一种五环三萜皂苷类化合物及制备方法及用途

摘要

本发明公开了一种五环三萜皂苷类化合物及制备方法及用途，该化合物具有下述结构：本发明的化合物与百两金皂苷A相比，水溶性有所增加，抗癌活性与底物相当，制备方法中反应条件温和，公害少，成本低廉。

权利要求

1.一种五环三萜皂苷类化合物，其特征是具有下述结构：

化学名为：西克拉明皂苷元A-3β-O-{α-D-半乳吡喃糖基-(1→4)-[β-D-木吡喃糖基-(1→2)]-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(1→2)]}-α-L-阿拉伯吡喃糖苷。

2.一种五环三萜皂苷类化合物的制备方法，其特征是由下述步骤组成：

(1)微生物的培养：将燕麦曲霉从固体培养基接种至预先配制好的液体土豆培养基中，所述液体土豆培养基100ml中含葡萄糖1-5克；置于恒温振荡器中，在120-180rpm，

24-28℃培养36-72小时；

(2)将百两金皂苷A溶于甲醇或体积百分比浓度为50％-100％的乙醇水溶液或体积百分浓度为50％的丙酮水溶液中，配成10-100mg/ml，加入步骤(1)制成的发酵液中，在

120-180rpm，24-28℃，培养2-6日；

(3)发酵液的处理：发酵液抽滤后收集滤液，减压浓缩至原体积的1/10-1/20，用等体积正丁醇萃取2-4遍，萃取液合并浓缩至干，获得粗浸膏；

(4)转化产物的分离纯化：将步骤(3)得到的粗浸膏用大孔树脂柱层析分离，以体积比为100∶0-0∶100的水-乙醇或水-甲醇梯度洗脱得到转化产物富集物，利用制备高效液相制备，Rp18色谱柱，流动相为体积百分比为35％-60％的甲醇水溶液或

25％-60％的乙腈水溶液，获得化学名为：西克拉明皂苷元A-3β-O-{α-D-半乳吡喃糖基-(1→4)-[β-D-木吡喃糖基-(1→2)]-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(1→2)]}-α-L-阿拉伯吡喃糖苷的化合物。

3.根据权利要求2所述的一种五环三萜皂苷类化合物的制备方法，其特征是所述大孔树脂为HP20型大孔树脂、D101型大孔树脂、AB-8型大孔树脂或YWD-01型大孔树脂。

4.权利要求1所述一种五环三萜皂苷类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

说明书

一种五环三萜皂苷类化合物及制备方法及用途

技术领域

[0001] 本发明涉及医药技术领域，确切地说涉及一种五环三萜皂苷类化合物及制备方法及用途。

背景技术

[0002] 朱砂根为紫金牛科紫金牛属植物朱砂根(Ardisia crenata Sims)的根。性味苦、辛、凉，具有清热解毒、散瘀止痛的作用。用于治疗上呼吸道感染、扁桃体炎、白喉、丹毒、淋巴结炎、劳伤吐血、心胃气痛、风湿骨痛、跌打损伤等症。百两金皂苷A和B(ardisiacrispinA和ardisiacrispin B)是从中药朱砂根中分离得到的主要三萜皂苷类活性成分之一。药理学研究表明，对人的五种肿瘤细胞具有很强的细胞毒活性(MCF-7：IC504.72μM；NCI-H460：IC5023.58μM；SF-268：IC502.36μM；HepG2：IC506.60μM)，近来研究发现其对HL-60(人早幼粒细胞)细胞增殖有抑制作用。同时又测定了其对正常的人胚肾293细胞的生长的影响(293：IC50＞24μM)，结果显示对正常细胞的细胞毒性很小。百两金皂苷A和B的组合物进行HPLC检测，百两金皂苷A和B的总含量为99％。其性状为白色粉末(MeOH)，可溶于甲醇、乙醇。

[0003] 微生物转化反应就是利用微生物代谢过程中某个或一组酶对底物进行催化的反应。具有高度立体选择性，不仅对结构有化学选择性和非对映异构体选择性，并且有严格的区域选择性。而且反应条件温和，公害少，成本低廉。对中药成分生物转化进行研究，其主要目的就是通过对中药有效成分在微生物体内的转化产物的研究来寻找新药源，以及对新活性成分的发现，新前体物质的制备，都有着极其重要的意义。

