550mg)的甲苯(2.5mL)溶液。加热至50℃，搅拌，加入异丙醇钛(IV)(344mg)及甲苯(2.5mL)，加热搅拌1小时10分钟。

[0405] 在19.8℃(内温)下向反应混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(337μL)。在-5℃(外温)下，在-0.2至-3.1℃的范围内经5分钟加入氢过氧化枯烯(80％，1.15g)及甲苯(5.0mL)。

[0406] 然后，一边搅拌反应混合物，一边使其升温至20℃，在20℃下保存4小时40分钟，然后在-1.1℃至0.3℃下搅拌15小时。

[0407] 将反应混合物冷却至-5℃(外温)，加入30％硫代硫酸钠水(10g)，充分搅拌后，分取有机层。向有机层中加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)，充分搅拌后，分取水层。向所得水层中加入MIBK(20mL)，缓缓地加入20％乙酸水溶液，使pH为7.3。充分搅拌混合液后，分取有机层，向此有机层中滴入叔戊醇钠(701mg)的甲苯(7mL)溶液。然后，向此混合物中加入晶种(化合物(4)(钠盐的D型结晶))， 搅拌21小时，加入叔丁基甲基醚(20mL)。滤取混合物中生成的析出物。将所得析出物用叔丁基甲基醚及MIBK(3∶7)混合溶液(5mL)洗涤，在氮气流下干燥，得到淡黄色结晶(钠盐的D型结晶)(1.9g)。

[0408] 进而将淡黄色结晶在60℃下保存10天，得到标题化合物的结晶(以下，称为“钠盐的E型结晶”。)。

[0409] 实施例9X(冻结干燥法)(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(钠盐的无定形物)

[0410] 将2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(化合物(4)钠盐的A型结晶)(1.52g)溶解于蒸馏水(10mL)中，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得的残渣(4.5mL)中加入蒸馏水(4mL)，在干冰-丙酮浴中使此溶液冻结。将此冻结物在室温减压下经14小时46分钟蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的无定形物(1.43g、黄白色固体)。

[0411] 实施例10X(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(钠盐的F型结晶)

[0412] 在冰浴冷却下向化合物(4)(4g)中加入乙醇(8mL)，然后，经10分钟滴入1N氢氧化钠水溶液(9.31mL)。向此混合物中加入乙醇(4mL)，减压下蒸馏除去溶剂。然后，再向此混合物中加入乙醇(8mL)，减压下蒸馏除去溶剂。进而，向此混合物中加入乙醇(8mL)，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得残渣中加入乙酸乙酯(80mL)，然后，向此混合物中加入晶种(化合物(4)(钠盐的F型结晶))，在室温下静置14小时、在4℃下静置25小时。过滤混合物中生成的析出物，用乙酸乙酯(30mL)洗涤，得到标题化合物的结晶(以下，称为“钠盐的F型结晶”。)(1.097g、淡黄色结晶)。

[0413] 实施例1Y(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(游离体的A型结晶)

[0414] 在氮气氛中，于室温下向化合物(2)(10g)和甲苯(50mL)的混合物中加入L-(+)-酒石酸二乙基酯(1.83mL)和水(52.5μL)，在56℃下加热搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入异丙醇钛(IV)(1.42mL)，在50℃至60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却，然后在28℃下加入N，N-二异丙基乙基胺(1.35mL)。将反应混合物冷却至-3℃，然后，在-1.0至0.6℃范围内经20分钟加入氢过氧化枯烯(80％，4.47mL)后，在-1℃至1℃间将反应混合物搅拌21小时35分钟。

[0415] 在0.6℃至2.7℃下向反应混合物中加入30％硫代硫酸钠水溶液(38.4mL)，充分搅拌后，分取有机层。向有机层中加入1N氢氧化钠水溶液(38.4mL)，充分搅拌后，分取水层。向所得的水层中加入叔丁基甲基醚(38.4mL)，一边搅拌一边缓缓地加入20％乙酸水溶液，使pH为9.87。

