具有联锁编织结构的网状植入物

摘要

提供一种用于在软组织缺损重塑中使用的可吸收的聚合网状植入物。该网状植入物具有联锁编织的结构，该结构包括两组或多组具有不同降解时间的纤维，使得随时间整个网状物的相对延伸逐步增加。丝纤维被编织在一起，其中第一组纤维的丝被交织在第二组纤维的丝中，并且至少部分横穿第二组纤维的编织图案，这样第一组纤维的丝锁合由第二组纤维形成的网状物部分的移动。

权利要求

1.一种用于软组织缺损重塑中使用的可吸收的聚合网状植入物，包括：

第一排列的可吸收材料；以及

第二排列的可吸收材料，该第二排列的可吸收材料在比第一排列的可吸收材料时间上靠后的点处是基本上可降解，第一排列的可吸收材料与第二排列的可吸收材料接触，使得在植入后直到第一排列的可吸收材料被基本上降解之前，通过横穿第二排列的可吸收材料的孔，第一排列的可吸收材料锁合第二排列的可吸收材料的移动，来维持该网状植入物的相对延伸基本上恒定，这样在第一排列的可吸收材料被基本上降解之后，该网状植入物的相对延伸明显增加。

2.根据权利要求1所述的用于软组织缺损重塑中使用的可吸收的聚合网状植入物，其中该网状植入物包括至少第一组可吸收的聚合纤维和第二组可吸收的聚合纤维，其中该纤维被编织在一起，其中所述第一组纤维的丝被交错插入第二组纤维的丝中，以及至少部分地横穿第二组纤维的编织图案，这样第一组纤维的丝锁合由第二组纤维形成的网状植入物部分的移动，以及在植入后直到所述第一组纤维被基本上降解之前，该网状植入物的相对延伸基本上恒定，该第二组纤维在比第一组纤维晚的时间被基本上降解。

3.如权利要求2所述的可吸收的聚合网状植入物，其中该网状植入物包括第三组纤维，该第三组纤维在比第二组纤维晚的时间被基本上降解，且该网状植入物的相对延伸在第二组纤维被基本上降解之后被显著改变。

4.如权利要求2或3所述的可吸收的聚合网状植入物，其中不同组的纤维由相对植入时间具有不同的吸收时间的材料制成。

5.如权利要求2或3所述的可吸收的聚合网状植入物，其中第一组纤维在植入后的

2-40天时间范围内的时间点上被基本上降解。

6.如权利要求2或3所述的可吸收的聚合网状植入物，其中最后基本上降解的那组纤维在植入后的3-18个月的时间范围内的时间点上被基本上降解。

7.根据权利要求2或3所述的可吸收的聚合网状植入物，其中在植入后且直到所述第一组纤维基本上被降解之前的网状植入物的相对延伸在0-10％范围内。

8.根据权利要求2或3所述的可吸收的聚合网状植入物，其中在第一组纤维被基本上降解后的时间的网状植入物的相对延伸超过10％。

9.根据权利要求2或3所述的可吸收的聚合网状植入物，其中聚合的网状植入物为疝网状植入物。

10.根据权利要求2或3所述的可吸收的聚合网状植入物，其中该网状植入物沿着网状植入物的平面在一个方向上的伸展比沿着该网状植入物的平面在另一个方向上的伸展更大。

11.根据权利要求2或3所述的可吸收的聚合网状植入物，其中该聚合网状植入物形成为三维形状以支撑身体内部结构。

12.根据权利要求2或3所述的可吸收的聚合网状植入物，其中第一组纤维和/或更多组的纤维具有或结合于孔尺寸在0.1-4.0mm范围内的编织结构中。

13.根据权利要求2或3所述的可吸收的聚合网状植入物，其中采用生产耐磨损网状物的技术来编织该网状植入物。

说明书

具有联锁编织结构的网状植入物

[0001] 发明领域

[0002] 本发明涉及具有联锁编织结构的可吸收的聚合网状植入物，该联锁编织结构包括具有不同降解时段的两组或多组纤维，使得整个网状物的相对延伸随时间逐步增加，旨在用于软组织缺损的重塑。

[0003] 发明背景

[0004] 疝是穿过覆盖腹部的肌肉-腱膜的腹膜内衬囊的异常突起，对于疝最常见的位置是腹股沟。疝的类型除了别的类型以外，还有腹股沟疝或股骨疝、裂孔疝、脐带疝及切口疝，切口疝是突出通过之前的外科手术切口或操作位置的疝。