发明内容

[0004] 本发明的目的是提供一种与百两金皂苷A相比，具有更好的水溶性，更适合药物制剂的一种五环三萜皂苷类化合物。

[0005] 本发明的第二个目的是提供一种五环三萜皂苷类化合物的制备方法。

[0006] 本发明的第三个目的是提供一种五环三萜皂苷类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

[0007] 本发明的技术方案概述如下：

[0008] 一种五环三萜皂苷类化合物，其特征是具有下述结构：

[0009]

[0010] 化学名为：西克拉明皂苷元A-3β-O-{α-D-半乳吡喃糖基-(1→4)-[β-D-木吡 喃 糖 基-(1 → 2)]-β-D-葡 萄 吡 喃 糖 基 -(1 →4)-[β-D- 葡 萄 吡 喃 糖基-(1→2)]}-α-L-阿拉伯吡喃糖苷。

[0011] 一种五环三萜皂苷类化合物的制备方法，由下述步骤组成：

[0012] (1)微生物的培养：将燕麦曲霉(AA3.4454)从固体培养基接种至预先配制好的液体土豆培养基中，所述液体土豆培养基100ml中含葡萄糖1-5克；置于恒温振荡器中，在120-180rpm，24-28℃培养36-72小时；

[0013] (2)将百两金皂苷A溶于甲醇或体积百分比浓度为50％-100％的乙醇水溶液或体积百分浓度为50％的丙酮水溶液中，配成10-100mg/ml，加入步骤(1)制成的发酵液中，在120-180rpm，24-28℃，培养2-6日；

[0014] (3)发酵液的处理：发酵液抽滤后收集滤液，减压浓缩至原体积的1/10-1/20，用等体积正丁醇萃取2-4遍，萃取液合并浓缩至干，获得粗浸膏；

[0015] (4)转化产物的分离纯化：将步骤(3)得到的粗浸膏用大孔树脂柱层析分离，以体积比为100∶0-0∶100的水-乙醇或水-甲醇梯度洗脱得到转化产物富集物，利用制备高效液相制备，Rp18色谱柱，流动相为体积百分比为35％-60％的甲醇水溶液或25％-60％的乙腈水溶液，获得化学名为：西克拉明皂苷元A-3β-O-{α-D-半乳吡喃糖基-(1→4)-[β-D-木吡喃糖基-(1→2)]-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(1→2)]}-α-L-阿拉伯吡喃糖苷的化合物。

[0016] 所述大孔树脂优选：HP20型大孔树脂、D101型大孔树脂、AB-8型大孔树脂、YWD-01型大孔树脂。

[0017] 一种五环三萜皂苷类化合物，化学名为：西克拉明皂苷元A-3β-O-{α-D-半乳吡喃糖基-(1→4)-[β-D-木吡喃糖基-(1→2)]-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(1→2)]}-α-L-阿拉伯吡喃糖苷在制备抗肿瘤药物中的应用。

[0018] 本发 明 的化 学 名 为西 克 拉明 皂 苷元 A-3β-O-{α-D-半乳 吡 喃 糖基-(1→4)-[β-D-木吡喃糖基-(1→2)]-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(1→2)]}-α-L-阿拉伯吡喃糖苷与百两金皂苷A相比，水溶性有所增加，抗癌活性与底物相当。本发明的制备方法反应条件温和，公害少，成本低廉。本发明对中药有效成分在微生物体内的转化产物的研究来寻找新药源，以及对新活性成分的发现，新前体物质的制备，都有着极其重要的意义。

附图说明

[0019] 图1为本发明化合物的制备HLPC色谱图。

具体实施方式

[0020] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

[0021] 实施例1

[0022] 西克拉明皂苷元A-3β-O-{α-D-半乳吡喃糖基-(1→4)-[β-D-木吡喃糖基-(1→2)]-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(1→2)]}-α-L-阿拉伯吡喃糖苷的制备：

[0023] (1)微生物的培养：将燕麦曲霉(AA3.4454)(在中国科学院微生物研究所购买)从固体培养基接种至预先配制好的液体土豆培养基中，所述液体土豆培养基100ml含葡萄糖2g，置于恒温振荡器中，在180rpm，28℃条件下培养48小时；

