用于防止或改善皮肤干燥的口服制剂

摘要

本发明提供了用于预防或改善伴有特应性皮炎、干皮病、手皲裂、皮肤皲裂等的皮肤干燥的口服制剂。本发明可提供用于预防或改善皮肤干燥的口服制剂，其包括瓜氨酸或其盐作为有效成分。

权利要求

1.瓜氨酸或其盐在制造用于预防或改善皮肤干燥的口服制剂中的用途。

说明书

用于防止或改善皮肤干燥的口服制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及用于预防或改善干燥皮肤的口服制剂，其包括瓜氨酸或其盐作为有效成分。

背景技术

[0002] 皮肤总是暴露于外部环境的各种刺激。皮肤的角质层具有防止外部这些刺激物或异物侵入和防止体内水散发的屏障作用。已知这类屏障作用下降的人或动物的皮肤角质层中的水含量被减少。例如，已记载了皮肤角质层中的水含量在特应性皮炎患者中(参见非专利文献1)或随着老化(参见非专利文献2)减少。

[0003] 作为保持或改善皮肤保湿性能的方法，迄今已使用了利用阻断剂如凡士林软膏或油包水乳液补充角质层屏障作用的方法、用保湿剂如山梨糖醇或甘油补充角质层水含量的方法、用抗炎药如甘草酸抑制皮肤炎症的方法、用例如维生素或激素活化皮肤细胞的方法等(参见非专利文献3)。

[0004] 已知瓜氨酸为NMF(天然保湿因子)的成分，其为表皮保湿组分(参见非专利文献4)。已记载了瓜氨酸联合精氨酸、鸟氨酸等的局部给药可预防或治疗神经感觉症状如过敏性皮肤等(专利文献1)。但是，不知道瓜氨酸或其盐的口服摄取能预防或改善皮肤的干燥状态。

[0005] 专利文献1：PCT申请的日本翻译第505822/1997

[0006] 非专利文献1：“Archives of Dermatology”，1991，vol.127，p.1689[0007] 非专利文献2：“Journal of Investigative Dermatology”，1990，vol.95，p.296[0008] 非专利文献3：“Fragrance Journal”，1999，vol.10，p.29

[0009] 非 专 利 文献 4：“Journal of the Society of Cosmetic Chemists”，1984，vol.35，p.183

发明内容

[0010] 本发明的一个目的是提供预防或改善皮肤干燥的口服制剂。

[0011] 本发明涉及下面的(1)-(3)。

[0012] (1)用于预防或改善皮肤干燥的口服制剂，其包括瓜氨酸或其盐作为有效成分。

[0013] (2)预防或改善皮肤干燥的方法，其包括对需要其的对象口服施与有效量的瓜氨酸或其盐。

[0014] (3)瓜氨酸或其盐制造用于预防或改善皮肤干燥的口服制剂的用途。

[0015] 本发明可提供用于预防或改善干性皮肤的安全和有效的口服制剂。

附图说明

[0016] 图1为显示相对表皮水含量随时间变化的图。图的纵坐标代表相对表皮水含量，图的横坐标代表瓜氨酸摄取时间。

具体实施方式

[0017] 要在本发明中使用的瓜氨酸的例子包括L-瓜氨酸和D-瓜氨酸，优选L-瓜氨酸。

[0018] 可通过化学合成、发酵等得到瓜氨酸。另外，还可通过购买市售产品得到瓜氨酸。

[0019] 作为化学合成瓜氨酸的方法，例如，可提到J.Biol.Chem.122，477(1938)和J.Org.Chem.6，410(1941)中描述的方法。

[0020] 作为通过发酵制备L-瓜氨酸的方法，例如，可提到日本公开未审专利申请075387/1978和068091/1988中描述的方法。

[0021] 另外，还可从Sigma-Aldrich Co.Ltd.等购买L-瓜氨酸和D-瓜氨酸。

[0022] 瓜氨酸的盐的例子包括酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。

[0023] 酸加成盐的例子包括无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，有机酸盐如醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、α-酮戊二酸盐、葡糖酸盐、辛酸盐等。

