羰基不对称烷基化转让专利
申请号 : CN200780002903.1
文献号 : CN101460448B
文献日 : 2013-05-15
发明人 : M·阿尔贝特 , H·斯图尔姆 , A·贝格尔 , P·克雷明格
申请人 : 桑多斯股份公司
摘要 :
本发明涉及羰基基团立构选择烷基化反应的方法和中间产物。本发明特别提供了抗抑郁药依地普伦的立构选择性制备。已经发现为了连接手性基团和含有要烷基化的羰基基团，硼酸和取代硼酸衍生物是有用的桥接元素。因此在含有羰基基团和可以与硼酸或取代硼酸衍生物相互反应的锚固基团的化合物中，所述硼酸酯和取代硼酸酯可用于羰基基团的不对称烷基化反应。不对称烷基化可以通过以下方式进行：将含有将要烷基化的羰基基团和可以与硼酸或取代硼酸衍生物相互反应的锚固基团与硼酸或取代硼酸衍生物混合，加入手性醇，并且加入有机金属化合物。在烷基化反应之后，硼酸酯和取代硼酸酯可以通过水解轻松去除。
权利要求 :
1.含有羰基基团和可以与硼酸或取代硼酸衍生物相互反应的锚固基团的化合物即化合物K中的羰基基团的不对称烷基化反应方法，所述锚固基团选自羟基、单取代或未取代的胺、羧基和巯基组成的组，包括以下步骤：a)将化合物K与硼酸或取代硼酸衍生物混合，其中所述硼酸或取代硼酸衍生物为具有式VI的化合物，其中R1为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C6-10芳基、C7-16烷芳基、4-10元的杂环残基、C1-10烷氧基、C1-10烷氨基、C1-10烷硫基、羟基或氰基；
并且其中R2为卤素、羟基、C1-10烷氧基、C6-10芳氧基、C1-10二烷基氨基、或通过S、N或O原子与硼原子连接在一起的4-10元的杂环残基；
并且其中R3为卤素、氨基、羟基、C1-10烷氧基、C6-10芳氧基、C1-10二烷基氨基或通过S、N或O原子与硼原子连接在一起的4-10元的杂环残基；或其中R2和R3相互连接形成包括R2和R3与之相连的硼原子的5-10元环状结构，其中环状结构内可含有一个或两个额外的硼，和/或氧，和/或氮原子；
b)加入手性辅助物即化合物A；和
c)加入有机金属化合物；
其中化合物K选自α-、β-、γ-、和δ-羟基酮或醛、α-、β-、γ-、和δ-氨基酮或醛和α-、β-、γ-、和δ-巯基酮或醛组成的组。
2.如权利要求1所述的方法，其以一釜方法形式进行。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤a)和b)的顺序相反，或者其中的硼酸或取代硼酸衍生物以及手性辅助物即化合物A同时加入化合物K中。
4.如权利要求1所述的方法，其中在步骤c)前，对反应混合物进行处理以基本上去除步骤a)和b)中产生的副产物。
5.如权利要求4所述的方法，其中在步骤c)前，通过蒸馏步骤对反应混合物进行处理以基本上去除步骤a)和b)中产生的副产物。
6.如权利要求1所述的方法，其中R1为C1-10烷基或C1-10烷氧基，。
7.如权利要求1所述的方法，其中R2和R3为相同的基团且为羟基或C1-10烷氧基。
8.如权利要求5所述的方法，反应混合物在步骤c)之前进行蒸馏以去除水或C1-10烷醇。
9.如权利要求1所述的方法，其中硼酸或取代硼酸衍生物选自苯基取代硼酸、硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、二异丙基丁基取代硼酸酯、二异丙基甲基取代硼酸酯、甲基取代硼酸或三甲基环硼氧烷。
10.如权利要求1所述的方法，其中锚固基团为羟基。
11.如权利要求1所述的方法，其中羰基的碳原子与携带有锚固基团的碳原子之间的间隔为1-6埃。
12.如权利要求1所述的方法，其中羰基的碳原子与携带有锚固基团的碳原子之间的间隔为0-4个原子。
13.如权利要求1所述的方法，其中手性辅助物为手性醇。
14.如权利要求13所述的方法，其中手性醇具有式(VII)的结构＊
其中C 为手性碳，n为0-3的整数并且X为带有自由电子对的杂原子。
15.如权利要求14所述的方法，其中n为1或其中X为氮。