[0416] 分取分离成3层中的最上层(有机层1)。向下边2层中加入叔丁基甲基醚(40mL)后，一边搅拌，一边缓缓地加入20％乙酸水溶液，使pH为9.17。分取上层(有机层2)，向残留的水层中加入乙酸乙酯(30mL)，充分搅拌后，分取有机层(有机层3)。合并有机层1～3，用无水硫酸镁(15g)干燥，过滤，将滤液在减压下蒸馏除去溶剂。所得的残渣(9.9g)用硅胶柱色谱(NH硅胶、展开溶剂∶乙酸乙酯及甲醇的混合液(10∶0，9∶1))精制，得到标题化合物的结晶(以下，称为“游离体的A型结晶”。)(7.4g、白色结晶)。

[0417] 实施例2Y(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(游离体的B型结晶)

[0418] 向化合物(2)(500mg)、甲苯(2.5mL)及水(2.62μL)的混合物中加入L-(+)-酒石酸二乙基酯(91μL)，在50℃下加热、搅拌。向此反应混合物中加入异丙醇钛(IV)(71.5μL)，加热搅拌1小时20分钟。

[0419] 一边搅拌，一边于-2℃下向反应混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(225μL)，然后，在-3.3℃至-2.2℃下加入氢过氧化枯烯(80％、224μL)。

[0420] 将反应混合物搅拌17小时20分钟后，加入30％硫代硫酸钠水溶液(2mL)，充分搅拌后，分取有机层。向此有机层中加入1N氢氧化钠水溶液(2mL)，充分搅拌后分取水层。向所得水层中加入叔丁基甲基醚(2mL)，然后，缓缓地加入20％乙酸水溶液，使pH为8.5。充分搅拌混合液后，分取有机层，然后向有机层中加入晶种(化合物(3))，在室温下搅拌3小时。滤取混合物中生成的析出物，用叔丁基甲基醚(2mL)洗涤，得到标题化合物的结晶(以下，称为“游离体的B型结晶”。)(318mg)。

[0421] 实施例3Y(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(游离体的无定形物)

[0422] 使2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(320mg)溶解于叔丁基醇(7mL)和蒸馏水(5mL)的混合液中，在干冰-甲醇浴中使该溶液冻结。经21小时10分钟使此冻结的溶液在室温减压下蒸馏除去溶剂，得到固体。将所得固体在室温下减压干燥3天，得到标题化合物的无定形物(324mg、白色粉末)。

[0423] 实施例1Z(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钾盐

[0424] 向化合物(3)(100mg)的甲苯(0.36mL)溶液中加入甲醇钾(24.5mg)的甲醇(0.24mL)溶液，在室温下搅拌73小时28分钟。滤取此混合物中生成的析出物。用甲苯及甲醇(3∶2)的混合液(0.4mL)洗涤析出物，干燥，得到标题化合物(84mg)。

[0425] 实施例2Z(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的镁盐

[0426] 在室温下向化合物(3)(112mg)的甲醇(250μL)溶液中加入甲醇镁(6％，229μL)，搅拌。添加叔丁基甲基醚(4.0mL)，搅拌1小时25分钟后，滤取混合物中生成的析出物。用叔丁基甲基醚及甲醇(9∶1)的混合液(约3mL)洗涤此析出物，在减压下干燥，得到标题化合物(78mg、白色固体)。

[0427] 实施例3Z(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的锂盐

[0428] 向甲醇锂(18.3mg)的乙醇(1mL)溶液中加入化合物(3)(156mg)，然后进行振荡。过滤混合物，向滤液中加入叔丁基甲基醚(10mL)。抽滤混合物中生成的析出物，将析出物用叔丁基甲基醚(1mL)洗涤。将所得析出物减压干燥一晚，得到标题化合物(白色固体53mg)。 [0429] 实施例4Z(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的锌盐

[0430] 向氯化锌(608mg)和精制水(1mL)的混合物中加入化合物(4)(468mg)，然后振荡。向此混合物中加入精制水(2mL)，进而在超声波照射下(浴式SONICATOR)振荡。抽滤混合物中生成的析出物，将析出物用精制水(2mL)洗涤。将所得析出物减压干燥一晚， 得到标题化合物(淡黄色固体458mg)。

[0431] 实施例5Z(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钙盐

[0432] 向硝酸钙(892mg)和精制水(1mL)的混合物中加入化合物(4)(526mg)，然后振荡。向此混合物中加入精制水(3mL)，进而在超声波照射下(浴式SONICATOR)振荡。抽滤混合物中生成的析出物，用精制水(1mL)洗涤析出物。将所得析出物减压干燥一晚，得到标题化合物(白色固体430mg)。

