氯诺昔康双层缓释片

摘要

本发明涉及一种氯诺昔康双层缓释片，它包括(a)速释层和(b)缓释层，其中所述速释层包含：(a1)氯诺昔康；(a2)碱性物质；(a3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂；所述缓释层包含：(b1)氯诺昔康；(b2)缓释材料；(b3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂；其中，(a1)与(b1)的重量比为1:50-50:1。本发明还提供了制备所述氯诺昔康双层缓释片的方法。本发明的双层缓释制剂具有速释制剂奏效快、缓释制剂药效持久的优点，它能起到快速达到有效血药浓度后，持续维持稳定的有效血药浓度的效果。

权利要求

1.一种氯诺昔康双层缓释片，它包括(a)速释层和(b)缓释层，其中：所述速释层包含：

(a1)氯诺昔康；

(a2)碱性物质，其选自：精氨酸、碳酸氢钠、碳酸钠、赖氨酸、氨丁三醇、葡甲胺、氢氧化钠或它们的组合；

(a3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂；

所述缓释层包含：

(b1)氯诺昔康；

(b2)缓释材料，其选自：纤维素衍生物、卡波沫、海藻酸钠、单硬脂酸甘油酯或它们的组合，其中所述纤维素衍生物选自：羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种的组合；

(b3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂；

其中，(a1)与(b1)的重量比为1∶50-50∶1，(a2)碱性物质与(a1)氯诺昔康的重量比为1∶100-100∶1，(b2)缓释材料与(b1)氯诺昔康的重量比为1∶100-100∶1，且所述碱性物质使得所述双层缓释片中的氯诺昔康按照中国药典释放度测定法，以

750ml 0.1mol/L盐酸为释放介质，在第1小时内的释放度达到所述双层缓释片中氯诺昔康总重的10-50wt％，并且，所述双层缓释片中的速释层与缓释层是上下叠放的，且所述双层缓释片是通过包含如下步骤的方法制得的：(i)提供速释层的物料和缓释层的物料；

(i′)通过湿法造粒或干法造粒分别制备速释层颗粒和缓释层颗粒；

(ii)将所述速释层颗粒和所述缓释层颗粒压制成双层缓释片。

2.如权利要求1所述的氯诺昔康双层缓释片，其特征在于，所述(a2)碱性物质选自：精氨酸或碳酸氢钠。

3.如权利要求1所述的氯诺昔康双层缓释片，其特征在于，所述(a2)碱性物质与(a1)氯诺昔康的重量比为1∶50-50∶1。

4.如权利要求1所述的氯诺昔康双层缓释片，其特征在于，(a)速释层占所述双层缓释片总重量的10-90wt％，(b)缓释层占所述双层缓释片总重量的10-90wt％，(a)与(b)的重量之和为100wt％。

5.如权利要求1所述的氯诺昔康双层缓释片，其特征在于，所述纤维素衍生物是羟丙甲纤维素。

6.如权利要求5所述的氯诺昔康双层缓释片，其特征在于，所述的羟丙甲纤维素是粘度为20～400厘泊的低粘度羟丙甲纤维素和粘度为2000～20000厘泊的高粘度羟丙甲纤维素的混合物。

7.如权利要求6所述的氯诺昔康双层缓释片，其特征在于，所述的低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素的重量比为1∶10至10∶1。

8.如权利要求1所述的氯诺昔康双层缓释片，其特征在于，(b2)缓释材料与(b1)氯诺昔康的重量比为1∶50-50∶1。

9.如权利要求1所述的氯诺昔康双层缓释片，其特征在于，(a3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂为选自下组中的一种或多种：填充剂、粘合剂、崩解剂、或润滑剂；

(b3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂为选自下组中的一种或多种：填充剂、粘合剂、或润滑剂。

10.如权利要求1所述的氯诺昔康双层缓释片，其特征在于，所述双层缓释片中各组分具有如下所示的含量：(a)速释层

(a1)氯诺昔康 0.1-100重量份(a2)碱性物质 1-100重量份(a3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂 1-1000重量份(b)缓释层

(b1)氯诺昔康 0.1-100重量份(b2)缓释材料 20-500重量份(b3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂 20-1500重量份。

11.如权利要求1所述的氯诺昔康双层缓释片，其特征在于，其还任选地包含其它镇痛抗炎活性成分。

12.制备权利要求1-10中任一项所述氯诺昔康双层缓释片的方法，所述方法包括步骤：(i)提供速释层物料和缓释层物料，其中

所述速释层物料包含：(a1)氯诺昔康；(a2)碱性物质；(a3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂；

所述缓释层物料包含：(b1)氯诺昔康；(b2)缓释材料；(b3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂；