16.如权利要求14所述的方法，其中n为1且X为氮。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中手性醇为手性氨基醇。
18.如权利要求17所述的方法，其中手性氨基醇选自N-甲基麻黄素、甲基伪麻黄素、
2-二甲基氨基-1-苯乙醇、奎宁、奎尼丁、金鸡纳丁或金鸡纳宁。
19.如权利要求1所述的方法，其中有机金属化合物为有机镁、有机锌、有机钙、有机铈、有机锂、有机钛、有机锰、有机铁、有机铝或有机锡化合物。
20.如权利要求19所述的方法，其中有机镁化合物为烷基镁、烯基镁或炔基镁。
21.如权利要求1所述的方法，其中化合物K选自γ-羟基酮、γ-氨基酮和γ-巯基酮组成的组。
22.如权利要求1所述的方法，其中化合物K为具有式(III)的化合物，其中Y为氰基或可以转化为氰基的基团，其中可以转化为氰基的基团选自以下组成的组：氯、溴、碘或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n为0-8，CH2OH或保护的CH2OH、CH2NH2或保护的CH
2NH2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH3、-NHR2、-OR2，其中R2为氢或C1-6烷基羰基；CONR3R4，其中R3和R4选自氢、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或芳基，或R3和R4互相连接形成5-或6-元的任选含有S、O或附加的N原子的环。
23.如权利要求22所述的方法，其中有机金属化合物为具有式VIII的有机金属化合物，其中虚线为单键、双键或三键，其中M为金属或金属衍生物，Z为-CH2-N(CH3)2或可以转化为-CH2-N(CH3)2的基团，其中可以转化为-CH2-N(CH3)2的基团是选自以下的基团：-CH2-LG、-CH2-NO2、-CN、C-N3、-CHO、-CH2-OPg、-CH2-NH2、-CH2-NHCH3、-CH2-NPg1Pg2、-CH2-NPg1CH3、-CO-N(CH3)2、-CH(Q1R11)(Q2R12)、-C(Q1R13)(Q2R14)(Q3R15)、-COOR16、-CH2-CO-NH2、-CH＝CH-R17、或-CONHR18基团，其中Pg为醇的保护基团，Pg1和Pg2为氨基的保护基团，R11和R12独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和任选C1-6烷基取代的芳基或芳基-C1-6烷基或R11和R12一起形成具有2-4个碳原子的链，R13到R17的每一个都独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和任选C1-6烷基取代的芳基或芳基-C1-6烷基，R18为氢或甲基并且Q1、Q2和Q3选自O和S；L为选自卤素或-O-SO2-R11的离去基团。
24.如权利要求23所述的方法，其中M为Mg且其中Z为-CH2-N(CH3)2或可以转化为-CH2-N(CH3)2的基团，其中具有式(II)的二醇以对映体富集或光学纯形式获得其中Y为氰基或可以转化为氰基的基团，其中可以转化为-CH2-N(CH3)2的基团如以上权利要求23中所定义，其中可以转化为氰基的基团如以上权利要求22中所定义。
25.如权利要求24所述的方法，进一步包括具有式(II)的二醇闭环以形成具有式(IX)的化合物的步骤，其中Y和Z如权利要求22所定义
26.如权利要求25所述的方法，其中具有式(IX)的化合物为依地普伦。
27.具有式V的化合物
其中R1为C1-10烷基或C1-10烷氧基；其中Y为氰基或可以转化为氰基的基团，其中可以＊转化为氰基的基团如以上权利要求22中所定义；并且其中O-R 为具有式(VII)的结构的手性醇的残基，＊
其中C 为手性碳，n为0-3的整数并且X为带有自由电子对的杂原子。
说明书 :
羰基不对称烷基化
发明领域
[0001] 本发明涉及羰基基团立构选择烷基化反应的方法和中间产物。本发明特别提供了抗抑郁药依地普伦(Escitalopram)的立构选择性制备。