[0433] 实施例1Q(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(钠盐的A型结晶)

[0434]

[0435] 向实施例1X中所得的、2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(化合物(4)钠盐的C型结晶)(536.8g，1.189mol)中加入乙醇(1074mL)，在室温下使其溶解，进而加入叔丁基甲基醚(1074mL)。所得溶液用Hyflo Super-Cel[107.4g，依次用乙醇/叔丁基甲基醚(1074mL/1074mL)、叔丁基甲基醚(537mL)洗涤]抽滤，用乙醇/叔丁基甲基醚(215mL/215mL)洗涤HyfloSuper-Cel。

[0436] 将所得滤液移至晶析容器中，用乙醇/叔丁基甲基醚(54mL/54mL)充分清洗后，在室温下开始搅拌。经6分钟滴入叔丁基甲基醚(1610mL)，室温下继续搅拌。11分钟后，经2分钟滴入叔丁基甲基 醚(268mL)，继续搅拌，1分钟后确认结晶析出。在此状态下室温搅拌31分钟后，经9分钟滴入叔丁基甲基醚(268mL)。室温搅拌8分钟后，再经1小时10分钟滴入叔丁基甲基醚(8589mL)，在室温下继续搅拌。

[0437] 滴入叔丁基甲基醚结束后，约22小时后，一边吹入氮气一边抽滤析出的结晶，依次用乙醇/叔丁基甲基醚(107mL/966mL)、叔丁基甲基醚(1074mL)洗涤，抽干8分钟。将所得湿体结晶(584.54g)中的531.10g减压干燥(50℃)，得到目的物质。

[0438] 收量：419.6g、HPLC纯度：99.4％

[0439] 根据粉末X射线结晶衍射数据，可以确认是与上述实施例2X相同的结晶(钠盐的A型结晶)。

[0440]

[0441] 柱：YMC-Pack Pro C18 AS-302(5μm，4.6mm I.D.x 150mm I.D.)

[0442] 洗脱液：A液(乙腈/20mM乙酸铵水溶液＝100/900(v/v))，

[0443] B液(乙腈/20mM乙酸铵水溶液＝800/200(v/v))

[0444] 流速：1.0mL/min

[0445] 检测；UV 254nm

[0446] 柱温：25℃

[0447] 样品温度：25℃

[0448] 梯度洗脱条件(时间/B液浓度)：0.01min/0％，25min/100％，30min/100％，30.01min/0％，40min/stop

[0449] 实施例2Q 2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(外消旋体)

[0450]

[0451] 在氮气氛下，于-65℃向化合物(2)(424mg，1.03mmol)的甲苯(20ml)-甲醇(2ml)溶液中经5分钟滴入3-氯过苯甲酸(246mg，含量65％，0.927mmol)的甲苯(1ml)-甲醇(1ml)溶液，在相同条件下将此混合物搅拌45分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取此混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。通过硅胶柱色谱法(NH硅胶：20g，洗脱溶剂：二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇＝10/1)精制残渣。使用乙酸乙酯收集、浓缩含有标题化合物的馏分。向残渣中加入乙醚。滤取生成的沉淀物，用乙醚洗涤，得到为白色固态物的标题化合物(274mg，收率：61.9％)。

[0452] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.36(3H，s)，2.02-2.13(1H，m)，2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，3.74-3.84(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.70(1H，d，J＝
14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，7.26-7.33(2H，m)，7.60-7.70(2H，m)，8.18(1H，s). [0453] 实施例3Q 2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(外消旋体)

[0454]

[0455] 在室温下，向2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(274mg，0.638mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(635μl，浓度1.004M，0.638mmol)，将此混合物浓缩。用乙醇将残渣共沸2次。将残渣悬浮于乙醚中，施加超声波后，浓缩，得到为白色固态物的标题化合物(260mg，收率：90.3％)。

[0456] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.03-2.14(1H，m)，2.20(3H，s)，2.21(3H，s)，3.76-3.87(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，11Hz)，4.39(1H，d，J＝
13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.81-6.91(2H，m)，7.40-7.48(2H，m)，8.23(1H，s). [0457] 实施例4Q (S)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，
5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑

[0458]

[0459] 在氮气氛下、于50℃下将2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}硫基)-1H-苯并咪唑(化合物(2))(444mg，1.07mmol)及D-(-)-酒石酸二乙基酯(80.6μl，0.471mmol)的甲苯(脱水)(2.22ml)-水(2.3μl，0.128mmol)溶液搅拌10分钟。加入异丙醇钛(IV)(63.2μl，0.214mmol)，在相同条件下将此混合物搅拌1小时。冷却至室温后，加入N，N-二异丙基乙基胺(59.6μl，0.342mmol)，冷却至0℃。在0℃至2℃下经5分钟滴入氢过氧化枯烯(611μl，含量80％，3.31mmol)后，在氮气氛下、于0℃至7℃下将此混合物搅拌3小时35分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，将此混合物用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，过滤、浓缩。通过硅胶柱色谱法(NH硅胶：20g，洗脱溶剂：二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇＝20/1)精制残渣。使用乙酸乙酯收集、浓缩含有标题化合物的馏分，得到为无色泡状物的标题化合物(388mg，收率：84.4％)。

[0460] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.36(3H，s)，2.02-2.13(1H，m)，2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，3.74-3.85(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.70(1H，d，J＝
14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，7.26-7.34(2H，m)，7.59-7.70(2H，m)，8.18(1H，s). [0461] HPLC；

[0462] (条件)柱：CHRALPAK AD-H(DAICEL化学工业社制)(0.46cm X25cm)，洗脱液：己烷/乙醇＝1/1(v/v)、流速：0.6ml/min.、检测：UV(254nm)

[0463] (分析结果)保持时间：17.8分钟，对映体过量率：94.4％ee

[0464] 采用上述HPLC分析条件(对映体过量率)进行分析时，上述“(S)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑”为较晚洗脱的光学活性体。

[0465] 实施例5Q (S)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐

[0466]

[0467] 在室温下向(S)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(379mg，0.882mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(878μl，浓度1.004M，0.882mmol)，浓缩此混合物。将残渣在乙醇中共沸。将残渣悬浮于乙醚中，施加超声波后，浓缩，得到为白色固态物的标题化合物(365mg，收率：91.7％)。

[0468] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.03-2.13(1H，m)，2.20(3H，s)，2.21(3H，s)，3.76-3.88(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.38(1H，d，J＝
13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.81-6.90(2H，m)，7.40-7.47(2H，m)，8.23(1H，s). [0469] HPLC；

[0470] (条件)柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL化学工业社制)(0.46cm X25cm)，洗脱液：己烷/乙醇＝1/1(v/v)，流速：0.6ml/min.、检测：UV(254nm)

[0471] (分析结果)保持时间：17.0分钟，对映体过量率：94.9％ee

[0472] 比旋光度：[αD]27.4＝-76.29(c＝0.5，乙醇).

[0473] 采用上述HPLC分析条件(对映体过量率)进行分析时，上述“(S)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐”为较晚洗脱的光学活性体。

[0474] 实施例6Q (R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑

[0475]

[0476] 在氮气氛下，于50℃下将2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}硫基)-1H-苯并咪唑(化合物(2))(591mg，1.43mmol)及L-(+)-酒石酸二乙基酯(108μl，0.629mmol)的甲苯(脱水)(2.96ml)-水(3.09μl，0.172mmol)溶液搅拌5分钟。加入异丙醇钛(IV)(84.4μl，0.286mmol)，在相同条件下将此混合物搅拌1小时。冷却至室温后，加入N，N-二异丙基乙基胺(79.7μl，0.458mmol)，冷却至0℃。在0℃至1℃下经10分钟滴入氢过氧化枯烯(816μl，含量80％，4.42mmol)后，在相同条件下将此混合物搅拌3小时10分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取此混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩。通过硅胶柱色谱法(NH硅胶：20g，洗脱溶剂：二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇＝20/1)精制残渣。使用乙酸乙酯收集、浓缩含有标题化合物的馏分，得到为无色泡状物的标题化合物(498mg，收率：81.1％)。 [0477] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.36(3H，s)，2.02-2.12(1H，m)，
2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，3.74-3.84(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.70(1H，d，J＝
14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，7.26-7.34(2H，m)，7.58-7.70(2H，m)，8.18(1H，s). [0478] HPLC；

