羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液及制备方法、用途

摘要

本发明提供了一种羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，其中，每升注射液中含羟乙基淀粉130/0.4 20-80g、氯化钠5-13g。本发明还提供了该注射液的制备方法和用途。本发明药物原料中羟乙基淀粉130/0.4为“贺斯”的改进产品。临床用于治疗和预防血容量不足，急性等容血液稀释(ANH)等。通过优化分子量和分子量分布、降低取代级和改变取代方式(C2/C6)使其具有更好的容量治疗效果，静脉滴注后可较长时间停留于血液中，从而提高血浆渗透压，使组织液回流增多，血容量增加等作用，能够显著改善大手术术中和术后组织的氧合情况，可以更早更快地提高组织氧分压，改善组织氧合。更好的满足临床需求。

权利要求

1.一种羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，其特征在于：每升注射液中含羟乙基淀粉

130/0.4 60g和氯化钠9g；

它是通过如下方法制备得到的：

a、称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4、氯化钠，混合，加入注射用水完全溶解；

b、活性炭吸附：加入0.1%g/ml的针用活性炭，煮沸保温20分钟，用中速沙滤棒脱炭，补加注射用水，调pH值到4.0～7.0；

c、精滤：用直径0.45um微孔滤膜；灌装，得注射液。

2、根据权利要求1所述的羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，其特征在于：所述的注射液pH值为4.0-7.0。

3、根据权利要求2所述的羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，其特征在于：所述的注射液pH值为4.0-5.5。

4、一种制备权利要求1所述的羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的方法，包括如下步骤：a、称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4、氯化钠，混合，加入注射用水完全溶解；

b、活性炭吸附：加入0.1%g/ml的针用活性炭，煮沸保温20分钟，用中速沙滤棒脱炭，补加注射用水，调pH值到4.0～7.0；

c、精滤：用直径0.45um微孔滤膜；灌装，得注射液。

5、权利要求1所述的注射液在制备血容量扩充药物中的用途。

6、根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述的药物为治疗或预防低血容量的药物。

7、根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述的药物为治疗或预防休克的药物。

说明书

羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液及制备方法、用途

技术领域

[0001] 羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，属药物领域。

[0002] 背景技术

[0003] 人工胶体作为血容量扩充药，在低血容量、休克的治疗及预防中发挥极为重要的作用。同血浆、白蛋白及晶体液相比，人工胶体作为血容量扩充药具有费用低，作用时间长的优点，能有效地避免由于血液制品使用导致的传染性疾病发生。以玉米淀粉为原料的羟
乙基淀粉溶液是继明胶和右旋糖酐类胶体之后的第三代人工胶体，自1962年引入临床以
来，历经30余年，由于不断的换代与更新，已逐渐成为欧美国家最受欢迎的血浆扩容剂，市场前景广阔。

[0004] 目前中国市场上常用的主要是羟乙基淀粉200/0.5，属中分子量的羟乙基淀粉，该品上世纪90年代初由德国费森尤斯公司研制成功(商品名：贺斯HES)，并陆续在一些国家上市，尤其在欧洲应用最为广泛。1998年贺斯进入中国市场，受到临床医生的欢迎。成为现在市场上的主导产品。但是单一的羟乙基淀粉200/0.5制剂尚不能满足临床需求。

[0005] 发明内容

[0006] 本发明的技术方案是提供了一种羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液。本发明的另一技术方案是提供了该注射液的制备方法。

[0007] 本发明提供了一种羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，每升注射液中含羟乙基淀粉130/0.420-80g、氯化钠5-13g。

[0008] 本发明所述的羟乙基淀粉130/0.4，英文名：Hydroxyethyl Starch 130/0.4andSodiumChloride Injection。主要成分化学名为：Poly(O-2-hydroxyethyl)starch聚
(O-2-羟乙基)淀粉，主要成分化学结构示意如下：

[0009]

[0010] 主要成分平均分子量范围：130,000±20,000道尔顿，羟乙基淀粉是一类有不同分子量和摩尔取代度的产品，它的疗效、药代动力学与分子量和摩尔取代度关系密切，故
药品的通用名应标有分子量和摩尔取代度，以区分不同的产品。本发明的主要成分是聚
(O-2-羟乙基)淀粉，平均分子量130,000±20,000(均数±标准差)道尔顿，每10个葡萄
糖单位中约含4个羟乙基基团，即40％的葡萄糖单位被取代，摩尔取代度(MS)＝0.4，取代
方式(羟乙基基团的位置)C2/C6约为8∶1。