(i′)采用(i)中提供的物料，通过湿法造粒或干法造粒分别制备速释层颗粒和缓释层颗粒；和(ii)将所述速释层颗粒和所述缓释层颗粒压制成双层缓释片。

说明书

氯诺昔康双层缓释片

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种非甾体类抗炎药氯诺昔康的双层缓释片及其制备方法。

背景技术

[0002] 氯诺昔康(Lornoxicam)为氧昔康类非甾体抗炎药，化学名为6-氯-4-羟基-2-甲基-3-N-(2-吡啶基)-2H-吩噻并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。氯诺昔康具有良好的镇痛抗炎作用，目前上市剂型有薄膜包衣片和冻干粉针剂。

[0003] 由于氯诺昔康体内半衰期较短，为维持有效血药浓度，临床口服氯诺昔康薄膜衣片需要反复用药，而且每次需要服用多片，这给患者临床用药带来不便，且由于血药浓度波动大造成不良反应发生率高。

[0004] 此外，氯诺昔康还是一种难溶性药物，不溶于水和酸性溶液。因此，若将氯诺昔康制成普通缓释片进行口服给药，由于药物在胃液中释放度很低，在服用后血药浓度迅速达到治疗浓度有一定困难，发挥作用迟缓，奏效慢，不利于迅速缓解炎症或疼痛。

[0005] 目前，国内外未见氯诺昔康双层缓释片开发及研究的报道。

[0006] 因此，本领域迫切需要研制出氯诺昔康的缓释制剂，以减少氯诺昔康的服用次数，减小其体内血药浓度波动，降低不良反应发生率。研制出新型的氯诺昔康缓释片将具有很好的临床意义和商业意义。

发明内容

[0007] 本发明的目的正是提供一种施用后能快速达到有效血药浓度，并随后持续维持稳定的有效血药浓度的氯诺昔康双层缓释片。

[0008] 本发明的第一方面，提供了一种氯诺昔康双层缓释片，它包括(a)速释层和(b)缓释层，其中：

[0009] 所述速释层包含：

[0010] (a1)氯诺昔康；

[0011] (a2)碱性物质；

[0012] (a3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂；

[0013] 所述缓释层包含：

[0014] (b1)氯诺昔康；

[0015] (b2)缓释材料；

[0016] (b3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂；

[0017] 其中，(a1)与(b1)的重量比为1:50-50:1，且

[0018] 所述碱性物质使得所述双层缓释片中的氯诺昔康按照中国药典释放度测定法，以750ml0.1mol/L盐酸为释放介质，在第1小时内的释放度达到所述双层缓释片中氯诺昔康总重的10-50wt％。

[0019] 在本发明的一个优选例中，(a1)与(b1)的重量比为1:25-25:1，优选1:10-10:1，更优选1:5-5:1。

[0020] 在本发明的另一优选例中，(a1)占所述双层缓释片总重量的0.1-50wt％，优选0.5-45wt％，更优选1-40wt％。

[0021] 在本发明的另一优选例中，(b1)占所述双层缓释片总重量的0.1-50wt％，优选0.5-45wt％，更优选1-40wt％。

[0022] 在本发明的另一优选例中，所述碱性物质使得所述双层缓释片中的氯诺昔康按照中国药典释放度测定法，以750ml0.1mol/L盐酸为释放介质，在第1小时内的释放度达到所述双层缓释片总重的10wt％以上，优选10-45wt％，更优选15-40wt％，最优选20-40wt％。

[0023] 在本发明的另一优选例中，所述的缓释片的总重量为50～1000mg/片，优选100～500mg/片。

[0024] 在本发明的优选实施方式中，所述的氯诺昔康双层缓释片中的(a2)碱性物质选自：精氨酸、碳酸氢钠、碳酸钠、赖氨酸、氨丁三醇、葡甲胺、氢氧化钠或它们的组合。

[0025] 在本发明的一个优选例中，所述的碱性物质优选为精氨酸、氨丁三醇、碳酸氢钠、或它们的组合。

[0026] 在本发明的另一优选实施方式中，所述的氯诺昔康双层缓释片中的(a2)碱性物质与(a1)氯诺昔康的重量比为1:100-100:1。

[0027] 在本发明的一个优选例中，所述(a2)碱性物质与(a1)氯诺昔康的重量比为1:50-50:1，优选1:25-25:1，更优选1:15-15:1。

[0028] 在本发明的另一优选例中，(a2)碱性物质占所述双层缓释片总重量的0.1-25wt％，优选0.5-20wt％，更优选1-10wt％。

[0029] 在本发明的另一优选实施方式中，所述氯诺昔康双层缓释片中(a)速释层占所述双层缓释片总重量的10-90wt％，(b)缓释层占所述双层缓释片总重量的10-90wt％，(a)与(b)的重量之和为100wt％。

[0030] 在本发明的优选例中，(a)速释层占所述双层缓释片总重量的20-80wt％，优选30-50wt％；(b)缓释层占所述双层缓释片总重量的20-80wt％，优选50-70wt％。

