制备4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的方法

摘要

本发明涉及用于制备喹唑啉衍生物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的化学方法与中间体。特别是，本发明涉及制备式(II)的7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮与式(III)的4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)-2-硝基苄腈的方法，以及它们在制备所述喹唑啉衍生物中的应用。

权利要求

1.式III的4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)-2-硝基苄腈

2.一种制备权利要求1的式III的4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)-2-硝基苄腈的方法，包括：

(a)使式VII的3-羟基-4-甲氧基苄腈与式VIII的3-吗啉代丙烷衍生物进行偶联反应，其中Z是可置换基团，生成式IX的4-甲氧基-3-(3-吗啉代丙氧基)苄腈，和(b)硝化式IX的化合物，得到式III的4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)-2-硝基苄腈。

3.如权利要求2所述的方法，其中式IX中间体不分离，而是以在有机溶剂中的溶液形式制备和使用。

4.根据权利要求2的方法，其中步骤(a)的偶联反应是在碱金属碳酸盐的存在下以烷基化反应进行。

5.根据权利要求2的方法，其中当可置换基团Z是羟基时，步骤(a)的偶联反应是在偶氮化合物和膦的存在下以脱水反应进行。

6.如权利要求2所述的方法，其中步骤(b)是在硝酸的存在下进行。

7.式III的4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)-2-硝基苄腈在制备式I的4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉中的应用

说明书

制备4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉

代丙氧基)喹唑啉的方法

[0001] 本案是分案申请，其母案是申请日为2003年9月9日，申请号为03821550.0，发明名称为“制备4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的方法”的申请。技术领域：

[0002] 本发明涉及制备具有抗增殖活性以及用于温血动物比如人的癌症治疗或预防的化合物的化学改进方法和中间体。特别是，本发明涉及制备具有抗增殖活性的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的化学方法和中间体。本发明也涉及制备上述中间体的方法，以及利用上述中间体制备所述喹唑啉衍生物的方法。

[0003] 特别地是，本发明涉及制备喹唑啉衍生物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的化学方法和中间体，该化合物公开于国际专利申请WO96/33980的例1中。该化合物是酪氨酸激酶表皮生长因子受体(EGFR)家族如erbB1的抑制剂，其具有抗增殖活性如抗肿瘤活性等，因此，可用于人或动物的增殖性疾病如肿瘤的治疗方法中。

[0004] 该化合物具有式I的结构，

[0005]

[0006] 现在称为Iressa(注册商标)和gefitinib(美国所采用的名称)，代码编号为ZD1839，化学文摘登记号是184475-35-2。

[0007] 在国际专利申请WO96/33980中公开了两条制备式I化合物的路线。每一条路线都包括了使用化合物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉作为中间体，在合成反应结束时于6位上形成3-吗啉代丙氧基侧链。这些现有的路线适宜于合成相对较小的式I化合物，但是它们都是线性合成而不是汇集合成的方法，每一条路线都需要重复使用色层分离提纯步骤和分离大量的中间体。因而这些合成方法的总产率并不高。所以，需要适于生产大量化合物的更有效的合成法。这种新的合成法将不涉及昂贵且耗时的色层分离提纯过程。

[0008] 我们现在已经设计出制备式I化合物的适宜方法。该新方法的优势是能在大规模生产中制得高品质和高收率的最终产物。该方法比现有的路线更汇集，能够大幅度减少必须分离的中间体的数目。

[0009] 上述方法显示了时间和成本上的显著优势。也不再需要色谱分离的提纯过程。依照本发明，提供了制备关键中间体的方法，这种中间体用于式I化合物的制备。

[0010] 本发明的第一个方面，是提供制备式II的7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮的方法，

[0011]

[0012] 包括：(a)还原式III的4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)-2-硝基苄腈

[0013]

[0014] 得到式IV的2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)苄腈；

[0015]

[0016] (b)对式IV化合物进行水合作用，得到式V的2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酰胺

[0017]

[0018] 和(c)式V化合物与甲酸或其活性衍生物进行环化反应，得到式II化合物。 [0019] 对于方法步骤(a)，由于用于这种转换的许多方法都是已知的，该还原反应例如可以通过对硝基化合物溶液的氢化来进行，这种氢化是在适宜的金属催化剂如负载在惰性载体如碳和/或硫酸钡上的钯或铂的存在下，在惰性溶剂或者稀释剂比如水、极性质子溶剂如甲醇或者乙醇、或者极性非质子溶剂如乙酸乙酯等中进行。更适宜的还原剂例如可以是活化的金属，比如活化铁(以稀酸溶液如盐酸，氢溴酸，硫酸或乙酸等洗涤铁粉制得)等。因此，本还原反应可以通过加热硝基化合物和活化金属的混合物来进行，使用适宜的溶剂或稀释剂如极性质子溶剂或水与醇如甲醇、乙醇等的混合物，温度范围例如在30至150℃，更适宜在70℃或其附近。更适宜的反应条件例如为在催化剂如钯-碳的金属催化剂的存在下，利用甲酸铵或氢气反应。