[0024] 金属盐的例子包括碱金属盐如钠盐、钾盐等，碱土金属盐如镁盐、钙盐等，铝盐，锌盐等。

[0025] 铵盐的例子包括与氨、四甲基铵等的盐。

[0026] 有机胺加成盐的例子包括与吗啉、哌啶等的盐。

[0027] 氨基酸加成盐的例子包括与甘氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的盐。

[0028] 在瓜氨酸的上述盐中，优选使用苹果酸盐。可以以合适的组合使用其它盐或两种或多种盐。

[0029] 除了瓜氨酸或其盐外，本发明的用于预防或改善皮肤干燥的口服制剂可适当包含适合各用途的添加剂。

[0030] 由于通过施与或摄取本发明的用于预防或改善皮肤干燥的口服制剂增加了皮肤的水含量，因此可预防或改善皮肤的干燥状态。

[0031] 皮肤的干燥状态包括与特应性皮炎、干皮病、手皲裂、皮肤皲裂等伴随的皮肤干燥状态。

[0032] 皮肤皲裂指角质层因干燥而粗糙化和接触皮肤表面时湿感丧失的症状。

[0033] 手皲裂指皮肤由于较少的角蛋白细胞内脂质等而容易在构造上干燥的人进行擦洗和洗涤如厨房工作或洗衣或反复使用化学物品如洗发精和染发剂时因刺激手引起的症状。

[0034] 本发明的用于预防或改善皮肤干燥的口服制剂包含瓜氨酸或其盐，并可根据需要包含一种或多种药学可接受载体以及根据需要用于其它治疗的有效成分。

[0035] 可通过混合瓜氨酸或其盐和所需载体然后使混合物经过制剂学技术领域中任何公知的方法来制备本发明的用于预防或改善干性皮肤的口服制剂。

[0036] 当配制本发明的用于预防或改善皮肤干燥的口服制剂时，可使用添加剂如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、分散剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂、缓冲剂、抗氧化剂和抗菌剂。

[0037] 用于预防或改善皮肤干燥的口服制剂的剂型的例子包括片剂、散剂、颗粒剂、乳剂、糖浆、胶囊等。

[0038] 例如，当剂型为片剂、散剂、颗粒剂等时，可通过加入以下成分制成制剂：糖类如乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇，淀粉如吗铃薯淀粉、小麦淀粉和玉米淀粉，无机物如碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钠和氯化钠，赋形剂例如植物粉如甘草粉和龙胆粉，崩解剂如淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、碳酸钙、碳酸氢钠和藻酸钠，润滑剂如硬脂酸镁、滑石、氢化植物油、聚乙二醇和硅油，粘合剂如聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶和淀粉糊溶液，表面活性剂如脂肪酸酯，增塑剂如甘油等。

[0039] 当剂型为液体制剂如糖浆时，可通过加入以下成分来进行配制：水，糖类如蔗糖、山梨糖醇和果糖，二醇如聚乙二醇和丙二醇，油如芝麻油、橄榄油和大豆油，防腐剂如对-羟基苯甲酸酯，风味剂如草莓风味剂和薄荷等。

[0040] 此外，适合口服给药的制剂还可包含食品和饮料中常用的食品添加剂，如甜味剂、着色剂、防腐剂、增稠稳定剂、抗氧化剂、显色剂、漂白剂、杀真菌剂、胶质、苦味剂、酶、增亮剂、酸味剂、调味品、乳化剂、营养补充物、制备用辅助材料、风味剂和香料提取物。适合口服施与的制剂可用作食品和饮料(例如保健食品、功能食品、食品增补剂、专用保健食品等)用于预防或改善皮肤干燥，直接或以例如粉状食品、片状食品、瓶装食品、罐头食品、蒸馏食品、胶囊食品、片剂食品、液体食品、保健饮料等形式。

[0041] 根据口服制剂的类型、通过施与该口服制剂所期望的效果等适当选择本发明的用于预防或改善皮肤干燥的口服制剂中瓜氨酸或其盐的浓度。通常为0.1-90wt％、优选0.5-70wt％、尤其优选1-50wt％的瓜氨酸或其盐。