[0031] 在本发明的另一优选例中，(a)速释层与(b)缓释层的重量比为1:25-25:1，优选1:10-10:1，更优选1:5-5:1。

[0032] 在本发明的另一优选实施方式中，所述的氯诺昔康双层缓释片中的(b2)缓释材料选自：纤维素衍生物、卡波沫、海藻酸钠、单硬脂酸甘油酯或它们的组合。

[0033] 在本发明的一个优选例中，所述纤维素衍生物选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种的组合。

[0034] 在本发明的另一优选例中，所述的羟丙甲基纤维素是粘度为20～400厘泊的低粘度羟丙甲基纤维素和粘度为2000～20000厘泊的高粘度羟丙甲基纤维素的混合物；较佳地，所述的低粘度羟丙甲基纤维素和高粘度羟丙甲基纤维素的重量比为1:10至10:1，更佳地为1:5至5:1。

[0035] 在本发明的另一优选实施方式中，所述的氯诺昔康双层缓释片中(b2)缓释材料与(b1)氯诺昔康的重量比为1:100-100:1。

[0036] 在本发明的一个优选例中，所述(b2)缓释材料与(b1)氯诺昔康的重量比为1:50-50:1，优选1:25-25:1，更优选1:15-15:1。

[0037] 在本发明的另一优选例中，(b2)缓释材料占所述双层缓释片总重量的0.1-25wt％，优选0.5-20wt％，更优选1-10wt％。

[0038] 在本发明的另一优选实施方式中，所述的氯诺昔康双层缓释片中的(a3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂为选自下组中的一种或多种：填充剂、粘合剂、崩解剂、或润滑剂；(b3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂为选自下组中的一种或多种：填充剂、粘合剂、或润滑剂。

[0039] 在本发明的一个优选例中，(a3)中的填充剂选自：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇；粘合剂选自：羟丙甲纤维素溶液、聚维酮溶液；崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素；润滑剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇。

[0040] 在本发明的另一优选例中，(a3)占(a)缓释层总重量的1-90wt％，优选5-80wt％，更优选10-70wt％。

[0041] 在本发明的另一优选例中，(b3)中的填充剂选自：微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糖粉；粘合剂选自：羟丙甲纤维素溶液、聚维酮溶液、乙基纤维素乙醇溶液；润滑剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇。

[0042] 在本发明的另一优选例中，(b3)占(b)缓释层总重量的1-90wt％，优选5-80wt％，更优选10-70wt％。

[0043] 在本发明的另一优选实施方式中，所述的氯诺昔康双层缓释片中各组分具有如下所示的含量：

[0044] (a)速释层

[0045] (a1)氯诺昔康 0.1-100重量份

[0046] (a2)碱性物质 1-100重量份

[0047] (a3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂 1-1000重量份

[0048] (b)缓释层

[0049] (b1)氯诺昔康 0.1-100重量份

[0050] (b2)缓释材料 20-500重量份

[0051] (b3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂 20-1500重量份。

[0052] 在本发明的一个优选例中，所述双层缓释片中各组分具有如下所示的含量：

[0053] (a)速释层

[0054] (a1)氯诺昔康 1-80重量份

[0055] (a2)碱性物质 5-80重量份

[0056] (a3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂 10-800重量份

[0057] (b)缓释层

[0058] (b1)氯诺昔康 1-80重量份

[0059] (b2)缓释材料 20-300重量份

[0060] (b3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂 50-1000重量份。

[0061] 在本发明的另一优选实施方式中，所述的氯诺昔康双层缓释片还任选地包含其它镇痛抗炎活性成分，或任选地包含一个或多个其它附加的层。

[0062] 在本发明的一个优选例中，所述其它镇痛抗炎活性成分选自：盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、阿司匹林。

[0063] 在本发明的另一优选例中，所述一个或多个附加的层选自：氯诺昔康普通层、其它镇痛抗炎活性成分的速释或缓释层、粘合层、和/或包衣层。

[0064] 本发明的第二方面，提供了一种制备权利要求1-8中任一项所述氯诺昔康双层缓释片的方法，所述方法包括步骤：

[0065] (i)提供速释层物料和缓释层物料，其中

[0066] 所述速释层物料包含：(a1)氯诺昔康；(a2)碱性物质；(a3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂；

[0067] 所述缓释层物料包含：(b1)氯诺昔康；(b2)缓释材料；(b3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂；和

[0068] (ii)将所述速释层物料和所述缓释层物料压制成双层缓释片。

[0069] 在本发明的一个优选例中，所述氯诺昔康双层片是采用湿法造粒压片法、干法造粒压片法、或粉末直接压片法制备的。

附图说明

[0070] 图1是本发明所提供的氯诺昔康双层缓释片1(实施例1)、氯诺昔康双层缓释片2(实施例2)、氯诺昔康双层缓释片3(实施例3)和不含速释层的氯诺昔康单层缓释片4，依释放度测定实验方法所得的体外释放度曲线图。