[0002] 发明背景
[0003] 用于季碳原子的不对称的构造方法很少。特别是应用于叔醇的合成，至今仍是合成有机化学的一项挑战。叔醇不对称制备最直接的方法包括向酮上立构选择地加成有机金属试剂。但是，试剂控制和催化的手段仅限于几个有限的例子(参见：Ramon，D.J.；Yus，M.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，284-287)。因此，需要用于制备手性叔醇的方法。
[0004] 有特别兴趣的叔醇是具有式(II)的化合物，该化合物为制备药物依地普伦(I)的重要中间产物，而该药物是已知确认的抗抑郁药。其为一种选择性的中枢作用血清素
(5-羟色胺(5-hydroxytryptamine)；5-HT)再摄取抑制剂，因此具有抗抑郁作用。
(5-羟色胺(5-hydroxytryptamine)；5-HT)再摄取抑制剂，因此具有抗抑郁作用。
[0005]
[0006] 依地普伦最初在由H.Lundbeck A/S在EP 347066中公开。在该专利中要求保护依地普伦，并且进一步给出先基于分离反应中间产物的R-和S-对映体，再将光学纯
(enantiomerically pure)二醇(II)或不稳定酯转化为依地普伦(I)的两种制备方法。
(enantiomerically pure)二醇(II)或不稳定酯转化为依地普伦(I)的两种制备方法。
[0007] 第一种方法包括将外消旋4-[4-二甲基氨基-1-(4-氟基-苯)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基-苄腈(式II))转化为相应的两种非对映的酯(通过使用一种手性酸氯化
物)，其可通过非手性的固定相上的色谱或馏分结晶分离。通过碱性促进下的闭环反应将具有所需立体化学的酯转化为依地普伦。在US4650884中公开了具有式(II)的外消旋二醇
及其在合成西酞普兰(citalopram)中的应用。
物)，其可通过非手性的固定相上的色谱或馏分结晶分离。通过碱性促进下的闭环反应将具有所需立体化学的酯转化为依地普伦。在US4650884中公开了具有式(II)的外消旋二醇
及其在合成西酞普兰(citalopram)中的应用。
[0008] EP 347066中描述的第二种方法基于通过使用(+)二-O’，O’-甲苯酰酒石酸为拆解试剂的典型拆解来分离具有式(II)的外消旋二醇。根据EP347066，该种拆解方法的产率为55％(基于外消旋二醇(II)的产率为27.5％)。将光学纯二醇经过后续的脱水闭环反应(MsCl，Et3N)可制得依地普伦。
[0009] 在WO 03/006449中公开了通过在手性固定相上采用制备色谱分离二醇(II)的对映异构体。通过这种分离方法Ee(对映体过量)大于99％且产率大于95％(基于外消旋
二醇(II)计算为47.5％)。通过在基于碳水化合物固定相上使用SMB技术(SMB＝模拟移
动床)来实现大规模色谱。根据EP 347066来将光学纯二醇(II)转化为依地普伦。
二醇(II)计算为47.5％)。通过在基于碳水化合物固定相上使用SMB技术(SMB＝模拟移
动床)来实现大规模色谱。根据EP 347066来将光学纯二醇(II)转化为依地普伦。
[0010] 在WO 04/014821中公开了第四种方法，该方法依靠使用酶(酯酶和脂肪酶)来分离具有式(II)的外消旋二醇。外消旋二醇(II)或外消旋二醇(II)的酯的酶促酰化反应
或脱酰化反应会分别导致含有优先的一种对映体为具有式(II)的二醇和第二种对映体为
二醇(II)的酯。经过分离后可进行上述的闭环反应。
或脱酰化反应会分别导致含有优先的一种对映体为具有式(II)的二醇和第二种对映体为
二醇(II)的酯。经过分离后可进行上述的闭环反应。
[0011] 所有上述四种制备对映体纯依地普伦的方法都由具有式(II)的外消旋二醇开始。基于外消旋二醇(II)，采用上述任何过程获得的依地普伦的理论总产率都在50％以
内。
内。