[0024] (2)将百两金皂苷A溶于甲醇中，配成50mg/ml，加入步骤(1)制成的发酵液中，在180rpm，28℃，培养4日；

[0025] (3)发酵液的处理：发酵液抽滤收集滤液，减压浓缩至原体积的1/15，用等体积正丁醇萃取3遍，萃取液合并浓缩至干，获得粗浸膏；

[0026] (4)转化产物的分离纯化：将步骤(3)得到的粗浸膏用HP20型大孔树脂分离，先用五倍柱体积的水清洗色谱柱，再用甲醇浓度逐惭增加的水-甲醇溶液梯度洗脱，在30％甲醇水溶液到50％甲醇水溶液洗脱部分得到转化产物富集物，利用制备高效液相制备，示差检测器检测，Rp-18色谱柱10×250cm，流速为5ml/min，流动相为体积百分浓度为60％甲醇水溶液，获得西克拉明皂苷元A-3β-O-{α-D-半乳吡喃糖基-(1→4)-[β-D-木吡喃糖基-(1→2)]-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(1→2)]}-α-L-阿拉伯吡喃糖苷。

[0027] 化合物西克拉明皂苷元A-3β-O-{α-D-半乳吡喃糖基-(1→4)-[β-D-木吡喃糖基-(1→2)]-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(1→2)]}-α-L-阿22
拉伯吡喃糖苷：白色粉末(甲醇)，[α]D +21.0°(MeOH，c＝0.4)。Libermann-Burchard+
和Molish反应阳性；分子式C58H94O27(positive HRESI-MS 1245.5643[M+Na]，calcd.KBr -1
for C58H94O27 1245.5875)；IR 中 vmax cm ：3419，2923，1713，1642，1387，1044；
+ 1 13
ESI-MS(positive)m/z：1245[M+Na]，H-NMR(600MHz，in pyridine-d5)，C-NMR(150MHz，in pyridine-d5)：见表1。

[0028] 表1本发明的化合物的碳谱、氢谱数据(氘代吡啶中测定)

[0029])8.5 )o(3 )0.8 )o(1
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31 C t2. t6. d0. s8. d7. t0. t4. s5. d4. s9. t2. t7.
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2 2 2 2 3

[0030] *在Bruker AV 600(600MHz for 1H，150MHz for13C)核磁共振仪中测定a“(o)”代表信号交盖。

[0031] b偶合常数J值用Hz表示

[0032] 碳氢信号的归属通过HMBC、HSQC和TOCSY谱共同解析。

[0033] 本发明化合物的HLPC检测图谱见图1，图中1号峰为本发明化合物的色谱峰。

[0034] 百两金皂苷A水溶性不好，只是微溶于热水中，即1mg溶解在100ml 80℃度热水中，易溶于有机溶剂如甲醇、乙醇中。

[0035] 本发明的化合物易溶于热水中，10mg能够溶解在50ml 80℃热水中。同时也易溶于甲醇中。

[0036] 由于产品的水溶性的增加对于将来以单体化合物直接开发成注射剂或者冻干粉针是非常有利的。可以通过对肿瘤进行局部注射给药，提高药物的疗效，因此，将本发明的化合物开发成局部用药的注射剂具有很好的前景。

[0037] 实施例2

[0038] 本发明的化合物的制备：

[0039] (1)微生物的培养：将燕麦曲霉(AA3.4454)从固体培养基接种至预先配制好的液体土豆培养基中，所述液体土豆培养基100ml含葡萄糖3g，置于恒温振荡器中，在160rpm，25℃条件下培养48小时；