[0005] 通过在突起处的外科手术操作，将突起缩回到其在腹腔内的初时位置来修复疝，随后通过用外科植入物覆盖腹壁缺损来加快愈合。这可在局部或全身麻醉下使用腹腔镜或开放性切口技术下完成。

[0006] 在软组织缺损的外科手术修复领域中，例如疝，通常使用的是由不可吸收材料制成的网状植入物，其被插入而无需与周围的肌肉缝合在一起来覆盖组织缺损的区域。该网状植入物被用来支撑再生组织，通过缺损的机械封闭起作用，也可通过在网状植入物的周围诱发强壮的疤痕纤维性组织起作用。这样的网状植入物通常由各种塑料制成，众所周知塑料在植入后的数年保持生物稳定性和安全性。然而，九种常见的网状材料的测量显示比无损腹壁(23-32％)更低的弹性(具有近似15％的平均值)(K.Junge等：Elasticity of the anteriorabdominal wall and impact for reparation of incisional Hernias using meshimplants.Hernia 2001，no.5，p.113-118)，其可能导致不舒适、发炎和疝的复发。此外，向人体或动物体内永久地引入外来材料可能伴随副作用，例如移动、慢性炎症、感染风险等。较大的惰性植入物的引入也可能引起由身体的免疫防御系统产生的长期的异物反应。结果，该网状植入物可能被挤皱，以及丧失它的组织支撑功能。

[0007] 解决上述问题的方案在美国专利No.6,319,264中记载，该专利描述了包含两个功能层的多孔、柔顺和纤维性的疝网状物，其中第一层是面对筋膜的快速降解的高分子层，且其中第二层是更缓慢降解的高分子层。在美国6,319,264中描述的网状物作为临时支撑直到结缔疤痕组织足够强劲，当第二层最终降解时，该结缔疤痕组织能替代该网状物。然而，美国6,319,264对在组织缺损区域上得到的负载情况以及疝网状物的相对延伸的任何相关调整只字未提。

[0008] 专利申请EP0797962描述了具有由编织物制成的基本结构的网状植入物，该编织物包括不可吸收的材料或可吸收的材料，其中该网状物设计为能拉伸以允许下层组织移动。为了在插入之前方便该网状物的剪切和操作过程，通过增加加强件来增强该基本结构。该加强件包括可吸收的材料，该材料既可涂敷在编织纤维上，也可提供为与基本结构的纤维一起编织(即，以相同的图案)的纤维。这种增强材料被设计成在外科手术之后很快被吸收。然而，在专利申请EP0797962中提供的网状植入物没有提供特殊的措施以促进在伤口愈合的早期阶段中纤维化组织的最初形成。

[0009] 被转让给现在受让人的美国专利申请No.2006/0142786描述了一种包括至少两种材料的可吸收的聚合物网状植入物，其中第二材料在比第一材料在植入后晚的时间点处被基本上降解。该网状植入物适合具有预定的弹性模量，其弹性逐渐降低直到该植入物被完全降解，且随后被吸收。由于该发明的网状植入物的弹性模量逐渐降低，再生组织可逐步接管施加于组织缺损区域的负载。美国专利申请No.2006/0142786描述了采用彼此覆盖的具有不同弹性的材料来实现整个植入物弹性的逐步变化。然而，在可吸收网状物的情况中，通过选择不同材料来定制网状物的性能可能是困难的，因为适合的商业可用的材料的选择受到限制，所以这种类型的可吸收网状物的制作是十分困难的。此外，在该网状物的制造中，这些材料可能十分昂贵和/或难于操作。美国专利申请No.2006/0142786的全部内容，其中公开的设备、技术和方法，都在此引入作为参考。

[0010] 因此，仍需要改进网状植入物，通过在愈合初期阶段减轻组织来促进愈合过程，以及使得再生组织在愈合进程中逐步接管负载。因此，本发明的目的是提供这样一种能被完全降解的网状植入物。

[0011] 发明概述

[0012] 可通过根据独立权利要求前序部分所述的可吸收的聚合网状物，以及根据独立权利要求特征部分描述的特征实现上述目的。优选实施方案如从属权利要求所述。

[0013] 本发明提供一种具有允许其初期促进组织损伤的适当愈合，随后逐步调整以匹配人体下层组织结构的状况，例如腹壁的特征的网状植入物。在第一实施方案中，通过构造具有两种不同的相互编织的材料的网状物来实现，该两种材料具有相对植入时间的不同的降解时间。