[0071] 其中，横坐标是时间(小时)，纵坐标是累计释放百分率(％)。所述的释放度是指以整个双层片中的药物总量为基准计，整个双层片中释放的药物百分数。

具体实施方式

[0072] 本发明人经过大量摸索和深入研究，发现氯诺昔康在碱性介质中的溶解度大大提高，由此利用含有优选比例碱性物质的速释层使氯诺昔康在体内胃液中迅速溶解释放，从而快速达到有效血药浓度，而随后利用缓释技术使药物活性成分缓慢持续释放，以维持平稳的有效血药浓度。在此基础上完成了本发明。

[0073] 具体而言，本发明人发明了氯诺昔康的双层缓释片，其同时含有一个速释层和一个缓释层。其中，所述的速释层包含氯诺昔康和药学上可接受的碱性物质。尽管氯诺昔康在纯水及酸性介质中几乎不溶解，其在高pH值介质中具有令人惊奇的溶解性能。因此，为了使给药后氯诺昔康能迅速溶解于酸性介质中，发明人在速释层中加入优选量的碱性物质，使之足以使速释层中的氯诺昔康迅速溶解，所述碱性物质为例如：精氨酸、碳酸氢钠、碳酸钠、赖氨酸、氨丁三醇、葡甲胺、氢氧化钠，或其组合。同时，本发明人采用缓释手段，采用阻滞材料制得能以设计的速度平缓释放的氯诺昔康缓释层，达到了使血药浓度更为平稳的效果。

[0074] 本发明的氯诺昔康双层缓释片服用后既可迅速达到所需血药浓度，又可在较长时间内保持有效血药浓度，极大地提高了药物的效力以及患者的顺应性。

[0075] 氯诺昔康及术语说明

[0076] 本发明中，术语“氯诺昔康”、“活性药物”、“活性物质”可互换使用。该术语还包括氯诺昔康及其药学上可接受的盐、水合物。

[0077] 在本发明中，所用的活性药物氯诺昔康可以是市售的常规氯诺昔康，其具体例子是浙江震元制药有限公司生产的氯诺昔康。

[0078] 本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。

[0079] 本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。

[0080] 本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。

[0081] 本发明中，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，其本身不诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体，且给药后或给予保健品后没有过分的毒性。在《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Pub.Co.，N.J.1991年)中可找到关于药学上可接受的载体的充分讨论。

[0082] 速释层

[0083] 本发明中，术语“速释层”是指含有碱性物质的药物释放层，其可在胃液中迅速释放出氯诺昔康，从而快速达到有效血药浓度。

[0084] 氯诺昔康在高pH值介质中具有令人惊奇的溶解性能。因此，为了使给药后氯诺昔康能迅速溶解于酸性介质中，发明人在速释层中加入一定量的碱性物质使之足以使速释层中的氯诺昔康迅速溶解。

[0085] 所述碱性物质包括但不限于例如：精氨酸、碳酸氢钠、碳酸钠、赖氨酸、氨丁三醇、葡甲胺、氢氧化钠，或其组合。优选精氨酸、氨丁三醇、碳酸氢钠、或它们的组合。

[0086] 在本发明实施方式中，碱性物质占所述双层缓释片总重量的0.1-25wt％，优选0.5-20wt％，更优选1-10wt％。所述碱性物质的含量为1-100重量份，优选为5-80重量份，更优选10-60重量份。

[0087] 所述速释层中的氯诺昔康含量为0.1-100重量份，优选为1-80重量份，更优选10-60重量份。氯诺昔康占所述双层缓释片总重量的0.1-25wt％，优选0.5-20wt％，更优选
1-10wt％。

[0088] 在本发明的优选实施方式中，所述碱性物质与氯诺昔康的重量比为1:100-100:1，优选1:50-50:1，更优选1:25-25:1，最优选1:15-15:1。

[0089] 本发明的氯诺昔康双层缓释片的速释层处方中除上述材料外，还任选地包含药学上可接受的其它载体或赋形剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。其中，填充剂为例如但不限于：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇。粘合剂为例如但不限于：羟丙甲纤维素溶液、聚维酮溶液。崩解剂为例如但不限于：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素。润滑剂为例如但不限于：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇。

[0090] 所述其它载体或赋形剂的含量为1-1000重量份，优选为10-800重量份，更优选20-600重量份。它们占缓释层总重量的1-90wt％，优选5-80wt％，更优选10-70wt％。

[0091] 在胃液中，所述速释层优选在5分钟-60分钟内释放速释层中30％-100％的氯诺昔康，更优选在10分钟-60分钟内释放速释层中40％-95％的氯诺昔康，最优选15分钟-45分钟内释放速释层中50％-90％的氯诺昔康。