[0020] 还原反应适宜在水溶性无机还原剂例如连二亚硫酸钠的存在下进行，温度范围在20至100℃，适宜在50℃或其附近。

[0021] 对于方法步骤(b)，用于这种转换的许多方法都是已知的，所以该反应可以很方便地进行。水合作用例如可以在酸性或碱性条件下进行。适宜的碱例如可以是碱金属、碱土金属或铵的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵。本反应可以方便地在水和适宜的溶剂或稀释剂存在下进行，例如极性质子溶剂，比如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇等。反应进行的温度范围在20至150℃，适宜在75℃或其附近。适宜地是，该水合反应在碱金属碱例如氢氧化钾的存在下，在极性质子溶剂比如2-丁醇、叔丁醇或叔戊醇等中进行，温度范围在60至100℃，适宜地在80℃或其附近。

[0022] 对于反应步骤(c)，适宜的甲酸活性衍生物例如是甲酰胺类，比如甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；混合酐，例如由甲酸和氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯反应形成的酸酐；甲酸与碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺)的反应产物；或甲酸与偶氮化物如偶氮二羧酸二乙酯或二叔丁酯和膦如三苯基膦的混合物反应的产物。

[0023] 该环化反应适宜在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如极性非质子溶剂如乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或1，4-二噁烷等，或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜等。该反应还适宜在用作反应物和溶剂的过量甲酰胺的存在下进行。反应适宜进行的温度范围例如为50—150℃，更适宜在100℃或其附近。该环化反应适宜在甲酸和甲酰胺的存在下进行，温度范围例如在50—150℃，更适宜在100℃或其附近。

[0024] 式IV中间体是新的化合物，从而构成了本发明的另一特征。适宜的是，式IV和式V的中间体本身不进行分离，而是各自以在有机溶剂中的溶液形式制备和使用。因此，式II化合物可以由式III化合物通过一釜法制得。

[0025] 本发明的第一个方面在于以工业上可接受的收率高质量地提供式II化合物。式II化合物的制备早先描述于国际专利申请WO01/04102的实施例25中，合成路线包括将式I化合物在酸性条件和升温下裂解。式II化合物的化学文摘登记号为199327-61-2。式V化合物也是已知的化合物，它描述于日本专利申请No.11292855的参考实施例3中，其中该化合物通过相应的4，5-取代的邻氨基苯甲酸合成。该化合物的化学文摘登记号为
246512-44-7。

[0026] 在专利申请WO03/051849(公开于2003年6月26日)和WO03/064377(公开于2003年8月7日)中记载了制备喹唑啉-4-酮的方法，涉及2-氨基苯甲 酸衍生物的环化，例如使用氨水和甲酸或其衍生物如甲酸酯、原甲酸酯等。

[0027] 可以通过常规的方法将式II化合物转换成式I化合物。例如，式II化合物与卤化剂如亚硫酰氯、三氯氧化磷或四氯化碳和三苯膦的混合物反应得到式VI的4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，

[0028]

[0029] 它与3-氯-4-氟-苯胺发生置换反应得到式I化合物。

[0030] 该置换反应适宜在合适的酸或合适的碱存在下进行。合适的酸例如是无机酸，如氯化氢或溴化氢。合适的碱例如是有机胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；或碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾等；或碱金属氢化物，例如氢化钠。该反应适宜在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如使用醇，如异丙醇、仲丁醇或叔丁醇等；或如乙酸乙酯的酯；卤化溶剂，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等；芳族溶剂如甲苯；或偶极非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜等。本反应适宜进行的温度范围例如在10—250℃，更合适在40—120℃。

[0031] 具有代表性地是，该置换反应可以在质子溶剂如异丙醇的存在下进行，温度范围例如25—150℃，更适合在反应溶剂的回流温度或其附近进行。该置换反应可以任选地在酸的存在下进行，例如在乙醚中的氯化氢气体，或当式II化合物与卤化剂如亚硫酰氯反应时形成的氯化氢。