[0012] 尽管非常需要，目前还没有报道不基于外消旋二醇(II)的分离的对映体富集或纯的具有式(II)的二醇的不对称合成。该种合成方法将会显著的增加依地普伦的总产率。
[0013] 已经发现对含有将要烷基化的羰基基团的化合物连接上手性基团来说，硼酸(boric acid)或取代硼酸(boronic acid)衍生物是非常有用的桥接元素。因此在含有羰
基基团和可以与硼酸或取代硼酸衍生物相互反应的官能团(下文表述为“锚固基团”)的化合物中，硼酸酯(borate)和取代硼酸酯(boronate)可用于羰基基团的不对称烷基化反应。
不对称烷基化可以通过以下方式进行：将含有将要烷基化的羰基基团和可以与硼酸或取代硼酸衍生物相互反应的锚固基团的化合物与硼酸或取代硼酸衍生物混合，加入手性醇，并且加入有机金属化合物。在烷基化反应之后，硼酸酯和取代硼酸酯可以通过水解轻松去除。
基基团和可以与硼酸或取代硼酸衍生物相互反应的官能团(下文表述为“锚固基团”)的化合物中，硼酸酯(borate)和取代硼酸酯(boronate)可用于羰基基团的不对称烷基化反应。
不对称烷基化可以通过以下方式进行：将含有将要烷基化的羰基基团和可以与硼酸或取代硼酸衍生物相互反应的锚固基团的化合物与硼酸或取代硼酸衍生物混合，加入手性醇，并且加入有机金属化合物。在烷基化反应之后，硼酸酯和取代硼酸酯可以通过水解轻松去除。
[0014] 通过本发明的过程，所需的二醇(II)的S-对映体(或相应的R-对映体)可以在高产率下制得。因此，可以在无需分离外消旋二醇(II)的情况下合成依地普伦。
发明内容
[0015] 本发明涉及一种方法，用于在含有羰基基团和可以与硼酸或取代硼酸衍生物相互反应的锚固基团的化合物(化合物K)中，对羰基基团的不对称烷基化反应，包括以下步骤：
[0016] a)将化合物K与硼酸或取代硼酸衍生物混合；
[0017] b)加入手性辅助物(化合物A)；和
[0018] c)加入有机金属化合物(R-M)；
[0019] 其中化合物K选自α-、β-、γ-、和δ-羟基酮或醛、α-、β-、γ-、和δ-氨基酮或醛和α-、β-、γ-、和δ-巯基酮或醛组成的组。
[0020] 方案1通过优选辅助物、手性醇，例举了本发明的方法。
[0021] 本发明的方法具有快速、经济、简单并且在高产率和高对映体过量下制备手性叔醇的优点。本发明过程的更进一步的优点在于该过程可以通过一釜法的形式进行。
[0022]
[0023] 方案1
[0024] 用波浪线(toggled line)标明的键代表连接下面将要详述的残余物的键。化合物K的半圆代表锚固基团和羰基基团在相同的分子内。将这两种基团连接的优选方法在下文详细说明。
[0025] 优选的硼酸或取代硼酸衍生物为苯基取代硼酸、硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、二异丙基丁基取代硼酸酯、二异丙基甲基取代硼酸酯、甲基取代硼酸或三甲基环硼氧烷，特别是二异丙基甲基取代硼酸酯、甲基取代硼酸或三甲基环硼氧烷。
[0026] 优选的能够和硼酸或取代硼酸衍生物反应的锚固基团(A-H)为羟基、氨基、羧基和巯基，特别优选羟基。
[0027] 优选的手性辅助物(化合物A)为手性醇，特别是具有式(VII)结构元素的手性醇，
[0028]
[0029] 式中，C＊为手性碳，n为1，X为氮，并且特别优选手性氨基醇氮-甲基麻黄素、甲基伪麻黄素、2-二甲基氨基-1-苯乙醇、奎宁、奎尼丁、金鸡纳丁(cinchonidine)或金鸡纳宁(cinchonine)。
[0030] 用于立体选择烷基化反应的优选有机金属化合物为有机镁化合物。特别当用于合成具有式(II)的二醇时，优选的有机镁化合物为N，N-二甲基氨基丙基氯化镁。
[0031] 具有式(II)的二醇可通过进一步处理以进行闭环反应形成依地普伦。
[0032] 本发明还进一步涉及在新过程中形成的各种中间产物，以及，对含有可被碳负离子进行亲核取代的官能团的起始化合物和能够与硼酸或取代硼酸衍生物相互反应的锚固基团和能够引导羰基在起始化合物上发生立体选择反应的手性辅助物之间，通过使用硼酸或取代硼酸酯作为交联元素。本发明还进一步涉及具有式(III)的结晶羟基酮。