[0479] (条件)柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL化学工业社制)(0.46cm X25cm)，洗脱液：己烷/乙醇＝1/1(v/v)，流速：0.6ml/min，检测：UV(254nm)

[0480] (分析结果)保持时间：14.6分钟，对映体过量率：95.4％ee

[0481] 采用上述HPLC分析条件(对映体过量率)进行分析时，上述“(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑”为较早洗脱的光学活性体。

[0482] 实施例7Q (R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐

[0483]

[0484] 在室温下向(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(480mg，1.12mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.12ml，浓度1.004M，1.12mmol)，浓缩此混合物。将残渣在乙醇中共沸。使残渣悬浮于乙醚，施加超声波后，浓缩，得到为白色固形物的标题化合物(447mg，收率：88.4％)。

[0485] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.03-2.14(1H，m)，2.21(6H，s)，3.76-3.87(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.74(1H，d，J＝13Hz)，6.82-6.90(2H，m)，7.40-7.48(2H，m)，8.23(1H，s).

[0486] HPLC；

[0487] (条件)柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL化学工业社制)(0.46cm X25cm)，洗脱液：己烷/乙醇＝1/1(v/v)，流速：0.6ml/min， 检测：UV(254nm)

[0488] (分析结果)保持时间：14.4分钟，对映体过量率：95.4％ee(试验例1)带有慢性胃瘘管的犬的胃酸分泌抑制效果

[0489] (1)方法

[0490] 使用带有慢性胃瘘管的大型犬(体重约14～19kg)，探讨实施例化合物的胃酸分泌抑制作用及胃酸分泌抑制作用的持续。实验进行2天。第1天在连续3小时静脉内给与组胺(50或75μg/kg/h)的条件下每20分钟回收胃液。开始给与组胺1小时后，将悬浮于或溶解于0.5％甲基纤维素溶液的实施例化合物以0.1ml/kg的容量通过留置在十二指肠内的探针进行给药。然后经2小时研究实施例化合物的胃酸分泌抑制作用。第2天(实施例化合物给药24小时后)在静脉内连续给予组胺2小时的条件下，每20分钟回收胃液，探讨胃酸分泌抑制作用的持续。测定胃液量后，取样0.5ml的胃液，用0.04mol/l的氢氧化钠溶液中和滴定至pH7.0，测定酸浓度。将胃液量乘以酸浓度求出胃酸排出量。胃酸分泌抑制作用用第1天的胃酸分泌抑制率(％)进行评价。通过以下给出的式子求出胃酸分泌抑制作用(％)。例数为2以上时，求出全部例数的平均值。

[0491] 胃酸分泌抑制作用(％)＝(A-B)/A×100

[0492] [A]：开始给与组胺40分钟后至1小时后的20分钟内的胃酸排出量

[0493] [B]：给与实施例化合物1小时40分钟后至2小时后的20分钟内的胃酸排出量 [0494] 胃酸分泌抑制作用的持续用第2天的胃酸分泌抑制率(％)进行评价。通过以下给出的式子求出胃酸分泌抑制作用的持续(％)。

[0495] 胃酸分泌抑制作用的持续(％)＝(C-D)/C×100

[0496] [C]：第1天开始给与组胺后至1小时后的总胃酸排出量

[0497] [D]：第2天开始给与组胺后至1小时后的总胃酸排出量

[0498] (2)结果

[0499] [表1]

[0500])
％(

续
持
的
制
抑
泌
分
酸胃 6 64 77 98

)
％(

用
作
制
抑
泌
分
酸 5 7 00
胃 8 6 9 1
数 0
例 4 4 1 8
).d.
i
，
gk/g
m(
量
药 1 2 4 8
给 .0 .0 .0 .0
物
合
化 A A A A
例 物 物 物 物
施 合 合 合 合
实 化 化 化 化

[0501] 化合物A：(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(钠盐的A型结晶)