[0040] (2)将百两金皂苷A溶于体积百分比浓度为50％的乙醇水溶液中，配成50mg/ml，加入步骤(1)制成的发酵液中，在160rpm，25℃，培养5日；

[0041] (3)发酵液的处理：发酵液抽滤收集滤液，减压浓缩至原体积的1/10，用等体积正丁醇萃取2遍，萃取液合并浓缩至干，获得粗浸膏；

[0042] (4)转化产物的分离纯化：将步骤(3)得到的粗浸膏用D101型大孔树脂分离，先用五倍柱体积的水清洗色谱柱，再用乙醇浓度逐惭增加的水-乙醇溶液梯度洗脱，在50％乙醇水溶液洗脱部分得到转化产物富集物，利用制备高效液相制备，蒸发光检测器检测，Rp-18色谱柱20×250cm，流速为10ml/min，流动相为体积百分浓度为35％甲醇水溶液，获得西克拉明皂苷元A-3β-O-{α-D-半乳吡喃糖基-(1→4)-[β-D-木吡喃糖基-(1→2)]-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(1→2)]}-α-L-阿拉伯吡喃糖苷。

[0043] 实施例3

[0044] 本发明的化合物的制备：

[0045] (1)微生物的培养：将燕麦曲霉(AA3.4454)从固体培养基接种至预先配制好的液体土豆培养基中，所述液体土豆培养基100ml含葡萄糖4g，置于恒温振荡器中，在120rpm，28℃条件下培养48小时；

[0046] (2)将百两金皂苷A溶于体积百分比浓度为50％的丙酮水溶液中，配成100mg/ml，加入步骤(1)制成的发酵液中，在120rpm，28℃，培养3日；

[0047] (3)发酵液的处理：发酵液抽滤收集滤液，减压浓缩至原体积的1/20，用等体积正丁醇萃取4遍，萃取液合并浓缩至干，获得粗浸膏；

[0048] (4)转化产物的分离纯化：将步骤(3)得到的粗浸膏用AB-8型大孔树脂分离，先用五倍柱体积的水清洗色谱柱，再用乙醇浓度逐惭增加的水-乙醇溶液梯度洗脱，在70％乙醇水溶液洗脱部分得到转化产物富集物，利用制备高效液相制备，示差检测器检测，Rp-18色谱柱10×250cm，流速为4ml/min，流动相为体积百分浓度为40％乙腈水溶液，获得西克拉明皂苷元A-3β-O-{α-D-半乳吡喃糖基-(1→4)-[β-D-木吡喃糖基-(1→2)]-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(1→2)]}-α-L-阿拉伯吡喃糖苷。

[0049] 实施例4

[0050] 本发明的化合物的制备：

[0051] (1)微生物的培养：将燕麦曲霉(AA3.4454)从固体培养基接种至预先配制好的液体土豆培养基中，所述液体土豆培养基100ml含葡萄糖1g，置于恒温振荡器中，在160rpm，28℃条件下培养72小时；

[0052] (2)将百两金皂苷A溶于体积百分比浓度为100％的乙醇中，配成100mg/ml，加入步骤(1)制成的发酵液中，在160rpm，28℃，培养2日；

[0053] (3)发酵液的处理：发酵液抽滤收集滤液，减压浓缩至原体积的1/15，用等体积正丁醇萃取3遍，萃取液合并浓缩至干，获得粗浸膏；

[0054] (4)转化产物的分离纯化：将步骤(3)得到的粗浸膏用YWD-01型大孔树脂分离，先用五倍柱体积的水清洗色谱柱，再用乙醇浓度逐惭增加的水-乙醇溶液梯度洗脱，在50％乙醇水溶液洗脱部分得到转化产物富集物，利用制备高效液相制备，示差检测器检测，Rp-18色谱柱20×250cm，流速为10ml/min，流动相为体积百分浓度为35％乙腈水溶液，获得西克拉明皂苷元A-3β-O-{α-D-半乳吡喃糖基-(1→4)-[β-D-木吡喃糖基-(1→2)]-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(1→2)]}-α-L-阿拉伯吡喃糖苷。

[0055] 实施例5

[0056] 本发明化合物的制备：

[0057] (1)微生物的培养：将燕麦曲霉(AA3.4454)从固体培养基接种至预先配制好的液体土豆培养基中，所述液体土豆培养基100ml含葡萄糖5g，置于恒温振荡器中，在160rpm，24℃条件下培养36小时；