[0033] 发明详述
[0034] 本发明涉及对化合物K上的羰基，优选为酮基进行不对称烷基化反应的过程，该化合物K含有羰基基团和能够和硼酸或取代硼酸衍生物互相反应的锚固基团，该过程包括如下步骤：
[0035] a)将化合物K与硼酸或取代硼酸衍生物混合；
[0036] b)加入手性辅助物，例如手性醇；和
[0037] c)加入有机金属化合物；
[0038] 其中化合物K选自α-、β-、γ-、和δ-羟基酮或醛、α-、β-、γ-、和δ-氨基酮或醛和α-、β-、γ-、和δ-巯基酮或醛组成的组。
[0039] 方案1例举了本发明过程的一个优选实施方式。优选地，在步骤c)中的羰基基团的烷基化之后，加入一步水解步骤d)来产出含有产品(化合物P)的叔醇。
[0040] 不对称烷基化意味着产品二醇的两种可能的对映体中有一种优先形成。具有立体面(stereofacial)控制的金属有机基(metal organyl)加成有利于产品二醇的一种对映体。
[0041] 这就意味着向在步骤a)和b)后获得的手性混合取代硼酸酯或硼酸酯(化合物MB)加成有机金属化合物(步骤c)是无对映选择性的。
[0042] 向混合取代硼酸酯或硼酸酯(化合物MB)中加入有机金属化物后获得的混合物的组成取决于使用的手性辅助物(化合物A)和反应进行的条件。根据本发明的对不对称加
成的特征是相当较大量的式(II)的对映体，相对于另一种来说，形成了产品(化合物P)。
S-和R-对映体之间的比例(或R比S)在1∶1之间变化，通常最少为10∶1，优选大于
15∶1。
成的特征是相当较大量的式(II)的对映体，相对于另一种来说，形成了产品(化合物P)。
S-和R-对映体之间的比例(或R比S)在1∶1之间变化，通常最少为10∶1，优选大于
15∶1。
[0043] 步骤a)、b)、c)以及，如果存在的话，还有d)，优选在相同的惰性介质中进行，优选的介质为质子惰性溶剂。合适的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO、二噁烷、DME、二甘醇二甲醚、硝基甲烷、甲基叔丁基醚、CH2Cl2、或NMP，或是其混合物，其中特别优选甲苯和二甲氧基乙烷/四氢呋喃的混合物。
[0044] 典型地，基底化合物K、硼酸或取代硼酸衍生物和手性辅助物(化合物A)，例如手性醇，在质子惰性溶剂中于温和条件下反应一段时间，以使基底的锚固基团以及手性辅助物，例如手性醇，和硼酸或取代硼酸衍生物发生连接，并因此形成取代的硼酸或取代硼酸衍生物，其中硼原子将手性辅助化合物连接在基底上。
[0045] 步骤a)和b)之间并无严格的顺序。可通过随意的顺序向反应体系中加入基底化合物K、手性辅助化合物以及硼酸或取代硼酸的衍生物。
[0046] 化合物K可首先与硼酸或取代硼酸衍生物混合，然后加入手性辅助物，例如手性醇；或者化合物K可首先与手性辅助物，例如手性醇混合，之后加入硼酸或取代硼酸衍生物；又或者手性辅助物，例如手性醇和硼酸或取代硼酸衍生物可同时加入惰性介质中的基底中。在所有的情况下，会形成取代的硼酸或取代硼酸衍生物，其中硼原子将手性辅助化合物与基底连接在一起。
[0047] 相对于基底化合物K，基底化合物K、手性辅助物(化合物A)以及硼酸或取代硼酸衍生物的缩合使用0.8-1.8当量的硼酸或取代硼酸衍生物，优选1.0-1.2当量进行。
[0048] 相对于基底化合物K，基底化合物K、手性辅助物(化合物A)以及硼酸或取代硼酸衍生物的缩合使用相当于0.8-2.0当量的手性辅助物，优选为1.0-1.4当量进行。
[0049] 根据步骤a)中使用的特别的硼酸或取代硼酸衍生物，在步骤a)及b)中会形成水、醇、胺或HX，其中X＝卤素。为了将平衡向混合取代硼酸酯(化合物MB)方向移动，优选除去上述副产品，例如通过共沸蒸馏或成盐(在副产品为HX的情况下)，之后在步骤c)加