[0011] 进一步优选地，每升注射液中含羟乙基淀粉130/0.4 60g、氯化钠9g。

[0012] 其中，所述的注射液pH值为4.0-7.0。进一步优选地，所述的注射液pH值为4.0-5.5。 [0013] 本发明还提供了该羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液的制备方法，包括如下步骤： [0014] a、称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4、氯化钠，混合，加入注射用水完全溶解； [0015] b、活性炭吸附：加入0.1％g/ml的针用活性炭，煮沸保温20分钟，用中速沙滤棒脱炭，补加注射用水，调pH值到4.0～7.0；

[0016] c、精滤：用直径0.45um微孔滤膜；灌装，得注射液。

[0017] 本发明还提供了该注射液在制备血容量扩充药物中的用途。

[0018] 具体地，所述的药物为治疗或预防低血容量的药物。

[0019] 具体地，所述的药物为治疗或预防休克的药物。

[0020] 本发明药物原料中羟乙基淀粉130/0.4为“贺斯”的改进产品。临床用于治疗和预防血容量不足，急性等容血液稀释(ANH)等。羟乙基淀粉130/0.4为中分子量羟乙基淀粉，其分子量为130000道尔顿，而且分子分布更加集中。通过优化分子量和分子量分布、降低
取代级和改变取代方式(C2/C6)使其具有更好的容量治疗效果，静脉滴注后可较长时间停
留于血液中，从而提高血浆渗透压，使组织液回流增多，血容量增加等作用，与羟乙基淀粉
200/0.5(贺斯)比较，羟乙基淀粉130的取代级从0.5降低到0.4，取代方式从5∶1增至
9∶1，可以提供长达6小时的稳定容量作用，平台效应长达4～6小时，其容量作用至少和
贺斯相当。治疗能够显著改善大手术术中和术后组织的氧合情况，可以更早更快地提高组
织氧 分压，改善组织氧合。更好的满足临床需求。

具体实施方式

[0021] 实施例1本发明注射剂的制备

[0022] 1、处方组成

[0023] 羟乙基淀粉130/0.4 60g

[0024] 氯化钠 加至9g

[0025] 0.1mol/L盐酸 适量

[0026] 注射用水 加至1000ml

[0027] 每瓶中含羟乙基淀粉130/0.4 30g与氯化钠4.5g

[0028] 2、生产工艺

[0029] 前处理：按注射剂要求处理输液瓶，丁基胶塞和铝盖。

[0030] 浓配：称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4和氯化钠，加入配料罐中，在搅拌下，用总体积50％新制备的注射用水使其完全溶解。

[0031] 活性炭吸附：加入0.1％(g/ml)的针用活性炭，煮沸保温20分钟，用中速沙滤棒脱炭，补加注射用水至全量，调pH值到4.0～7.0。

[0032] 精滤：用直径0.45um微孔滤膜。

[0033] 中间体检测：包括澄明度、主药含量和pH值。

[0034] 灌装：在60℃下，每瓶500ml。

[0035] 封口：加丁基胶塞、轧盖。

[0036] 灭菌：115℃热压灭菌30分钟。

[0037] 全检、包装、入库。

[0038] 实施例2本发明注射剂的制备

[0039] 羟乙基淀粉130/0.4 20g

[0040] 氯化钠 加至5g

[0041] 按实施例1方法制备。

[0042] 实施例3本发明注射剂的制备

[0043] 羟乙基淀粉130/0.4 80g

[0044] 氯化钠 加至13g

[0045] 按实施例1方法制备。

[0046] 实施例4本发明注射剂制备方法筛选试验

[0047] 1、渗透压调节剂选择

[0048] 羟乙基淀粉130/0.4注射液中羟乙基淀粉130/0.4的浓度为6％，由于6％的羟乙基淀粉130/0.4几乎不产生渗透压，所以需要调节其渗透压。氯化钠是常用的渗透压调节
剂，其 等渗浓度为0.9％，因此，本品选用氯化钠作渗透压调节剂，其用量为0.9％。

[0049] 2、活性炭吸附研究

[0050] 对活性炭用量考察三个浓度0.1％、0.2％、0.4％(g/ml)，加入活性炭后，煮沸保温20分钟，过滤除炭补水，观察澄明度并测定羟乙基淀粉和氯化钠的含量，试验结果见表1。 [0051] 表1活性炭吸附试验结果

[0052]活性炭用量(g/ml) 0 0.1％ 0.2％ 0.4％
澄明度 合格 合格 合格 合格
羟乙基淀粉含量(％) 99.85 99.83 99.78 99.72
氯化钠含量(％) 99.76 99.74 99.71 99.63