[0014] 该网状植入物包括以联锁方式编织在一起的至少第一类型纤维和第二类型纤维，其中在网状植入物的植入时间后，第二类纤维在比第一类型纤维时间上靠后的点上被基本上降解。在初期伤口愈合阶段，该网状植入物适合具有基本上恒定的相对低的延伸，在该阶段之后相对延伸逐步增加直到网状植入物基本上丧失了它的机械属性，随后被完全降解并由身体吸收。通过利用编织在一起的丝状纤维使得第一组纤维的细丝限制由第二组纤维形成的部分网状物的移动，以实现在网状物的相对延伸中的这些改变。当第一组纤维被降解时，由于由第二组纤维形成的部分网状物的移动不再受第一组纤维限制的原因，网状植入物的相对延伸被显著增加。在愈合的初期阶段，为了促进组织再生的初期步骤，该网状物限制下层组织的移动。此外，编织的网状物的多孔结构促进新组织向内生长。其后，该再生组织逐渐接管施加于组织缺损区域的负载，导致逐步增加本发明的网状植入物的柔顺性，直到网状植入物完全被吸收。使用本发明的网状植入物，不再需要惰性、不重吸收、长期支撑的结构，并且由于网状物的不相容的弹性引起的术后破裂或不适的风险也减至最小。此外，本发明可利用已知的一种或多种可吸收材料。

[0015] 附图简介

[0016] 图1显示了本发明的第一实施方案，其中网状植入物由相互编织的两组纤维A和B组成。

[0017] 图2显示了在图1中所示的网状植入物作为时间的函数的相对延伸(不按比例)。

[0018] 图3显示了本发明的第二实施方案作为时间的函数的相对延伸(不按比例)，其中网状植入物由相互编织的三组纤维C、D和E组成。

[0019] 图4显示了实施例1中描述的两种网状植入物作为时间的函数的相对延伸。

[0020] 优选实施方案的详细描述

[0021] 本发明旨在用于软组织的修补，即，具有一些灵活和柔性形态的组织，包括但不限于腹壁、内部器官、腱膜结构、肌肉、腱、韧带，但诸如骨骼和软骨除外。

[0022] 本发明是根据现有知识：初期愈合通常发生在2至14天的时间段，接着经过可能延长至以及超过6个月的重塑阶段。通过胶原沉积、肉芽组织形成和血管生成来表现伤口愈合的初期阶段。在这个阶段，需要将伤口区域的移动减到最小。之后，在重塑阶段，新形成的组织将经历多个阶段，在该多个阶段中组织逐渐变得更具特异性，以支撑该区域中出现的各种应力状况。因此，本发明的发明者提出在组织暴露于各种应力状况的区域中被用于临时支撑组织缺损的设备，应被设计为允许新形成的组织在重塑阶段逐渐接管负载，以此增强一旦失去从临时植入设备得到的支撑时接管全部负载所需的强度和顺应性。

[0023] 此外，通过采用两种或多种丝状材料以实现网状植入物的弹性的逐渐改变，其中丝状纤维被编织在一起。此外，第一组纤维的丝交织在第二组纤维的丝之中，这样第一组纤维的丝限制由第二组纤维形成的网状物的移动。

[0024] 图1示意性地显示了本发明的第一实施方案，其中网状植入物包括两组可吸收的丝状纤维，纤维A和纤维B。纤维A特征在于基本降解的时间tA。从而，纤维B特征在于基本降解的时间tB。在网状植入物的植入后纤维B在比纤维A时间上靠后的点上被基本上降解，即tA

[0025] 对于本发明的第一实施方案，tA在植入时间即t＝t0之后的2至40天的时间范围内，更优选地为5至30天，或者更优选地为10至20天，且tB至少为植入时间后的3-18个月，优选是在6-12个月的时间范围内。

[0026] 为了实现从促进初期愈合到符合伤口位置的下层组织结构的情况的逐步调节，使用不同纤维联锁编织的网状植入物，其中不同的纤维具有相对于植入时间的不同的吸收时间。该联锁编织图案可以是第一组纤维至少部分地横穿由第二组纤维形成的孔(参见图1)，或以物理手段将第二组纤维的丝上的两个或多个点引到一起(或彼此接近)，从而，在网状植入物中限制孔的整个尺寸。第一组纤维的降解允许整个网状物的孔尺寸的增加，从而促进细胞外基质、成纤维细胞和用于组织再生所需的其他细胞的进一步积累。如上所述，第一组纤维降解之后，由于编织图案的膨胀或开放，从而孔的尺寸增加。

[0027] 弹性材料是由以响应在至少一个方向上的推力或拉力能延伸到某一程度，随后当释放时基本上返回它的初时形状和尺寸的材料定义。由于应用力的方向能无限变化，因此材料的弹力是复变函数。另一方面，利用钢球式顶破强力试验装置测量的材料的相对延伸是可定义的参数。这里，该材料受到钢球产生的垂直于平直材料的平面的推力，材料不被损坏的钢球能移动的最大长度被用于计算相对延伸。然而，术语延伸不包含材料返回到它的初始尺寸和形状的能力。

