一种葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，将葡萄糖酸-δ-内酯溶于水，依诺沙星溶于无水乙醇，加入三口瓶中，避光搅拌反应，过滤，然后加入无水乙醇，低温析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得葡萄糖酸依诺沙星粗品，再经过溶解、吸附、过滤、洗涤、干燥制成粉针剂。这种方法制备葡萄糖酸依诺沙星反应时间短，生产效率高，且质量稳定。
1.一种葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于：将葡萄糖酸-δ-内酯溶于水，依诺沙星溶于无水乙醇，加入三口瓶中，避光搅拌反应，过滤，然后加入无水乙醇，低温析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得葡萄糖酸依诺沙星粗品。
2.如权利要求1所述的葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于：所述反应温度为
3.如权利要求1所述的葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于：所述真空干燥温度为40～60℃，真空干燥时间为3～6小时。
4.如权利要求1至3之一所述的葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于：还包括葡萄糖酸依诺沙星的精制，是将葡萄糖酸依诺沙星粗品和体积百分含量为70％乙醇溶液按每克葡萄糖酸依诺沙星用12～15毫升的比例投入反应瓶，加热至65～70℃，搅拌使固体全部溶解，按每毫升总溶液用0.1～0.3g活性炭的比例加入活性炭，搅拌10～30min，热过滤，滤液置于3～4℃的冰箱中冷冻析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，40～60℃真空干燥
5.如权利要求1至3中之一所述的葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于：葡萄糖酸-δ-内酯、依诺沙星和水按重量投入比例为1∶1.85∶38。
6.如权利要求1至3中之一所述的葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于：所述低温析晶的温度为3～4℃。
7.一种注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针剂的制备方法，其特征在于：将葡萄糖酸-δ-内酯溶于水，依诺沙星溶于无水乙醇，加入三口瓶中，避光搅拌反应，过滤，然后加入无水乙醇，3～4℃条件下低温析晶，过滤，洗涤，在40～60℃条件下真空干燥，真空干燥时间为
3～6小时，得葡萄糖酸依诺沙星粗品；将葡萄糖酸依诺沙星粗品和体积百分含量为70％的乙醇溶液按每克葡萄糖酸依诺沙星用12～15毫升的比例投入反应瓶，加热至65～70℃，搅拌使固体全部溶解，按每毫升总溶液用0.1～0.3g活性炭的比例加入活性炭，搅拌10～
30min，热过滤，滤液在3～4℃温度冷冻析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，40～60℃真空干燥3～6小时，得葡萄糖酸依诺沙星精制品；将上述葡萄糖酸依诺沙星精制品在无菌室内
100级洁净条件下分装，得注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针。
8.如权利要求7所述的注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针剂的制备方法，其特征在于：葡萄糖酸-δ-内酯和依诺沙星的反应温度为50～60℃，反应时间为30～60min。
9.一种注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针剂的制备方法，其特征在于：将葡萄糖酸-δ-内酯溶于水，依诺沙星溶于无水乙醇，加入三口瓶中，避光搅拌反应，过滤，然后加入无水乙醇，3～4℃低温析晶，过滤，洗涤，在40～60℃条件下真空干燥，真空干燥时间为3～6小时，得葡萄糖酸依诺沙星粗品；将葡萄糖酸依诺沙星粗品和体积百分含量为70％乙醇溶液按每克葡萄糖酸依诺沙星用12～15毫升的比例投入反应瓶，加热至65～70℃，搅拌使固体全部溶解，按每毫升总溶液用0.1～0.3g活性炭的比例加入活性炭，搅拌10～30min，热过滤，滤液于3～4℃冷冻析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，40～60℃真空干燥3～6小时，得葡萄糖酸依诺沙星精制品；将上述葡萄糖酸依诺沙星精制品加注射用水溶解后冷冻干燥，得注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针。