[0042] 可根据剂型、正被施与药剂的人的年龄和体重等改变本发明的用于预防或改善皮肤干燥的口服制剂的剂量。对于成人患者，通常每天100-10000mg、优选100-2000mg、尤其优选200-1000mg瓜氨酸或其盐。一次性或一天分开几部分施与口服制剂。尽管对给药期没有特殊限制，但通常1天到1年，优选1周到3个月。

[0043] 下面描述试验例，其中研究了口服摄取瓜氨酸的皮肤水含量增加效果。

[0044] 试验例1

[0045] 在试验中使用HOS：HR-1小鼠(雄性，5周龄，从Charles River Co.，Ltd.购买)。饲养条件为：室温为22±2℃，湿度为35±15％，饲料和水自由摄取。

[0046] 每个试验组由10只小鼠组成。为第一组的小鼠饲喂市售饲料粉CE-2(Clea Japan生产)，为第二组小鼠饲喂包含1.0wt％L-瓜氨酸的CE-2(Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd.生产)。

[0047] 从饲喂各饲料开始后1周到5周，每一周都用SKICON-200(IBS生产)测量每只小鼠后大腿上部皮肤表面的水含量。每只小鼠测量10次，得到每只小鼠的平均值。另外，计算每个试验组的平均值。

[0048] 使用平均值按照下式计算相对表皮水含量。相对表皮水含量(％)＝(A2/A1)x100[0049] A1：第一组的表皮水含量

[0050] A2：第二组的表皮水含量

[0051] 结果显示在图1中。

[0052] 从图1清楚看到，通过口服摄取瓜氨酸，显著提高了皮肤的水含量。

[0053] 实施例1

[0054] 包含瓜氨酸的片剂的制备

[0055] 通过常法制备包含瓜氨酸的片剂。也就是说，均匀混合以下组分，并用单冲压片机将混合物压片，得到各具有5mm直径和15mg重量的片剂。

[0056] 组分 量

[0057] L-瓜氨酸 10.0g

[0058] 乳糖 90.0g

[0059] 干玉米淀粉 2.0g

[0060] 滑石 1.8g

[0061] 硬脂酸镁 0.2g

[0062] 实施例2

[0063] 包含瓜氨酸的颗粒剂的制备

[0064] 粉碎实施例1中得到的片剂，造粒并筛分得到20-50目的颗粒剂。

[0065] 实施例3

[0066] 包含瓜氨酸的饮料的制备

[0067] 通过均匀搅拌和溶解以下组分并加入纯净水调整总体积到1000ml来制备包含瓜氨酸的饮料。以下组分中香料或色素的适量指饮料制备中通常使用的量，纯净水的适量指通过加入到其它组分中调整总体积到1000ml所需的量。

[0068] 组分 量

[0069] L-瓜氨酸 5.0g

[0070] 苯甲酸钠 1.0g

[0071] 果糖 10.0g

[0072] 香料 适量

[0073] 色素 适量

[0074] 纯净水 适量

[0075] 实施例4

[0076] 包含瓜氨酸的糖果的制备

[0077] 通过常法制备包含以下组分的含瓜氨酸糖果。

[0078] 组分 量

[0079] L-瓜氨酸 1.00g

[0080] 山梨糖醇粉 98.75g

[0081] 香料 0.20g

[0082] 山梨糖醇晶种(sorbitol seed) 0.05g

[0083] 实施例5

[0084] 包含瓜氨酸的饲料的制备

[0085] 通过常法制备包含以下组分的含瓜氨酸动物饲料。

[0086] 组分 量

[0087] L-瓜氨酸 1.0g

[0088] 猪油 5.0g

[0089] 玉米油 1.0g

[0090] 蔗糖 20.0g

[0091] 纤维素 5.0g

[0092] 氯化胆碱 0.2g

[0093] 维生素混合物 1.0g

[0094] 矿物混合物 3.5g

[0095] 玉米淀粉 44.3g

[0096] 产业实用性

[0097] 本发明可提供用于预防或改善皮肤干燥的安全且有效的口服制剂。