[0032] 按照该方法可以得到游离碱形式的式I化合物，或者得到酸加成盐形式的化合物，如盐酸盐等。当希望从盐中获得游离碱时，可以用合适的碱来对盐进行处理，例如：使用有机胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；或碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢 氧化钠或氢氧化钾等。

[0033] 适宜的是，式VI的中间体不用分离，而是以在有机溶剂中的溶液或悬浮液形式使用。因此，式I的化合物可以由式II化合物通过一釜法制得。以下的实施例2—4是对式II化合物转变成式I化合物的举例说明。

[0034] 下文中的实施例3和实施例4所描述的方法涉及式I化合物的二甲亚砜单一溶剂化物的形成，及其再转化成式I化合物的反应。这些步骤组成的纯化过程能得到更高纯度和更高总产率的式I化合物。

[0035] 每一个式II和III化合物以及式IV和V中间体都被用于制备具有药理学活性的喹唑啉衍生物如式I化合物等的方法中。

[0036] 式III的2-硝基苄腈是新的化合物，它是制备式II化合物的过程中的起始物料。由于式III化合物是新的中间体，因而也成为了本发明的另一个特征。

[0037] 在国际专利申请WO02/48089(公开于2002年6月20日)中描述了生产单硝化芳香醚化合物的方法。例如，它公开了在硫酸和有机溶剂的存在下将4-烷氧基苯甲酸酯与1—2当量的硝酸反应进行单硝化。其中公开了化合物4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(其中的实施例5和实施例6)，但是并没有公开式III的2-硝基苄腈化合物。

[0038] 依照本发明的第二个方面，是提供制备式III的4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)-2-硝基苄腈的方法，

[0039]

[0040] 该方法包括：-

[0041] (a)使式VII的3-羟基4-甲氧基苄腈

[0042]

[0043] 与式VIII的3-吗啉代丙烷衍生物进行偶联反应，

[0044]

[0045] 其中，Z是可置换基团，生成式IX的4-甲氧基-3-(3-吗啉代丙氧基)苄腈； [0046]

[0047] 和(b)硝化式IX的化合物，得到式III的4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)-2-硝基苄腈。

[0048] 对于步骤(a)，这种偶联步骤是一种常规的烷基化反应，可按照用于这种转化的许多已知方法进行。对于烷基化反应，合适的可置换基团Z可以是卤素、烷氧基、芳氧基或磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲磺酰氧基或4-甲苯磺酰氧基。烷基化反应可以在合适的碱存在下在合适的惰性溶剂或稀释剂中进行，适宜的温度范围例如10—150℃，更适宜在80℃或其附近。

[0049] 合适的碱例如可以是有机胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；或碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾等；或碱金属氢化物，例如氢化钠。

[0050] 合适的惰性溶剂或稀释剂例如是醇，如甲醇、乙醇或异丙醇等；卤化溶剂，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等；芳族溶剂如甲苯；极性非质子溶剂，如乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或1，4-二噁烷等；或偶极非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜等。

[0051] 作为一种选择，对于步骤(a)，其偶联步骤也可以是在合适的脱水剂存在下 很便利地进行脱水反应形式。对于脱水反应来说，合适的可置换基团Z例如是羟基。合适的脱水剂例如为碳二亚胺试剂，比如二环己基碳二亚胺、或1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺、或偶氮化合物如偶氮二羧酸的二乙酯或二叔丁酯和膦如三苯基膦的混合物。脱水反应可以在合适的惰性溶剂或稀释剂的情况下进行，例如卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等，温度范围例如为10—150℃，更适宜在室温或其附近。

[0052] 偶联反应是以烷基化反应形式在碱金属碳酸盐如碳酸钾的存在下，在偶极非质子溶剂比如N，N-二甲基甲酰胺中很方便地进行，温度范围在40至120℃，适宜地在80℃或附近。

[0053] 对于方法步骤(b)，硝化步骤可以方便地采用多种已知方法进行。硝化反应可以使用浓硝酸来进行，任选在浓硫酸的存在下，并且任选存在极性质子溶剂比如乙酸，温度范围例如在0—80℃，适宜在室温或其附近。硫酸浓度适宜大于50％(与水的重量/重量％)，优选大约70％。反应完成时，将反应混合物用碱的水溶液比如氢氧化钠或氢氧化铵溶液中和，萃取式III化合物到有机溶剂中。

[0054] 式IX的中间体为新的化合物，也构成本发明的另一个特征。而且，该式IX的中间体可用于制备药理学活性的喹唑啉衍生物如式I化合物的方法中。适宜的是，式IX中间体本身不分离，而是以在有机溶剂中的溶液形式制备和使用。因此，该式III的化合物可以由式VII的化合物通过一釜法制得。