10.如权利要求9所述的注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针剂的制备方法，其特征在于：葡萄糖酸-δ-内酯和依诺沙星的反应温度为50～60℃，反应时间为30～60min。
葡萄糖酸依诺沙星及其粉针剂的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，特别涉及一种注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
[0002] 依诺沙星是第三代氟喹诺酮类化合物，其具有抗菌谱广，给药方便，体内分布广，临床疗效好，价格低等特点，对多数革兰氏阴性杆菌及金黄色葡萄球菌等阳性球菌有较强的杀灭作用。依诺沙星相关制剂制备过程中发生氧化分解，稳定性较差，而制备成可溶性的依诺沙星化合物，稳定性大大提高，可以制备出有质量保障的相关制剂。
[0003] 葡萄糖酸依诺沙星为依诺沙星的可溶性盐类化合物，具有与依诺沙星相同的抗菌活性，其良好的水溶性可以容易的制备各种制剂，大大提高了有效药物成分依诺沙星的稳定性，给生产和临床应用带来了很大的方便。
[0004] 在专利文献号为CN1562029A，专利名称为《依诺沙星静脉注射液及其制备方法》中公开了一种依诺沙星注射液的制备方法，将10～60g依诺沙星和25.2～36.9g葡萄糖酸-d-内酯混合，加入注射用水中，加热至55℃～60℃，搅拌至依诺沙星和葡萄糖酸-d-内酯混合物全部溶解，然后加入注射用水至1升，搅匀，加0.1～0.3wt％针用活性炭搅拌均匀，静置后过滤除去活性炭，过滤至澄明，灌装，封口，流通蒸汽灭菌即得依诺沙星静脉注射液。该发明中将不溶于水的依诺沙星和葡萄糖酸-d-内酯直接在注射用水中混合，反应非常缓慢，而且没有成盐的依诺沙星经常混入，致使生成的原料溶解性不好，澄明度不合格，长期贮存颜色变化明显，严重影响了产品质量。另外，这种方法制备的是注射液，这种剂型存在着不便于储存和运输的不足。
发明内容
[0005] 针对现有技术中采用依诺沙星和葡萄糖酸-d-内酯直接在水中加热溶解注射液存在的反应缓慢和产品品质不好的不足，本发明的目的在于提供一种葡萄糖酸依诺沙星的制备方法。
[0006] 本发明采用如下技术方案：一种葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于：将葡萄糖酸-δ-内酯溶于水，依诺沙星溶于无水乙醇，加入三口瓶中，避光搅拌反应，过滤，然后加入无水乙醇，低温析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得葡萄糖酸依诺沙星粗品。
[0007] 所述反应温度可以为50～60℃，反应时间为30～60min，温度过高不利于生成原料的稳定性，温度过低反应慢，时间长。
[0008] 所述真空干燥温度为40～60℃，真空干燥时间为3～6小时，温度过高不利于原料的稳定性，温度过低干燥慢，时间长。
[0009] 还可以进一步将葡萄糖酸依诺沙星粗品精制成葡萄糖酸依诺沙星精制品，具体过程为：将葡萄糖酸依诺沙星粗品和70％乙醇溶液按每克葡萄糖酸依诺沙星用12～15毫升的比例投入反应瓶，加热至65～70℃，搅拌使固体全部溶解，按每毫升总溶液用0.1～0.3g活性炭的比例加入活性炭，搅拌10～30min，热过滤，滤液置于3～4℃的冰箱中冷冻析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，40～60℃真空干燥3～6小时，得葡萄糖酸依诺沙星精制品。
[0010] 所述的葡萄糖酸依诺沙星制备方法中葡萄糖酸-δ-内酯、依诺沙星和水按重量投入比例为1：1.85：38，经过多次试验，该比例能够使反应充分、完全，收率最高。
[0011] 所述的葡萄糖酸依诺沙星制备方法中低温析晶的温度为3～4℃。
[0012] 本发明的另一个目的为提供一种注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针剂的制备方法，即将上述方法制备的葡萄糖酸依诺沙星精制品在无菌室内100级洁净条件下直接分装，或加注射用水溶解后冷冻干燥，得注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针。
[0013] 上述所述的注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针剂，每瓶含葡萄糖酸依诺沙星按依诺沙星计为0.1～0.2g。
[0014] 本发明采用先将依诺沙星溶于无水乙醇，再和葡萄糖酸-δ-内酯的水溶液混合反应制备葡萄糖酸依诺沙星，解决了依诺沙星难溶于水的难题，因此能够使合成反应在短时间内即可完成，大大缩短了时间，而且提高了合成效率，提高了产率。经过洗涤和析晶后干燥，活性炭吸附等处理，可以除去未反应的原料以及杂质，得到的葡萄糖酸依诺沙星质量稳定性良好，溶解后澄明度良好。