[0502] (制剂例1)胶囊剂

[0503] 将30.0g化合物A、8.1g乙基纤维素(商品名：ETHOCEL、陶氏化学公司(The Dow Chemical Company))及16.2g羟丙基纤维素(商品名：HPC-L、信越化学工业)溶解于489g的无水乙醇中。使用Wurster型流化床造粒涂布机(商品名：MULTIPLEX、Powrex)，将此溶液涂布在500.1g作为核物质的Nonpareil 108(商品名、FREUND产业)上，使其干燥，得到颗粒。

[0504] 然后，使48.6g乙基纤维素(商品名：ETHOCEL、陶氏化学公司)及291.9g羟丙基纤维素(商品名：HPC-L、信越化学工业)溶解于6860g的无水乙醇中，进而用使136.8g硬脂酸镁(Mallinckrodt公司)分散的涂布液涂布554.4g上述颗粒，使其干燥，得到中间层被覆颗粒。

[0505] 进而，使460.2g羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(商品名；HP-55S、信越化学工业)及45.3g二乙酰化单甘油酯(商品名：Myvacet、Quest international社)溶解于11045g的80％乙醇水溶液中，再使42.3g滑石(商品名：滑石、松村产业(株))、24.3g氧化钛(商品名：氧化钛(IV)、MERCK)分散后，涂布1031.7g上述中间层被覆颗粒，使其干燥，得到肠溶性颗粒。

[0506] 向1603.8g上述肠溶性颗粒中加入15.0g轻质硅酸酐(商品名：日本药典AEROSIL-200、日本AEROSIL(株))及15.0g滑石(商品名：Hi-Filler#17、松村产业(株))，使用容器型混合机(商品名： 2/5L容器型混合机、TOYO PACKING(株))进行混合，将化合物A填充至胶囊中，使每1胶囊为1mg。

[0507] (制剂例2)胶囊剂

[0508] 采用与制剂例1相同的方法，按照下述处方制造颗粒，填充到胶囊中，使每1个胶囊中作为化合物A为10mg。

[0509] [表2]

[0510]成分
Nonpareil 108 465.0
主药层 化合物A 乙基纤维素 HPC-L 500.0 135.0 270.0
中间层 乙基纤维素 HPC-L 硬脂酸Mg 40.0 240.0 112.5
外层 HP-55S Myvacet 滑石 氧化钛 380.0 37.5 35.0 20.0
AEROSIL-200 滑石 30.0 30.0

[0511] 单位：g

[0512] Nonpareil108(商品名、FREUND产业)

[0513] 13C固体NMR光谱的测定

[0514] 各实施例中所得结晶(钠盐的A、B、C及D型结晶)及无定形物的13C固体NMR光谱，采用以下条件进行测定。

[0515] 测定装置：AVANCE 400MHz(布鲁克)

[0516] 探头：7mm-CP/MAS(布鲁克)

[0517] NMR池径：7mm

[0518] 池转数：6000转/秒

[0519] 测定法：CPTOSS法

[0520] 观测核：13C(共振频率：100.6248425MHz)

[0521] 等待时间：5秒

[0522] 接触时间：1000微秒

[0523] 累积次数：各结晶：1024次、无定形物：18296

[0524] 外部标准：甘氨酸的羰基碳的化学位移为176.03ppm。

[0525] 实施例2X中所得钠盐的A型结晶的13C固体NMR光谱如图1，2所示；实施例4X中13
所得钠盐的B型结晶的 C固体NMR光谱如图3，4所示；实施例1X中所得钠盐的C型结晶
13 13
的 C固体NMR光谱如图5，6所示；实施例5X中所得钠盐的D型结晶的 C固体NMR光谱
13
如图7，8所示；实施例9X中所得钠盐的无定形物的 C固体NMR光谱如图9，10所示；实施
13
例3Y中所得游离体的无定形物的 C固体NMR光谱如图11所示。

[0526] 另外，实施例2X，4X，1X，5X中所得钠盐的结晶(A、B、C及D型结晶)及实施例9X13
中所得钠盐的无定形物、3Y中所得游离体的无定形物的 C固体NMR光谱中的主峰的化学位移分别如表3～8所示。需要说明的是，表中，括号内的数字的范围表示在此化学位移的范围内峰变宽。

[0527] [表3]

[0528]

[0529] [表4]

[0530]

[0531] [表5]

