β-胺基羧酸酯的合成方法转让专利
申请号 : CN200810120228.9
文献号 : CN101337949B
文献日 : 2011-01-26
发明人 : 陈香 , 佘进 , 商志才 , 吴军 , 张培志
申请人 : 浙江大学
摘要 :
本发明涉及一种β-胺基羧酸酯的合成方法，旨在提供一种在纯水中由磷钨酸催化使得胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯加成得到β-胺基羧酸酯的合成方法，包括以下步骤：首先将胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯混合，加入纯水作为溶剂，向上述混合物中加入0.005～0.015当量磷钨酸作为催化剂，在25℃～90℃温度下搅拌反应4～40小时；胺类化合物、α，β-不饱和羧酸酯以及催化剂的摩尔比为1.2:1:0.005～0.015；待反应结束，用乙酸乙酯对上述反应液萃取，合并有机层，分液弃水层；将有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到β-胺基羧酸酯纯品。
权利要求 :
1.一种β-胺基羧酸酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)将胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯混合，加入纯水作为溶剂，每5mmolα，β-不饱和羧酸酯对应10mL纯水；向上述混合物中加入0.005～0.015当量磷钨酸作为催化剂，在25℃～90℃温度下搅拌反应4～40小时；胺类化合物、α，β-不饱和羧酸酯以及催化剂的摩尔比为1.2∶1∶0.005～0.015；
其反应式如下：
1 2 3
反应式(1)中R 为烷基或芳基，R 为烷基、芳基或氢，R 为烷基或芳基；
(2)待反应结束，用乙酸乙酯对上述反应液萃取，合并有机层，分液弃水层；将有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到β-胺基羧酸酯纯品；
1
所述反应式(1)中原料胺类化合物中R 为芳基时，所述芳基是苯基、取代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基；
2
所述反应式(1)中原料胺类化合物中R 为芳基时，所述芳基是苯基、取代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基；
3
所述反应式(1)中原料α，β-不饱和羧酸酯中取代基R 为芳基时；所述芳基是苯基、取代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基。
说明书 :
β-胺基羧酸酯的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种β-胺基羧酸酯的合成方法，特别是一种在纯水中由磷钨酸催化使得胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯加成得到β-胺基羧酸酯的合成方法。
背景技术
[0002] 现有的制备β-胺基羧酸酯的方法有：在乙腈溶剂中DBU催化胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯室温加成反应(如Tetrahedron 2006，63，904)，微波下乙酸催化胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯高温加成反应(如TetrahedronLetters 2006，47，8583)等。该类方法存在的缺陷是：有机溶剂的使用带来环境不友好(其挥发性造成大气污染，易燃性造成安全隐患)；微波反应温度高易给反应带来副产；胺类化合物中的芳香胺与α，β-不饱和羧酸酯加成产率较低。
发明内容
[0003] 本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种在纯水中由磷钨酸催化使得胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯加成得到β-胺基羧酸酯的合成方法。
[0004] 为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的。
[0005] 一种β-胺基羧酸酯的合成方法，包括以下步骤：
[0006] (1)将胺类化合物与α，β-不饱和羧酸酯混合，加入纯水作为溶剂，每5mmolα，β-不饱和羧酸酯对应10mL纯水；向上述混合物中加入0.005～0.015当量磷钨酸作为催化剂，在25℃～90℃温度下搅拌反应4～40小时；胺类化合物、α，β-不饱和羧酸酯以及催化剂的摩尔比为1.2:1：0.005～0.015；
[0007] 其反应式如下：
[0008]
[0009] 反应式(1)中R1为烷基或芳基，R2为烷基、芳基或氢，R3为烷基或芳基；
[0010] (2)待反应结束，用乙酸乙酯对上述反应液萃取，合并有机层，分液弃水层；将有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到β-胺基羧酸酯纯品。