[0028] 如上所述，利用钢球式顶破强力试验装置将网状植入物所有的支撑特征可被测量作为网状物的相对延伸。根据本发明的网状物在植入体内之后随时间的相对延伸，特别是相对延伸的变化由两主要因素控制，这两因素可分别或组合。上面已涉及的第一因素是在一组纤维降解之后的相对延伸的变化，该组纤维的降解源于整个网状物图案自身的扭曲或变形，即甚至含有无弹性材料的纤维中也会出现的相对延伸的变化。为了举例说明，甚至由无弹性材料制成的网状物，如普通的渔网，当受到通过在一维上增加孔直径同时在另一维上减小孔直径的力时，也显示出相对延伸即孔形状的扭曲。因此，由于第一组纤维最初将第二组纤维的图案锁合在现在的网状物中，降解将导致由第二组纤维单独形成的网状物的释放，这将导致网状植入物更高的总体相对延伸。影响相对延伸的第二因素在于纤维材料自身固有的弹性的差异，其依赖于所用材料的组成。尤其是，第一组纤维的材料的弹性可小于第二组纤维的材料，这样第一材料降解之后，由于弹性较弱的第一材料的失去，该网状物的整个弹性增加。因此，通过使用不同材料和/或不同的编织图案可改变相对延伸，这为网状植入物的相对延伸随时间变化的可能方案提供了更宽的范围。

[0029] 图2显示了作为时间t的函数，图1所示的网状植入物的相对延伸RD的示意图。初始，在t＝tA之前，即对于纤维A基本降解的时间，相对延伸RD1基本上为常数，优选为低的，为0-10％，更优选地为3-7％。这个阶段的相对延伸是如上所述的两组纤维联锁编织结构的结果。在t＝tA，网状植入物的相对延伸变为一个新的、更高的相对延伸RD2，其基本上完全依赖于编织图案和纤维B的材料。优选地，RD2高于10％，更优选地为15-25％。因此，RD2相当于接近周围组织的弹性的网状植入物的相对延伸，这样所述组织的柔韧性基本上不被限制，至少对于较小的活动没有被限制。

[0030] 在本发明的网状植入物的第二实施方案中，网状植入物包括三组纤维C、D和E，特征在于各有特定的降解时间，如tC

[0031] 在第二个实施方案中，tC类似于第一实施方案中的tA，在植入时间之后的2至40天的时间范围内，更优选地为5至30天，或者甚至更优选地为10到20天，意思是tC等于初期愈合的时间。时间tE可以为植入时间之后至少3-18个月，优选地在6-12个月的时间范围内。因此，时间tD为2天至18个月之间的任意时刻，只要tC

[0032] 对应于第一实施方案中的RD1和RD2的值，RD3、RD4和RD5应均匀地分布于0％至25-30％之间的范围，后一个值相当于腹壁的相对延伸。RD3优选地在0-10％的范围内，或者更优选地为3-7％。RD5优选地高于20％，更优选地在23-28％的范围内。因此，RD4可以在0％与大约30％之间的任意位置，只要RD3

[0033] 在另一个实施方案中，考虑到相继每组纤维增加网状植入物的近似于该网状植入物相对延伸中的理想增加的因素，根据本发明的网状植入物可包括4组或5组纤维，如图2和3中的点线所示。

[0034] 应注意到，特定实施方案中的材料拉伸的能力不需要在所有方向上都具有相同值，因此，例如沿着该网状植入物平面的一个方向上材料拉伸的能力不需要等同于在垂直平面的方向上的材料的拉伸能力。因此，两实施方案可具有相同的相对延伸(在垂直于网状植入物平面的角度测量的)，但在该网状植入物的平面内的不同方向上显示出不同的拉伸能力。

[0035] 上述实施方案中，在植入之后例如可用适当的缝合线、钉、夹具、针、粘合剂或类似物将该网状植入物固定。在该植入物的某些应用中，来自于周围组织的压力已足够用于初期固定，直到由于组织向内生长使得新的再生组织固定该植入物。

[0036] 对于整个网状植入物，在所述的吸收时间中，由于不同组纤维步进式的降解，施加于网状物的负载将逐渐被周围的和向内生长的组织接管，导致整个网状物顺应性增加。这允许对组织施加生物力学刺激，这将使其再生和重塑为承载组织，例如腱膜结构、腱或韧带，它们将逐渐接管在吸收时间段内由网状植入物承载的负荷。