[0055] 本发明的第二个方面，是以工业上可接受的收率高质量地提供式III化合物。 [0056] 本发明的方法与以前制备式I化合物用的方法相比较，对中间体的收率和质量都有显著提高。便利地是，式VII的化合物可以通过一釜法过程转变为式III的化合物。该式III化合物又可以经过第二个一釜法过程转变为式II的化合物，该式II化合物又依次经过第三个一釜法过程转变为式I的化合物。因此，只用将之前的两个中间体分离就能制备式I的化合物。

[0057] 本发明由以下的实施例来更进一步阐明，然而并不受此局限。

[0058] 实施例1

[0059] 7-甲氧基6-(3-吗啉代丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮的制备

[0060] 将连二亚硫酸钠(89％，81.4kg)加入到搅拌着的4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)-2-硝基苄腈 (48.8kg)的水(867升)浆液中，加热得到的混合物至50℃，大约2 小时后反应完成。反应混合物的温度升至大约70℃，在3小时内加入浓盐酸水溶液(36％，270kg)。将得到的混合物冷却至20—25℃，加入氢氧化钠溶液(47％，303.7kg)的同时持续搅拌该反应混合物。反应混合物用两份二氯甲烷(依次各为1082kg和541kg)萃取，用水(510升)洗合并的有机萃取液。经过蒸馏浓缩有机相，除去800升溶剂。由此得到适用于下一阶段使用的包含2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)苄腈 (46.3kg，收率99％)的二氯甲烷溶液(503.5kg)。

[0061] [部分2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)苄腈利用以下方法分离：- [0062] 蒸发这种二氯甲烷溶液液样。由此得到固体的2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)苄腈，熔点为87.5℃；NMR光谱：(DMSOd6)1.79(m；，2H)，2.36(t，4H)，2.36(t，2H)，3.56(t，4H)，3.73(s，3H)，3.86(t，2H)，5.66(br s，2H)，6.4(s，1H)，6.89(s，1H)；质谱：
+
M+H292.]

[0063] 在重复还原步骤之后 ，将包含2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)苄腈(81.6kg)的二氯甲烷溶液(894.3kg)逐次加入到叔戊醇(186kg)中，蒸馏得到的混合物直到蒸馏物的温度达到57℃。再分批加入叔戊醇(726kg)，蒸馏要持续到反应混合物的剩余容积大约为770升。加入氢氧化钾(薄片形状；51kg)，将混合物加热到79℃，持续4个小时。
把得到的混合物冷却至室温，得到无需分离就能使用的2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酰胺 溶液。

[0064] [部分2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酰胺利用以下方法分离：- [0065] 蒸发上述叔戊醇溶液的样品后得到油状物。加入二氯甲烷和水并加热混合物至回流。冷却所得混合物至室温。分离掉固体沉淀物。用硫酸镁干燥滤液，蒸发得到油状物。合并固体沉淀物和油状物，溶于热乙酸乙酯，再用水洗。分离热的有机溶液，加入异己烷引发结晶作用。将得到的混合物冷却至室温，分离沉淀物，再用冷的乙酸乙酯洗涤，干燥。由此，得到固体的2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酰胺，m.D.153.5℃；NMR光谱：(DMSOd6)1.8(m，2H)，2.4(t，4H)，2.4(t，2H)，3.56(t，4H)，3.7(s，3H)，3.88(t，2H)，6.27(s，+
1H)，6.43(br s，2H)，6.81(brs，1H)，7.13(s，1H)，7.56(brs，1H)；质谱：M+H310.] [0066] 用甲酸(45.8kg)酸化如此得到的溶液 ，经过减压蒸馏浓缩所得混合物，除去460升溶剂。加入甲酰胺(438kg)，继续减压(0.12巴)蒸馏至蒸馏温度达到95℃。将混合物在大约100℃下进一步持续加热5小时。混合物冷却至20℃，通过过滤收集到产生的固体，依次用水、异丙醇和叔丁基甲醚洗涤，干燥。由 此得到7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)-3，
4-二氢喹唑啉-4-酮 (63kg)；NMR光谱：(DMSOd6)1.93(m，2H)，2.37(t，4H)，2.43(t，2H)，
3.58(t，4H)，3.91(s，3H)，4.11(t，2H)，7.13(s，1H)，7.44(s，1H)，7.98(s，1H)，12.05(宽 单+
峰，1H)；质谱：M+H320.