[0532]

[0533] [表6]

[0534]

[0535] [表7]

[0536]

[0537] [表8]

[0538]

[0539] 红外吸收光谱的测定

[0540] 各实施例中所得的结晶(钠盐的A、B、C及D型结晶)及无定形物的红外吸收光谱，根据日本药典一般试验法记载的红外光谱测定法的ATR法，按以下条件进行测定得到。 [0541] 测定装置：日本分光株式会社制FT/IR-620

[0542] 测定法：ATR法

[0543] 测定范围：4000cm-1～650cm-1

[0544] 分解能：4cm-1

[0545] 实施例2X中所得钠盐的A型结晶的红外线吸收光谱(ATR法)如图12所示；实施例4X中所得的钠盐的B型结晶的红外线吸收光谱(ATR法)如图13所示；实施例1X中所得的钠盐的C型结晶的红外线吸收光谱(ATR法)如图14所示；实施例5X中所得的钠盐的D型结晶的红外线吸收光谱(ATR法)如图15所示；实施例9X中所得钠盐的无定形物的红外线吸收光谱(ATR法)如图16所示；实施例3Y中所得游离体的无定形物的红外线吸收光谱(ATR法)如图17所示。

[0546] 另外，实施例2X，4X，1X及5X中所得的结晶(钠盐的A、B、C及D型结晶)及实施例9X中所得的钠盐的无定形物及3Y中所得游离体的无定形物的红外线吸收光谱(ATR法)-1中的主吸收峰的波数(cm )如表9～12所示。

[0547] [表9]

[0548]

[0549] [表10]

[0550]

[0551] [表11]

[0552]

[0553] [表12]

[0554]

[0555] 粉末X射线衍射图的测定

[0556] 各实施例中所得的结晶的粉末X射线衍射测定，根据日本药典的一般试验法记载的粉末X射线衍射测定法，在以下测定条件下进行。

[0557] (装置)

[0558] 理学X射线DTA系统：RINT-2000(株式会社Rigaku制)

[0559] 粉末X射线衍射装置：RAD-1R(株式会社Rigaku制)(实施例1Z：钾盐)

[0560] DISCOVER D8 with GADDS(实施例4Z(锌盐)、5Z(钙盐))

[0561] (操作方法)

[0562] 将试样取样到直径10mm的铜板、16mm×20mm玻璃板(实施例1Z：钾盐)或载玻片(实施例4Z：锌盐，实施例5Z：钙盐)上，在以下条件下进行测定。

[0563] 使用X射线：CuKα射线

[0564] 管电压：40kV

[0565] 管电流：200mA

[0566] 发散狭缝：1/2deg

[0567] 受光狭缝：0.3mm

[0568] 散射狭缝：1/2deg

[0569] 扫描速度：2°/分钟、

[0570] 10°/分钟(实施例10X：钠盐的F型结晶)、

[0571] 5°/分钟(实施例6X：钠盐的G型结晶，实施例2Z：镁盐)

[0572] 扫描步长：0.02°

[0573] 测定范围(2θ)：2～40°

[0574] (实施例1Z所述的钾盐测定条件)

[0575] 使用X射线：CuKα射线

[0576] 管电压：40kV

[0577] 管电流：20mA

[0578] 发散狭缝：1deg

[0579] 受光狭缝：0.15mm

[0580] 散射狭缝：1deg

[0581] 扫描速度；2°/分钟

[0582] 扫描步长：0.02°

[0583] 测定范围(2θ)：2～40°

[0584] (实施例4Z所述的锌盐，实施例5Z所述的钙盐测定条件)