入有机金属化合物之前再进行过滤。本领域技术人员会理解在某些情况下并不总是需要主动去除，例如如果副产品为不溶于过程步骤中溶液的气体。但是，通常还是优选在反应混合物中对副产品基本除去。在一个优选实施方式中，副产物为水或醇，并且反应混合物在步骤c)之前进行共沸蒸馏，其中优选将步骤a)和b)中的副产物基本除去。如果副产物为水，通过Karl Fischer滴定，优选去除至低于0.5％w/v，更为优选至低于0.1％w/v。如果副产
物为醇，通过气相色谱测定，优选去除至低于0.5％w/v，更为优选至低于0.1％w/v。
入有机金属化合物之前再进行过滤。本领域技术人员会理解在某些情况下并不总是需要主动去除，例如如果副产品为不溶于过程步骤中溶液的气体。但是，通常还是优选在反应混合物中对副产品基本除去。在一个优选实施方式中，副产物为水或醇，并且反应混合物在步骤c)之前进行共沸蒸馏，其中优选将步骤a)和b)中的副产物基本除去。如果副产物为水，通过Karl Fischer滴定，优选去除至低于0.5％w/v，更为优选至低于0.1％w/v。如果副产
物为醇，通过气相色谱测定，优选去除至低于0.5％w/v，更为优选至低于0.1％w/v。
[0050] 也可通过本领域技术人员所熟知的替代方法来去除水或醇，例如通过加入分子筛或者加入能够去除水的试剂例如干燥剂来去除。
[0051] 如果副产物为HX，优选通过成盐来去除。可通过加入合适的碱来完成，例如叔胺。
[0052] 优选在减压的条件下进行共沸蒸馏。上述蒸馏步骤典型运行3小时。
[0053] 本发明中过程中优选的硼酸或取代硼酸衍生物具有式VI，
[0054]
[0055] 其中R1为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C6-10芳基、C7-16烷芳基、4-10元杂环残基、C1-10烷氧基、C1-10烷氨基、C1-10烷硫基、羟基或氰基；并且其中R2为卤素、羟基、C1-10烷氧基、C6-10芳氧基、C1-10二烷基氨基、或通过S、N或O原子与硼原子连接在一起的4-10元杂环残基；
[0056] R3为卤素、氨基、羟基、C1-10烷氧基、C6-10芳氧基、C1-10二烷基氨基或通过S、N或O原子与硼原子连接在一起的4-10元杂环残基；
[0057] 或其中R2和R3相互连接形成包括R2和R3与之相连的硼原子的5-10元环状结构，其中环状结构内可以含有一个或两个额外的硼，和/或氧，和/或氮原子。
[0058] 更加优选R1为C1-10烷基或C1-10烷氧基，特别优选R1为C1-6烷基，其中R1为甲基或乙基，并且特别优选为甲基。
[0059] 在优选硼酸酯和取代硼酸酯中R2和R3为相同的基团且均为羟基或C1-10烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基，丙氧基或异丙氧基。在本发明一个优选实施方式中R1为甲基并且R2和R3为羟基或C1-10烷氧基。替换地，R1为C1-10烷氧基并且R2和R3为羟基或C1-10烷氧基。因此，特别优选的硼酸酯或取代硼酸酯为苯基取代硼酸、二甲氧基甲基硼烷、硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、双异丙基丁基取代硼酸酯、双异丙基甲基取代硼酸酯、甲基取代硼酸酯、和三甲基环硼氧烷，其中最为优选双异丙基丁基取代硼酸酯、甲基取代硼酸和三甲基环硼氧烷。
[0060] 使用这些优选硼酸酯和取代硼酸酯的优势在于步骤a)和b)中生成的水或醇，其可以在步骤c)前从反应混合中轻易去除。可以通过，例如，在任选的减压环境和从室温到轻微升高的温度下(大约35-90℃下)或通过加入分子筛来实现。
[0061] 至于连接的锚固基团的作用，它起到了为硼酸或取代硼酸衍生物提供一个连接位的作用。本发明过程中优选的锚固基团为羟基、单或双-取代的取代或未取代胺、羧基或巯基，特别优选羟基。