[0015] 本发明以依诺沙星为主要活性成分，通过成盐反应得到葡萄糖酸依诺沙星，水溶性良好，可制成输液和水针，制备过程简单，但长期贮存遇光易变色，而且不易运输。本发明将其制成粉针制剂，克服了上述的缺点，不仅制备简单，稳定性更好，长期贮存不变色，保证了产品质量，而且包装小，易运输。
具体实施方式
[0016] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
[0017] 实施例1葡萄糖酸依诺沙星的制备
[0018] (1)将100g葡萄糖酸-δ-内酯和3800g纯化水加入三口瓶中，再将185g依诺沙星溶于适量无水乙醇，加入三口瓶中，60℃避光搅拌反应30min，反应完毕，过滤，加入3000g无水乙醇，搅拌20min，置于3～4℃的冰箱中冷冻析晶18h，过滤，再用适量无水乙醇洗涤滤饼，60℃真空干燥3小时，得葡萄糖酸依诺沙星粗品238.3g；
[0019] (2)将葡萄糖酸依诺沙星粗品238.3g和70％(v/v)乙醇溶液3177ml投入反应瓶，加热至70℃，搅拌使固体全部溶解，加入总体积0.3％(g/ml)的活性炭10.24g，搅拌30min，热过滤，滤液置于3～4℃的冰箱中冷冻析晶20h，过滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，
60℃真空干燥3小时，得葡萄糖酸依诺沙星精制品216.4g。
[0020] 实施例2葡萄糖酸依诺沙星的制备
[0021] (1)将100g葡萄糖酸-δ-内酯和3800g纯化水加入三口瓶中，再将185g依诺沙星溶于适量无水乙醇，加入三口瓶中，50℃避光搅拌反应60min，反应完毕，过滤，加入3000g无水乙醇，搅拌60min，置于3～4℃的冰箱中冷冻析晶16h，过滤，再用适量无水乙醇洗涤滤饼，40℃真空干燥6小时，得葡萄糖酸依诺沙星粗品242.5g；
[0022] (2)将葡萄糖酸依诺沙星粗品242.5g和70％(v/v)乙醇溶液3637ml投入反应瓶，加热至65℃，搅拌使固体全部溶解，加入总体积0.1％(g/ml)的活性炭3.45g，搅拌10min，热过滤，滤液置于3～4℃的冰箱中冷冻析晶21h，过滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，40℃真空干燥6小时，得葡萄糖酸依诺沙星精制品223.1g。
[0023] 实施例3
[0024] 取实施例1制备的葡萄糖酸依诺沙星精制品在无菌室内100级洁净条件下分装，每瓶含葡萄糖酸依诺沙星按依诺沙星计0.1g，即得注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针。
[0025] 实施例4
[0026] 取实施例2制备的葡萄糖酸依诺沙星精制品在无菌室内100级洁净条件下分装，每瓶含葡萄糖酸依诺沙星按依诺沙星计0.2g，即得注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针。
[0027] 实施例5
[0028] 取实施例1制备的葡萄糖酸依诺沙星精制品，加注射用水溶解，除菌过滤，分装，每瓶含葡萄糖酸依诺沙星按依诺沙星计0.1g，然后冷冻干燥，即得注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针。
[0029] 实施例6
[0030] 取实施例2制备的葡萄糖酸依诺沙星精制品，加注射用水溶解，除菌过滤，分装，每瓶含葡萄糖酸依诺沙星按依诺沙星计0.2g，然后冷冻干燥，即得注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针。
[0031] 下面通过实验说明本发明所提供的技术方案的有益效果。对实施例3-6所制备的葡萄糖酸依诺沙星粉针剂和上市销售的输液、水针进行质量检测。同时进行高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月和温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月的考察，检测各项质量指标的变化，所得数据如表1-3所示：
[0032] 表1 0天质量检测结果
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[0034] 表2高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月
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[0037] 表3 温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月
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