[0092] 缓释层

[0093] 本发明中，术语“缓释层”是指含有缓释阻滞材料和氯诺昔康的药物释放层，其在体内可缓慢而持久地释放，从而维持平稳的有效血药浓度。术语“缓释阻滞材料”和“缓释材料”可互换使用，指在水溶液、缓冲液或动物体内的胃肠液中能阻止、延缓药物从制剂中释放出来的物质。

[0094] 本发明双层缓释片缓释层中的缓释材料可选自例如但不限于：纤维素衍生物、卡波沫、海藻酸钠、单硬脂酸甘油酯，优选卡波沫或纤维素衍生物，其中纤维素衍生物可以是羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种的组合。

[0095] 在本发明的一个优选实施方式中，所述的羟丙甲基纤维素是粘度为20～400厘泊的低粘度羟丙甲基纤维素和粘度为2000～20000厘泊的高粘度羟丙甲基纤维素的混合物；较佳地，所述的低粘度羟丙甲基纤维素和高粘度羟丙甲基纤维素的重量比为1:10至10:1，优选1:5至5:1，更优选1:2至2:1。

[0096] 所述缓释材料的含量为10-500重量份，优选为20-400重量份，更优选50-300重量份。所述缓释材料占所述双层缓释片总重量的0.1-25wt％，优选0.5-20wt％，更优选1-10wt％。

[0097] 所述速释层中的氯诺昔康含量为0.1-100重量份，优选为1-80重量份，更优选10-60重量份。氯诺昔康占双层缓释片总重量的0.1-25wt％，优选0.5-20wt％，更优选
1-10wt％。

[0098] 缓释层中所述缓释材料与氯诺昔康的重量比为1:100-100:1，优选1:50-50:1，更优选1:25-25:1，最优选1:15-15:1。

[0099] 本发明的氯诺昔康双层缓释片的缓释层处方中除上述材料外，还可包含其它药学上可接受的载体或赋形剂，如填充剂、粘合剂和润滑剂。填充剂可为例如但不限于：微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糖粉。粘合剂可为例如但不限于：羟丙甲纤维素溶液、聚维酮溶液、乙基纤维素乙醇溶液。润滑剂可为例如但不限于：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇。

[0100] 所述其它载体或赋形剂的含量为20-1500重量份，优选为50-1000重量份，更优选80-800重量份。它们优选占缓释层总重量的1-90wt％，优选5-80wt％，更优选10-70wt％。

[0101] 所述缓释层在体内优选在2-24小时内缓慢平稳释放10％-99％的氯诺昔康，更优选在2-24小时内释放15％-95％的氯诺昔康，最优选2-24小时内释放20％-90％的氯诺昔康。所述双层缓释片优选可在24小时内，更优选18小时内，最优选在12小时内保持有效血药浓度。

[0102] 双层缓释片

[0103] 术语“双层缓释片”、“本发明的双层缓释片”或“氯诺昔康双层缓释片”可互换使用，均指包含了本发明的速释层和缓释层的氯诺昔康制剂，其具有在体内胃液中迅速溶解释放，从而快速达到有效血药浓度，而随后在体内缓慢持续释放缓释药物活性成分，以维持平稳的有效血药浓度的效果。此外，该术语还包括了任选地包含其它镇痛抗炎活性成分，或任选地包含一个或多个其它附加的层的氯诺昔康双层缓释制剂。

[0104] 所述双层缓释片中，速释层可与缓释层上下叠放，或置于缓释层的外面，优选将速释层与缓释层上下叠放。

[0105] 本发明的氯诺昔康双层缓释片的总重量为50～1000mg/片，优选100～500mg/片。

[0106] 本发明的氯诺昔康双层缓释片中氯诺昔康总含量为片剂总重的0.1-99wt％，优选0.5-90wt％，更优选1-80wt％。

[0107] 其中，速释层中的氯诺昔康与缓释层中氯诺昔康的重量比为1:25-25:1，优选1:10-10:1，更优选1:5-5:1。

[0108] (a)速释层占所述双层缓释片总重量的10-90wt％，(b)缓释层占所述双层缓释片总重量的10-90wt％，(a)与(b)的重量之和为100wt％。

[0109] 在本发明的一个实施方式中，速释层占所述双层缓释片总重量的20-80wt％，优选30-50wt％；缓释层占所述双层缓释片总重量的20-80wt％，优选50-70wt％。在本发明的一个实施方式中，速释层与缓释层的重量比为1:25-25:1，优选1:10-10:1，更优选1:5-5:1。

[0110] 在本发明的一个实施方式中，碱性物质占所述双层缓释片总重量的0.1-25wt％，优选0.5-20wt％，更优选1-10wt％。

[0111] 按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第二法(浆法)装置，以750m10.1mol/L盐酸为释放介质，以整个双层缓释片中的药物总量为基准计，所述碱性物质使得双层缓释片中的氯诺昔康在第1小时的释放度达到10％以上，例如10-50wt％，优选10-45wt％，更优选15-40wt％，最优选
20-40wt％。