[0037] 被用于制造在本发明各个实施方案中使用的纤维的材料可以是任意可吸收聚合物、共聚物、聚合物混合物、或者聚合物复合材料、或者其他适合的材料，或者可以是被结合的各种可吸收聚合物部分，只要该材料具有合适的基本降解的预定时间和弹性，这样当材料被结合时，如上所述，本发明的网状植入物在重塑过程中模拟用于临时支撑软组织的缺损可吸收的网状植入物的理想的(对于特定的组织)的相对延伸随时间变化的情况。这种合成的可吸收聚合物的非限制性实施例是由单体乙交酯、丙交酯及其所有立体异构体、三亚甲基碳酸酯、e-已内酯(e-caprolactone)、二氧杂环己酮或二氧杂环庚酮、或其各种组合制成。根据理想的机械性质和制造方法的选择，均聚物或多个包含两个或多个上述单体的共聚物可被用于制造该网状结构。然而，可以利用的其他合成的可吸收聚合物实例为脂肪族聚氨酯，诸如聚脲聚氨酯、聚酯型聚氨酯和聚碳酸酯聚氨酯，也可以是诸如聚磷腈或聚原酸酯的材料。

[0038] 用来制造本发明的网状植入物的编织技术的类型可以是任意类型的编织技术，但必须是编织构造，这样发明的网状植入物的整个相对延伸随着每组纤维降解而逐步增加。优选的是，利用制造耐磨损的网状物的技术来编织该网状植入物，例如经纬编织工艺，以防止在植入时或在体内的网状植入物降解的整个时间内该网状物的撕裂。

[0039] 本发明的网状植入物的最后基本降解材料，优选地具有孔尺寸优选地在0.1-4.0mm范围内，更优选地孔尺寸在0.2-2.0mm的范围内的编织结构，以此最小化网状植入物的质量，同时最大化所述最后基本降解材料的组织支撑效果。

[0040] 应理解为，本发明不限于上述例证的实施方案，可以包括各种变型。在本发明的网状植入物的相对延伸内的变化将在接下来的非限制性实施例中进一步描述。

[0041] 实施例1

[0042] 对于钢球式顶破强力试验装置，利用ASTM D3787-01指南对于固定物表面形状(25.4mm磨光的钢球，内部开口直径为44.45mm)，测定在16N/cm下本发明的网状植入物的整个延伸(参见K.Junge et al.：Elasticity of theanterior abdominal wall and impact for reparation of incisional herniasusing mesh implants.Hernia 2001，no.5，p.113-118)。测试以两种不同联锁图案，菱形图案和全经编组织编织在一起的两不同网状物。两网状物都由相同的两种类型的纤维组成。快速降解纤维(占重量的40％)是具有软核，以及由86％的乙交酯，和剩余的为三亚甲基碳酸酯和丙交酯组成的晶体臂的三轴共聚物。缓慢降解的纤维(占重量的60％)是具有软核，以及由91.5％的乙交酯，其余的2
为三亚甲基碳酸酯组成的晶体臂的线性共聚物。每个网状物的面积重量大约为135g/m。

[0043] 将该网状物的样本浸入处于37摄氏度的磷酸盐缓冲剂(PH 7.4)中。在不同时间点确定该网状物的整个延伸。该网状物在夹具中不含任何施加的张力而被夹紧，球被设置在44.45直径的开口的中心。然后，球被掉落到网状物上的位置，这样施加了0.1N的力。测试开始，球以2.54cm/min移动直到停止。对于每次测试，记录三部分数据：

[0044] 1)测试中获得的最大负载(N)

[0045] 2)在最大负载处的伸展(mm)

[0046] 3)在71N负载时的伸展(mm)

[0047] 值71N是由开口的直径(4.445cm×16N/cm＝71N)获得。在71N时的延伸可用于确定16N/cm时的相对延伸。图4中显示了结果。这些结果表明当该网状物随着时间过去而分解时，相对延伸随着第一材料的降解而增加。

[0048] 尽管，本发明引用具体实施方案来描述，并结合附图举例说明，然而，在本发明描述的说明书和接下来定义的引用的权利要求书的范围内进行的各种变型和修改，对于本领域技术人员而言是显而易见的。本发明的网状植入物在上下文中描述的是腹壁的修复。然而，应注意的是，该网状植入物还可在其他类型的外科手术过程中用作组织支撑，例如内部器官、肌肉、腱或其他组织的伤口愈合。此外，除了平直的网状物以外，该网状植入物还可被制造为其他形状，例如囊或袋以支撑内部器官或其他结构。