[0011] 作为一种改进，所述反应式(1)中原料胺类化合物中R1为芳基时，所述芳基是取代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基。
[0012] 作为一种改进，所述反应式(1)中原料胺类化合物中R2为芳基时，所述芳基是取代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基。
[0013] 作为一种改进，所述反应式(1)中原料α，β-不饱和羧酸酯中取代基R3为芳基时；所述芳基是取代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是α-萘基或β-萘基。
[0014] 本发明的有益效果是：本发明所制产品是一类重要的生物活性物质，在药物的合成和应用中具有非常重要的作用；该合成方法条件温和，底物适用性较广，产率较高；以纯水作溶剂，环境友好；反应原料易得，操作简便，适用于实验室制备和工业规模生产。
具体实施方式
[0015] 实施例1
[0016]
[0017] 胺类化合物1a(6mmol，510mg)与α，β-不饱和羧酸酯2a(5mmol，430mg)于纯水(10ml)中，加入0.005当量磷钨酸(0.025mmol，72mg)60℃搅拌进行反应8小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到黄色油状液体3a(735mg，86％)。1
[0018] 附：3a：H NMR(CDCl3)：d1.41-1.43(m，2H，CH2)，1.55-1.59(m，4H，CH2)，2.37-2.39(t，4H，J＝5.2Hz，CH2)，2.49-2.52(t，2H，J＝7Hz，CH2)，2.64-2.74(d，2H，J＝
13
7Hz，CH2)，3.67(s，3H，OCH3). C NMR(CDCl3)：d24.90，26.23，31.94，51.54，54.32，55.62，+
173.10.MS(ESI)m/z172([M+H]).
13
7Hz，CH2)，3.67(s，3H，OCH3). C NMR(CDCl3)：d24.90，26.23，31.94，51.54，54.32，55.62，+
173.10.MS(ESI)m/z172([M+H]).
[0019] 实施例2
[0020]
[0021] 胺类化合物1a(6mmol，510mg)与α，β-不饱和羧酸酯2a(5mmol，430mg)于纯水(10ml)中，加入0.01当量磷钨酸(0.050mmol，144mg)60℃搅拌进行反应8小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到黄色油状液体3a(812mg，95％)。
[0022] 实施例3
[0023]
[0024] 胺类化合物1a(6mmol，510mg)与α，β-不饱和羧酸酯2a(5mmol，430mg)于纯水(10ml)中，加入0.015当量磷钨酸(0.075mmol，216mg)60℃搅拌进行反应8小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到黄色油状液体3a(812mg，95％)。
[0025] 实施例4
[0026]
[0027] 胺类化合物1b(6mmol，558mg)与α，β-不饱和羧酸酯2b(5mmol，430mg)于纯水(10ml)中，加入0.01当量磷钨酸(0.050mmol，144mg)40℃搅拌进行反应20小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到黄色固体3b(716mg，80％)。
[0028] 附：3b：1H NMR(CDCl3)：d2.63-2.64(t，2H，J ＝ 6.4Hz，CH2)，3.46-3.49(t，2H，13
J ＝ 6.4Hz，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，3.90-3.99(brs，1H，NH)，6.64-7.22(m，5H，Ph). C NMR(CDCl3)：d33.62，39.33，51.64，112.97，117.67，129.24，147.46，172.73.MS(ESI)m/+
z180([M+H]).
J ＝ 6.4Hz，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，3.90-3.99(brs，1H，NH)，6.64-7.22(m，5H，Ph). C NMR(CDCl3)：d33.62，39.33，51.64，112.97，117.67，129.24，147.46，172.73.MS(ESI)m/+
z180([M+H]).
[0029] 实施例5
[0030]
[0031] 胺类化合物1b(6mmol，558mg)与α，β-不饱和羧酸酯2b(5mmol，430mg)于纯水(10ml)中，加入0.01当量磷钨酸(0.050mmol，144mg)90℃搅拌进行反应4小时。反应结束，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到粗产物；将该粗产物用柱色谱法进行分离，得到黄色固体3b(734mg，82％)。
[0032] 实施例6
[0033]