[0062] 不受任何理论约束，相信在本发明的优选实施方式中，连接辅助基团的临时硼会影响到烷基化反应过渡态的立体化学。为了促进形成适于步骤c)中烷基化反应立体化学控制的体系，上述基底中羰基上将要被烷基化的碳原子与携带有锚固基团的碳原子之间间隔为1-6埃，优选1.3-3埃。为了满足这个空间需要，基底分子的羰基基团和锚固基团之间可被数个原子分开，只要基底分子的构型满足上述空间需要。但是，优选地，羰基上的碳原子与携带有锚固基团的碳原子之间间隔0-4个原子，优选1-4个碳原子，更为优选2-3个碳原子。例如，在单词BUT中，字母B与字母T被一个字母分隔，即字母U。
[0063] 化合物K选自α-、β-、γ-、和δ-羟基酮或醛、α-、β-、γ-、和δ-氨基酮或醛和α-、β-、γ-、和δ-巯基酮或醛。特别优选γ-羟基酮或醛、γ-氨基酮或醛和γ-巯基酮或醛。酮比醛更为优选。优选地，苯基取代基位于酮基附近。
[0064] 本领域技术人员明白基底(化合物K)中其他不与有机金属试剂或硼酸或取代硼酸相容的基团需要保护。
[0065] 本发明过程中步骤b)中使用的手性辅助化合物可以为手性胺或手性硫醇，但是优选手性醇，特别是具有结构元素(VII)的，
[0066]
[0067] 其中C＊为手性碳，n为0-3之间的整数并且其中X为带有自由电子对的杂原子。上述杂原子为，例如，氧、硫和氮，其中特别优选氮。优选n为或X为氮，最为优选n为1且X为氮。不受任何理论约束，本发明中优选实施方式中连接硼的辅助基团上的杂原子是螯合烷基化步骤c)中使用的有机金属化合物中金属的体系的一部分，因此会影响烷基化反应
过渡态的立体化学。
过渡态的立体化学。
[0068] 在上述情况中，X为氮的情况下，优选该氮为叔胺的一部分。
[0069] 优选的手性氨基醇为麻黄素衍生物，比如1S，2S-N-甲基伪麻黄素、1R，2R-N-甲基伪麻黄素、1S，2R-N-甲基麻黄素或1R，2S-N-甲基麻黄素，或1S-2-二甲基氨基-1-苯基乙醇或1R-2-二甲基氨基-1-苯基乙醇，或金鸡纳属生物碱(cinchona alkaloid)比如金鸡纳丁、奎尼丁、金鸡纳宁或奎宁(其他优选手性辅助无参见如下方案，其中只显示了一种对映体，本领域技术人员能够理解可以使用另外一种对映体以获得相反的结果)。
[0070]
[0071] 已经发现本发明方法中的这些手性辅助物可通过有机金属化合物，比如格氏试剂，在高的立构选择性下引导羰基的烷基化。
[0072] 步骤a)和b)中基底(化合物K)、手性辅助物(化合物A)和硼酸或取代硼酸衍生物的缩合通常在10到140℃间进行，更为优选在20-120℃间进行，并且得到混合硼酸酯或取代硼酸酯和分别的一当量的HR2和HR3。R2和R3取决与上述使用的硼酸或取代硼酸衍生
物。
物。
[0073] HR2和HR3优选通过蒸馏、共沸蒸馏、化学反应或吸附/吸收来去除。去除HR2和HR3典型在室温或轻微升高的温度，比如在30-70℃间进行。如果需要也可在减压下去除HR2和HR3。根据处理量蒸馏过程典型需要进行3小时。
[0074] 在本发明一个优选实施方式中，R2和R3为羟基，并且在基底(化合物K)、手性辅助物(化合物A)以及硼酸或取代硼酸衍生物的缩合中会形成H2O，其通过共沸蒸馏或加入分子筛来去除。也可通过本领域技术人员所知的其他方法来去除水。
[0075] 在另一个优选实施方式中R2和R3为C1-10烷氧基。在基底(化合物K)、手性辅助物(化合物A)以及硼酸或取代硼酸衍生物的缩合中会形成相应的醇，其通过蒸馏或共沸蒸馏去除。也可通过本领域技术人员所知的其他方法来去除R2H和R3H。
[0076] 本发明的一个主要有点在于可以使用普通的反应装置来进行过程。相对于有机金属试剂非不对称的加成到羰基基团，在有机金属试剂加入前化合物MB的形成只需要稍微长的处理时间。
[0077] 步骤c)中使用的有机金属化合物优选为有机镁、有机锌、有机钙、有机铈、有机锂、有机钛、有机锰、有机铝、有机铁或有机锡化合物。有机金属化合物。其已知在螯合控制下反应(并且含有金属比如镁、钛、铈、铁锰、锌、锡、铝)，比含有例如锂或铝的非螯合试剂更为优选。优选有机金属化合物对羰基基团显示出相对高的反应活性。出于这个原因，最为优选有机镁化合物，比如烷基镁、烯基镁或炔基镁(alkinylmagnesium)为有机金属化合物。
[0078] 如果有机金属试剂将转移烷基或烯基残基到羰基基团上，则步骤c)的烷基化通常在-100到20℃间进行，更为优选在-60到-30℃间进行。可观察到温度越低，将有机金