[0112] 举例而言，在本发明的优选实施方式中，氯诺昔康双层缓释片的优选配方为：

[0113] 速释层中氯诺昔康及辅料的组分及含量是：

[0114] 氯诺昔康 1-12重量份

[0115] 碱性物质 5-80重量份

[0116] 交联羧甲基纤维素钠 5-40重量份

[0117] 预胶化淀粉 20-300重量份

[0118] 5％聚维酮溶液 10-100重量份

[0119] 硬脂酸镁 0.2-5重量份

[0120] 缓释层中氯诺昔康及辅料的组分及含量是：(每片用量)

[0121] 氯诺昔康 4-36重量份

[0122] 羟丙甲纤维素 20-300重量份

[0123] 乳糖 30-300重量份

[0124] 5％聚维酮溶液 40-200重量份

[0125] 硬脂酸镁 0.2-7重量份

[0126] 本发明的氯诺昔康双层缓释片的最优选的配方为：

[0127] 速释层中氯诺昔康及辅料的组分及含量是：(每片用量)

[0128] 氯诺昔康 1-12重量份

[0129] 碱性物质 10-40重量份

[0130] 交联羧甲基纤维素钠 5-15重量份

[0131] 预胶化淀粉 50-120重量份

[0132] 5％聚维酮溶液 40-80重量份

[0133] 硬脂酸镁 0.5-2重量份

[0134] 缓释层中氯诺昔康及辅料的组分及含量是：(每片用量)

[0135] 氯诺昔康 4-36重量份

[0136] 羟丙甲纤维素 30-80重量份

[0137] 乳糖 80-200重量份

[0138] 5％聚维酮溶液 60-100重量份

[0139] 硬脂酸镁 0.5-3重量份

[0140] 此外，氯诺昔康双层缓释片还可任选地包含其它镇痛抗炎活性成分。所述其它镇痛抗炎活性成分可选自例如：盐酸曲马多、对乙酰氨基酚、阿司匹林等。

[0141] 此外，任选地还包含一个或多个其它附加的层的氯诺昔康双层缓释片也包含在本发明的范围中。所述一个或多个附加的层选自：氯诺昔康普通层、其它镇痛抗炎活性成分的速释或缓释层、粘合层、和/或包衣层。

[0142] 此外，本发明的氯诺昔康双层缓释片还可与两种或两种以上的药物联合给药，并一般具有优于两种药物分别单独给药的效果。优选地，联合施用的药物或其它制剂不干扰本发明氯诺昔康的治疗活性。

[0143] 制备工艺

[0144] 本发明的氯诺昔康双层缓释片，可采用本领域的常规方法制备。例如可采用湿法造粒压片法、干法造粒压片、粉末直接压片制备。

[0145] 所述制备方法包括如下步骤：

[0146] (i)提供速释层物料和缓释层物料，其中

[0147] 所述速释层物料包含：(a1)氯诺昔康；(a2)碱性物质；(a3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂；

[0148] 所述缓释层物料包含：(b1)氯诺昔康；(b2)缓释材料；(b3)任选的药学上可接受的其它载体或赋形剂；和

[0149] (ii)将所述速释层物料和所述缓释层物料压制成双层缓释片。

[0150] 其中各物料组分的含量及比例如上文所定义。

[0151] 举例而言，在本发明的一个优选实施方式中，采用了湿法造粒压片法，其具体工艺流程为：

[0152] A.原辅料的前处理

[0153] 将氯诺昔康、硬脂酸镁过100目筛，备用。其它辅料过80目筛，备用。取聚维酮加水制成澄明溶液备用。

[0154] B.速释层颗粒的制备

[0155] 1.将氯诺昔康、碱性物质、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉混合，过60筛三次混匀；

[0156] 2.加入聚维酮溶液制成软材；

[0157] 3.过30目尼龙筛制粒；

[0158] 4.在50±2℃干燥60分钟；

[0159] 5.将干颗粒过30目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁充分混合均匀，得到速释层颗粒。

[0160] C.缓释层颗粒的制备

[0161] 1.将氯诺昔康、羟丙甲纤维素、乳糖混合，过60筛三次混匀；

[0162] 2.加入聚维酮溶液制成软材；

[0163] 3.过30目尼龙筛制粒；

[0164] 4.在50±2℃干燥60分钟；

[0165] 5.将干颗粒过30目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁充分混合均匀，得到缓释层颗粒。

[0166] D.双层缓释片的压制

[0167] 将速释层颗粒和缓释层颗粒分别置于容器中，用双层压片机压片。

[0168] 本发明的氯诺昔康双层缓释片的优点在于：

[0169] 1.首次制备了氯诺昔康的双层缓释制剂；

[0170] 2.所述双层缓释制剂利用速释层中的碱性物质，使患者服药后，速释层部分在酸性胃液中即可迅速崩解，溶解释放出氯诺昔康，使血药浓度迅速达到治疗浓度；而缓释部分以一定速率缓慢释药，维持有效血药浓度，减少血药浓度波动，降低血药峰值浓度，以减少患者服药次数，降低不良反应发生率。