[0585] 使用X射线：CuKα射线

[0586] 管电压：40kV

[0587] 管电流：20mA

[0588] 准直器：0.8mm双狭缝

[0589] 试样-检测器距离：15cm

[0590] 测定时间：3分钟

[0591] 测定方法：反射法

[0592] 测定范围(2θ)：3～25°

[0593] 分解能：0.02°

[0594] 实施例2X中所得的钠盐的A型结晶的粉末X射线衍射图如图18所示；实施例4X中所得的钠盐的B型结晶的粉末X射线衍射图如图19所示；实施例1X中所得的钠盐的C型结晶的粉末X射线衍射图如图20所示；实施例5X中所得的钠盐的D型结晶的粉末X射线衍射图如图21所示；实施例8X中所得的钠盐的E型结晶的粉末X射线衍射图如图22所示；实施例10X中所得的钠盐的F型结晶的粉末X射线衍射图如图23所示；实施例6X中所得的钠盐的G型结晶的粉末X射线衍射图如图24所示；实施例7X中所得的钠盐的H型结晶的粉末X射线衍射图如图25所示；实施例3X中所得的钠盐的无定形物的粉末X射线衍射图如图26所示；实施例9X中所得的钠盐的无定形物的粉末X射线衍射图如图27所示；实施例1Y中所得的游离体的A型结晶的粉末X射线衍射图如图28所示；实施例2Y中所得的游离体的B型结晶的粉末X射线衍射图如图29所示；实施例3Y中所得的游离体的无定形物的粉末X射线衍射图如图30所示；实施例2Z中所得的镁盐的结晶的粉末X射线衍射图如图31所示；实施例1Z中所得钾盐的结晶的粉末X射线衍射图如图32所示；实施例3Z中所得的锂盐的结晶的粉末X射线衍射图如图33所示；实施例4Z中所得的锌盐的结晶的粉末X射线衍射图如图34所示；实施例5Z中所得的钙盐的结晶的粉末X射线衍射图如图
35所示。

[0595] 另外，各实施例中所得的(R)-2-({[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(钠盐的A，B，C，D，E，F，G及H型结晶)、游离体(游离体的A及B型结晶)、镁盐及钾盐的结晶的粉末X射线衍射图中的主峰的衍射角(2θ)如下所示。

[0596] 钠盐的A型结晶(实施例2X)

[0597] 4.9°、8.0°、9.9°、10.8°、11.7°、12.9°、15.9°、17.7°

[0598] 钠盐的B型结晶(实施例4X)

[0599] 5.0°、9.5°、9.9°、11.5°、13.6°、15.6°、16.5°、17.6°、18.1°

[0600] 钠盐的C型结晶(实施例1X)

[0601] 4.9°、9.8°、11.4°、11.7°、14.6°、15.7°、16.2°、17.3°、18.9°、22.6° [0602] 钠盐的D型结晶(实施例5X)

[0603] 4.1°、10.4°、12.2°、12.7°、17.1°、18.4°、19.5°

[0604] 钠盐的E型结晶(实施例8X)

[0605] 4.4°、9.6°、10.3°、16.2°、17.5°、18.5°、19.7°

[0606] 钠盐的F型结晶(实施例10X)

[0607] 4.2°、8.6°、9.7°、10.3°、12.7°、13.2°、16.5°、17.5°、18.5°、19.2°、19.7°

[0608] 钠盐的G型结晶(实施例6X)

[0609] 4.1°、10.6°、17.0°、17.3°、17.9°、18.4°、19.4°、19.7°、24.8° [0610] 钠盐的H型结晶(实施例7X)

[0611] 4.4°、10.1°、10.3°、16.6°、17.8°、18.6°、19.8°、20.3°、21.3° [0612] 游离体的A型结晶(实施例1Y)

[0613] 8.1°、12.5°、14.5°、14.8°、20.5°、24.8°

[0614] 游离体的B型结晶(实施例2Y)

[0615] 6.0°、9.0°、14.7°、17.2°、18.9°

[0616] 钾盐结晶(实施例1Z)

[0617] 5.2°、10.4°、14.5°、16.2°、19.5°、20.9°、25.0°

[0618] 镁盐结晶(实施例2Z)

[0619] 5.4°、6.6°、9.4°、16.2°、18.0°、19.9°

[0620] 锂盐结晶(实施例3Z)

[0621] 4.9°、9.9°、15.9°、22.9°

[0622] 产业上的可利用性

[0623] 本发明的化合物(1)的盐、结晶、无定形物具有优异的胃酸分泌抑制作用，同时还具有作为医疗用药剂的优异的物性，可以成为作为反流性食管炎、症状性反流性食管炎、胃溃疡或十二指肠溃疡等的治疗或预防剂有用的医药。即，根据本发明，可以提供原药用或能够用作原药制造用的制造中间体的、化合物(1)的各种盐、结晶、无定形物。