[0053] 由结果可知，0.2％(g/ml)以上的活性炭对两种主药有一定的吸附，而0.1％(g/ml)的活性炭对两种主药几乎无吸附现象，并且吸附后澄明度也合格，可满足生产工艺要
求。因此活性炭用量定为0.1％(g/ml)。

[0054] 3、灭菌工艺研究

[0055] 考虑到本品的包装为输液用瓶，常采用115℃热压灭菌。为确定灭菌时间，考察30分钟灭菌后，其外观、pH值、重均分子量及含量是否有明显变化，以及检查灭菌前后是否无菌，结果见表2。

[0056] 表2灭菌试验结果

[0057]名称 外观性状 pH值 Mw 羟乙基淀粉含量(％)氯化钠含量(％)无菌检查
灭菌前 无色稍带粘性的澄明 液体，显轻微的乳光， 味咸。5.67 148392 99.85 99.76 不合格灭菌30 分钟 无色稍带粘性的澄明 液体，显轻微的乳光， 味咸。5.71 143382 99.79 99.73 合格[0058] 由结果可知，115℃热压灭菌30分钟后，外观、pH值、重均分子量及含量均无明显变化，而且无菌检查达到合格，因此确定灭菌条件为115℃热压灭菌30分钟。

[0059] 4、冻融试验

[0060] 冻融试验中，样品分别于-10℃和40℃加速条件下各放置两天，而后检查溶液澄清度、澄明度、重均分子量和主药含量，如此反复循环共3次。

[0061] 表3冻融循环试验结果

[0062]循环次数 澄清度 澄明度 羟乙基淀粉含量(％) 氯化钠含量(％) Mw 10％大分子重均分子量 90％小分子重均分子量
0 澄清 合格 99.85 99.76 145392 297832 73673
1 澄清 合格 99.81 99.68 142981 293223 71298
2 浅于2号浊度液 不合格 99.75 99.72 143662 292367 70233
3 浅于3号 浊度液不合格 99.90 99.75 146321 301672 78723

[0063] 由结果可知，冻融试验前后，溶液澄清度和澄明度有明显变化，分子量几乎无变化。冻融试验后，溶液浊度变深，澄明度不合格；因此本品应保存在0℃以上，防止冰冻影响其质量。

[0064] 实施例5本发明注射剂质量标准

[0065] 1、性状：无色稍带粘性的澄明液体，显轻微的乳光，味咸。

[0066] 2、重均分子量及分子量分布

[0067] 参照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定

[0068] 用测多糖专用凝胶柱；采用多角度激光光散射检测器(DAWN DSP，WyattTechnologyCo.，Santa Barbara，CA，USA)和示差折光检测器(Dawn-DSP，Wyatt Technology Co.，SantaBarbara，CA，USA)联用。通过稳定性试验、精密度试验，确定了重均分子量及分子量分布的测定方法：

[0069] 以醋酸盐缓冲液(18.7g醋酸钠和34.5mL冰醋酸，加二次水使溶解并稀释至5L)为流动相；精密称取本品约30mg，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，放置过夜，滤过，精密量取20ul续滤液注入液相色谱仪，记录色谱图，数据用专用软件进行处理。结果表明，三批样品的重均分子量均在110000～150000之间，10％大分子部分重均分子量均不
大于400000，90％小分子部分重均分子量不小于15000。

[0070] 3、置换度

[0071] 参照中华人民共和国卫生部部颁标准1998年版二部六分册附录7页进行试验，经过了方法的精密度试验，三批样品的置换度均在0.38～0.45之间。

[0072] 以下通过药效学试验证明本发明有益效果。

[0073] 一、药效作用

[0074] 在大鼠休克模型中，羟乙基淀粉130/0.4(6％)挽救生命的效果等同于羟乙基淀粉200/0.5(6％)，其平均存活率可达95％。给药30分钟后，平均动脉压升高约60mmHg，表
现出与血浆扩容剂羟乙基淀粉200/0.5(6％)相同的抢救效果。

[0075] 在犬急性等容稀释试验中，羟乙基淀粉130/0.4(6％)可完全稳定血压，除因血液稀释引起的反应外，没有发现其对心血管，血液或纤溶参数的影响。两种羟乙基淀粉溶液的药效学结果一致。关于羟乙基淀粉200/0.5(6％)的药效学已经很明确，通过羟乙基淀粉
130/0.4(6％)与羟乙基淀粉200/0.5(6％)的比较研究，证明了羟乙基淀粉130/0.4(6％)