[0171] 2.制备所述氯诺昔康双层缓释片的方法简便，原料易于获得，成本较低，适于大规模生产。

[0172] 实施例

[0173] 以下通过实施例对本发明进行进一步的描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制备厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

[0174] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

[0175] 实施例1 氯诺昔康双层缓释片1

[0176] 配方

[0177] 速释层部分(每片用量)

[0178] 氯诺昔康 4毫克

[0179] L-精氨酸 16毫克

[0180] 交联羧甲基纤维素钠 10毫克

[0181] 预胶化淀粉 84毫克

[0182] 5％聚维酮 30毫克

[0183] 硬脂酸镁 1毫克

[0184] 缓释层部分(每片用量)

[0185] 氯诺昔康 8毫克

[0186] 羟丙甲纤维素(粘度：4000厘泊) 15毫克

[0187] 羟丙甲纤维素(粘度：100厘泊) 30毫克

[0188] 乳糖 122毫克

[0189] 5％聚维酮(型号：K30)溶液 80毫克

[0190] 硬脂酸镁 1.8毫克

[0191] 制备方法

[0192] (1)速释颗粒的制备：

[0193] 将氯诺昔康、预胶化淀粉、L-精氨酸、交联羧甲基纤维素钠过60目筛混匀。搅拌中加入5％聚维酮(克/100毫升，型号：K30)溶液制软材，过30目筛制粒，50℃干燥1小时，干颗粒过30目筛整粒，加入硬脂酸镁充分混合均匀，即得速释颗粒。

[0194] (2)缓释颗粒的制备：

[0195] 将氯诺昔康8g、羟丙甲纤维素(粘度：4000厘泊)、羟丙甲纤维素(粘度：100厘泊)、乳糖过60目筛混匀。搅拌中加入5％聚维酮(克/100毫升，型号：K30)溶液制软材，过30目筛制粒，50℃干燥1小时，干颗粒过30目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，即得缓释颗粒。

[0196] (3)双层缓释片1的制得：

[0197] 将缓释颗粒与速释颗粒以8mm浅凹冲压制成双层缓释片。每片含氯诺昔康12mg。

[0198] 实施例2 氯诺昔康双层缓释片2

[0199] 配方

[0200] 速释层部分(每片用量)

[0201] 氯诺昔康 6毫克

[0202] L-精氨酸 22毫克

[0203] 交联羧甲基纤维素钠 15毫克

[0204] 预胶化淀粉 105毫克

[0205] 5％聚维酮 40毫克

[0206] 硬脂酸镁 1.5毫克

[0207] 缓释层部分(每片用量)

[0208] 氯诺昔康 12毫克

[0209] 羟丙甲纤维素(粘度：4000厘泊) 20毫克

[0210] 羟丙甲纤维素(粘度：100厘泊) 50毫克

[0211] 乳糖 105毫克

[0212] 5％聚维酮(型号：K30)溶液 80毫克

[0213] 硬脂酸镁 2.3毫克

[0214] 制备方法

[0215] (1)速释颗粒的制备：

[0216] 将氯诺昔康、预胶化淀粉、L-精氨酸、交联羧甲基纤维素钠过60目筛混匀。搅拌中加入5％聚维酮((克/100毫升，型号：K30)溶液制软材，过30目筛制粒，50℃干燥1小时，干颗粒过30目筛整粒，加入硬脂酸镁充分混合均匀，即得速释颗粒。

[0217] (2)缓释颗粒的制备：

[0218] 将氯诺昔康、羟丙甲纤维素(粘度：4000厘泊)、羟丙甲纤维素(粘度：100厘泊)、乳糖过60目筛混匀。搅拌中加入5％聚维酮(克/100毫升，型号：K30)溶液制软材，过30目筛制粒，50℃干燥1小时，干颗粒过30目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，即得缓释颗粒。

[0219] (3)双层缓释片2的制得：

[0220] 将缓释颗粒与速释颗粒以8mm浅凹冲压制成双层缓释片。每片含氯诺昔康24mg。

[0221] 实施例3 氯诺昔康双层缓释片3

[0222] 配方

[0223] 速释层部分(每片用量)

[0224] 氯诺昔康 3毫克

[0225] 碳酸氢钠 42毫克

[0226] 羧甲基淀粉钠 20毫克

[0227] 预胶化淀粉 85毫克

[0228] 5％聚维酮 40毫克

[0229] 硬脂酸镁 1.5毫克

[0230] 缓释层部分(每片用量)