[0058] (2)将百两金皂苷A溶于体积百分比浓度为90％的乙醇水溶液中，配成10mg/ml，加入步骤(1)制成的发酵液中，在120rpm，24℃，培养6日；

[0059] (3)发酵液的处理：发酵液抽滤收集滤液，减压浓缩至原体积的1/15，用等体积正丁醇萃取3遍，萃取液合并浓缩至干，获得粗浸膏；

[0060] (4)转化产物的分离纯化：将步骤(3)得到的粗浸膏用HP20型大孔树脂分离，先用五倍柱体积的水清洗色谱柱，再用乙醇浓度逐惭增加的水-乙醇溶液梯度洗脱，在50％乙醇水溶液洗脱部分得到转化产物富集物，利用制备高效液相制备，示差检测器检测，Rp-18色谱柱20×250cm，流速为10ml/min，流动相为体积百分浓度为60％乙腈水溶液，获得西克拉明皂苷元A-3β-O-{α-D-半乳吡喃糖基-(1→4)-[β-D-木吡喃糖基-(1→2)]-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(1→2)]}-α-L-阿拉伯吡喃糖苷。

[0061] 实施例6

[0062] 本发明化合物的制备：

[0063] (1)微生物的培养：将燕麦曲霉(AA3.4454)从固体培养基接种至预先配制好的液体土豆培养基中，所述液体土豆培养基100ml含葡萄糖5g，置于恒温振荡器中，在160rpm，24℃条件下培养36小时；

[0064] (2)将百两金皂苷A溶于体积百分比浓度为90％的乙醇水溶液中，配成10mg/ml，加入步骤(1)制成的发酵液中，在120rpm，24℃，培养6日；

[0065] (3)发酵液的处理：发酵液抽滤收集滤液，减压浓缩至原体积的1/15，用等体积正丁醇萃取3遍，萃取液合并浓缩至干，获得粗浸膏；

[0066] (4)转化产物的分离纯化：将步骤(3)得到的粗浸膏用YWD-01型大孔树脂分离，先用五倍柱体积的水清洗色谱柱，再用纯乙醇溶液洗脱部分得到转化产物富集物，利用制备高效液相制备，示差检测器检测，Rp-18色谱柱20×250cm，流速为10ml/min，流动相为体积百分浓度为25％乙腈水溶液，获得西克拉明皂苷元A-3β-O-{α-D-半乳吡喃糖基-(1→4)-[β-D-木吡喃糖基-(1→2)]-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(1→2)]}-α-L-阿拉伯吡喃糖苷。

[0067] 实施例7

[0068] 本发明化合物的制备：

[0069] (1)微生物的培养：将燕麦曲霉(AA3.4454)从固体培养基接种至预先配制好的液体土豆培养基中，所述液体土豆培养基100ml含葡萄糖5g，置于恒温振荡器中，在160rpm，24℃条件下培养36小时；

[0070] (2)将百两金皂苷A溶于体积百分比浓度为90％的乙醇水溶液中，配成10mg/ml，加入步骤(1)制成的发酵液中，在120rpm，24℃，培养6日；

[0071] (3)发酵液的处理：发酵液抽滤收集滤液，减压浓缩至原体积的1/15，用等体积正丁醇萃取3遍，萃取液合并浓缩至干，获得粗浸膏；

[0072] (4)转化产物的分离纯化：将步骤(3)得到的粗浸膏用YWD-01型大孔树脂分离，先用五倍柱体积的水清洗色谱柱，再用纯甲醇溶液洗脱部分得到转化产物富集物，利用制备高效液相制备，示差检测器检测，Rp-18色谱柱20×250cm，流速为10ml/min，流动相为体积百分浓度为25％乙腈水溶液，获得西克拉明皂苷元A-3β-O-{α-D-半乳吡喃糖基-(1→4)-[β-D-木吡喃糖基-(1→2)]-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→4)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(1→2)]}-α-L-阿拉伯吡喃糖苷。

[0073] 实施例8 体外抗肿瘤活性测试：

[0074] 实验以体外培养的MCF-7(人乳腺癌)和Hela(宫颈癌)为模型，以紫杉醇为阳性药，利用MTT法测定了本发明的化合物(实施例1制备)体外抗肿瘤的活性，结果见表2。

[0075] 表2化合物体外抑制肿瘤细胞生长试验结果

[0076]对两种肿瘤细胞生长抑制作用
化合物
MCF-7(IC50 mol/L) Hela(IC50 mol/L)
本发明的化合物 3.11×10-5 2.14×10-4