[0067] 实施例2

[0068] 4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的制备 [0069] 在保持反应混合物的温度在约50℃的同时，将三氯氧化磷(365kg)加到搅拌着的7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮 (220kg)、三乙胺(105kg)和甲苯(1790升)的浆液中。得到的混合物在约50℃下持续搅拌5小时至完全生成4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉 。

[0070] 搅拌下，冷却所得悬浮液至大约0℃，加入异丙醇(527升)，同时保持反应混合物的温度在0和5℃之间。加热反应物料至大约20℃，在该温度下保持约1小时。加入3-氯-4-氟苯胺(168kg)的异丙醇(228升)溶液，搅拌得到的反应混合物，加热至大约
66℃并在该温度下保持约1小时。搅拌、冷却该混合物至大约30℃，依次加入异丙醇(662升)和水(1486升)。向搅拌的反应混合物中分批加入氢氧化钠水溶液(47％w/w，755kg)和水(40升)的混合物。加热得到的混合物至大约64℃，再分离两液相。弃去下面的水层。将剩余的有机相先冷却到大约30℃，然后加热至大约50℃，最后以约每小时10℃的速度冷却至大约20℃。过滤收集得到的固体，依次用异丙醇和乙酸乙酯洗涤，再用热的氮气(60℃)干燥。由此得到4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(224kg)，熔点大约为194℃—198℃.

[0071] 实施例3

[0072] -(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的二甲基亚砜单溶剂合物 的制备

[0073] 将加热至大约75℃的4-(3′-氯4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(204kg)溶于乙酸乙酯(021升)和二甲基亚砜(181升)的包含硅藻土助滤剂(5kg)的混合物中。过滤得到的混合物，用乙酸乙酯(78升)洗涤助滤剂固体。合并滤液和洗液，最初冷却至大约10℃。将混合物加热至大约40℃。持续1小时。以大约每小时10℃的速度冷却热的混合物至0℃。过滤收集得到的固体。由此得到标题化合物的二甲基亚砜单溶剂合物，熔点大约为194℃至198℃，是在大约130℃发生吸热之后，相关的二甲亚砜的去溶剂化点在125—135℃范 围内。

[0074] 实施例4

[0075] 4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的二甲基亚砜单溶剂合物的去溶剂化

[0076] 将4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的二甲基亚砜单溶剂合物(从实施例3中得到)用乙酸乙酯(581升)洗涤。把清洗过的固体与乙酸乙酯(895升)混合，将得到的浆液搅拌加热至34℃，持续大约1小时。然后把混合物冷却至0℃，在该温度下保持2小时至开始发生结晶。经过过滤分离出得到的固体，用乙酸乙酯(580升)洗涤，然后在热氮气流(60℃)中干燥。由此得到4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(161kg)，熔点大约为194—198℃。 [0077] 实施例5

[0078] 4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)-2-硝基苄腈 的制备

[0079] 将3-羟基-4-甲氧基苄腈 (34.3kg)、碳酸钾(54.5kg)和N，N-二甲基甲酰胺(226kg)的混合物搅拌并加热至大约85℃。向加热混合物中加入含有N-(3-氯丙基)吗啉 (41.1kg)的甲苯溶液(91.4kg)，将该得到的混合物加热至大约85℃并额外保温10小时。大多数的N，N-二甲基甲酰胺可以通过真空蒸馏除去，然后用水(286升)稀释残留物。该含水的混合物用三份1:1的庚烷和乙酸乙酯的混合物萃取(依次各为239升、139升和139升)。水洗合并的有机层，通过真空蒸馏浓缩至大约150升，再用冰醋酸(133kg)稀释。通过真空蒸馏除去其它溶剂。加入冰醋酸(84kg)得到溶于乙酸(122kg)的4-甲氧基-3-(3-吗啉代丙氧基)苄腈 (62.5kg)溶液，其无需要更进一步提纯 。

[0080] [部分4-甲氧基-3-(3-吗啉代丙氧基)苄腈利用以下方法分离：-

[0081] 用水洗上述庚烷和乙酸乙酯溶液的样品，蒸发得到油状物。该油状物分配在叔丁基甲醚和水之间。用硫酸镁干燥该有机溶液，然后蒸发。在庚烷下研制该残留物，分离得到的固体并在室温下干燥。由此得到4-甲氧基-3-(3-吗啉代丙氧基)苄腈，熔点为52.4 ℃；NMR 光 谱：(DMSOd6)1.87(m，2H)，2.38(t，4H)，2.38(t，2H)，3.57(t，4H)，3.84(s，