[0231] 氯诺昔康 9毫克

[0232] 羟丙甲纤维素(粘度：4000厘泊) 18毫克

[0233] 羟丙甲纤维素(粘度：50厘泊) 65毫克

[0234] 乳糖 80毫克

[0235] 5％聚维酮(型号：K30)溶液 60毫克

[0236] 硬脂酸镁 2.3毫克

[0237] 制备方法

[0238] (1)速释颗粒的制备：

[0239] 将氯诺昔康、预胶化淀粉、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠过60目筛混匀。搅拌中加入5％聚维酮((克/100毫升，型号：K30)溶液制软材，过30目筛制粒，50℃干燥1小时，干颗粒过30目筛整粒，加入硬脂酸镁充分混合均匀，即得速释颗粒。

[0240] (2)缓释颗粒的制备：

[0241] 将氯诺昔康、羟丙甲纤维素(粘度：4000厘泊)、羟丙甲纤维素(粘度：50厘泊)、乳糖过60目筛混匀。搅拌中加入5％聚维酮(克/100毫升，型号：K30)溶液制软材，过30目筛制粒，50℃干燥1小时，干颗粒过30目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，即得缓释颗粒。

[0242] (3)双层缓释片3的制得：

[0243] 将缓释颗粒与速释颗粒以8mm浅凹冲压制成双层缓释片。每片含氯诺昔康24mg。

[0244] 实施例4 氯诺昔康单层缓释片4(比较例)

[0245] 配方

[0246] 每片用量

[0247] 氯诺昔康 12毫克

[0248] L-精氨酸 16毫克

[0249] 羟丙甲纤维素(粘度：4000厘泊) 15毫克

[0250] 羟丙甲纤维素(粘度：100厘泊) 30毫克

[0251] 乳糖 260毫克

[0252] 5％聚维酮(型号：K30)溶液 80毫克

[0253] 硬脂酸镁 2毫克

[0254] 制备方法

[0255] 将氯诺昔康、羟丙甲基纤维素(粘度：4000厘泊)、羟丙甲基纤维素(粘度：100厘泊)、L-精氨酸、乳糖粉碎，过100目筛，机械混匀。搅拌中加入5％聚维酮水溶液(克/100毫升，型号：K30)制粒，烘干，整粒。再将上述整粒后的干燥颗粒，加入硬脂酸镁混合均匀。以8mm浅凹冲压制成片，得氯诺昔康单层缓释片4。

[0256] 实施例5实施例4中的氯诺昔康单层缓释片4与实施例1-3中的双层缓释片的释放度比较

[0257] 试验目的

[0258] 为了与同时含有速释层和缓释层的氯诺昔康双层缓释片的释放特征进行比较，如实施例4所述制备了不含速释层而仅含缓释层的氯诺昔康单层缓释片4。

[0259] 制备单层缓释片4的主要目的是与本发明的双层缓释片1-3进行比较，以评估本发明的双层缓释制剂是否能在模拟人体胃液环境的酸性溶液中释放出氯诺昔康，以及能否以设计的速度平缓释放活性药物。

[0260] 测定方法

[0261] 体外释放度试验测定如下：

[0262] (1)供试品溶液的制备：

[0263] 各取实施例1～4中制备的氯诺昔康缓释片6片，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第二法(浆法)装置，第1小时以750ml0.1mol/L盐酸为释放介质，1小时后倒入250ml磷酸钠缓冲液(称取73.6g十二水合磷酸钠加适量水溶解后加入0.1mol/L氢氧化钠31.8ml，稀释至
1000ml，摇匀)为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，在1、2、4、6、8小时分别取溶液
5ml，以0.45微米微孔滤膜滤过，续滤液适当稀释后作为供试品溶液。

[0264] (2)对照品溶液的制备：

[0265] 精密称取氯诺昔康对照品，采用0.01mol/L氢氧化钠溶液溶解，再以释放介质稀释成16μg/ml的溶液。

[0266] (3)样品测定：

[0267] 分别取上述供试品溶液和对照品溶液，以释放介质为空白对照，于378nm处测定吸收度A，并计算各个时间点的释放度。

[0268] 试验结果

[0269] 依释放度测定实验方法所得实验结果见图1。

[0270] 结果显示本发明所提供的氯诺昔康双层缓释片1、2、3在酸性溶液中迅速(1小时)释放约25％的氯诺昔康。而不含速释层的氯诺昔康单层缓释片在酸性介质中1小时内仅释放出低于5％的氯诺昔康，显著低于双层缓释片在酸液中的释放量。

[0271] 同时，由释放曲线可明显看出本发明的氯诺昔康双层缓释片在速释后均可平稳缓慢地释药。

[0272] 该结果表明本发明的氯诺昔康双层缓释片具有速释制剂奏效快、缓释制剂药效持久的优点，它能起到快速达到有效血药浓度后，持续维持稳定的有效血药浓度的效果。

[0273] 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。