属化合物加成到基底化合物K的羰基基团上的选择性越高。但是，由于现实原因优选反应温度在-80到-30℃之间。
属化合物加成到基底化合物K的羰基基团上的选择性越高。但是，由于现实原因优选反应温度在-80到-30℃之间。
[0079] 为了达到完全转化需要使用1-3当量的有机金属化合物。优选加入2当量的有机金属化合物。加入的有机金属化合物可以为纯形式或溶液。
[0080] 在一个优选实施方式中加入的有机金属化合物为溶液。溶剂可以是任何有机质子惰性溶剂。合适的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚或二甲氧基甲烷。最为优选的溶剂为四氢呋喃。
[0081] 在一个优选实施方式中使用了格氏试剂。通过使用该种试剂羰基的加成时间缩短并且典型地根据处理量需要大约30分钟。
[0082] 加入有机金属化合物后向反应中随后加入水、盐的水溶液、酸的水溶液或碱的水溶液会产生对映体富集的产物化合物P、手性辅助化合物A以及硼酸或取代硼酸。
[0083] 加入水、酸的水溶液或碱的水溶液会立刻导致混合硼酸酯或取代硼酸酯的水解。除了水，也可使用过量的C1-10醇。因此，除化合物P和化合物A之外还会产生相应的硼酸或取代硼酸的C1-10的烷基酯。
[0084] 可通过本领域技术人员所知的方法将产物化合物P从反应混合物中分离出来，其中分离过程取决与使用的手性辅助化合物。上述方法包括萃取、蒸馏、结晶或色谱。
[0085] 向步骤a)和b)中获得的硼酸酯或取代硼酸酯中加入有机金属化合物后获得的产物混合物的准确组成取决与使用的特定手性辅助化合物以及反应进行的条件。根据本发明进行不对称加成的特征在于，相对与另一对映体，生成了相当大量的产物化合物P的一种对映体。通常获得的产物(化合物P)的对映体过量(ee)＞50％。在一个优选实施方式中
ee为大于90％。
ee为大于90％。
[0086] 基底(化合物K)向产物(化合物P)的转化率大于50％，通常大于95％，最为优选大于98％。加入超过1当量的有机金属试剂(步骤c)可以提高转化率。优选地，加入2
当量的有机金属化合物。加入的有机金属化合物可以为纯形式或溶液。
当量的有机金属化合物。加入的有机金属化合物可以为纯形式或溶液。
[0087] 分离后产物二醇的光学纯度可以在下一步处理之前进一步提高。可以例如通过如US4953590中公开的与光学活性的酸的非对映体酯或盐的结晶或如WO03/011278中公开的色谱方法或其他方法来提高光学纯度。
[0088] 本发明涉及，在一个优选实施方式中，制备合成依地普伦中关键中间产物或具有式(II)二醇的过程。因此，在一个优选实施方式中，步骤a)中使用的化合物K具有式(III)[0089]
[0090] 其中Y为氰基或可转化为氰基的基团，在步骤c)中使用的有机金属化合物具有式(VIII)
[0091]
[0092] 其中M为一种金属；并且
[0093] Z 基 团 为 -CH2-N(CH3)2 或 可 以 转 化 为 -CH2-N(CH3)2 的 基 团，比如-CH2-LG、-CH2-NO2、-CN、C-N3、-CHO、-CH2-OPg、-CH2-NH2、-CH2-NHCH3、-CH2-NPg1Pg2、-CH2-NPg1CH3、-CO-N(CH3)2、-CH(Q1R11)(Q2R12)、-C(Q1R13)(Q2R14)(Q3R15)、-COOR16、-CH2-CO-NH2、-CH＝CH-R17、或-CONHR18基团，其中Pg为醇的保护基团，Pg1和Pg2为氨基的保护基团，R11和R12独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和任选C1-6烷基取代的芳基或芳基-C1-6烷基或R11和R12一起形成具有2-4个碳原子的链，R13到R17的每一个都独立选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基和任选C1-6烷基取代的芳基或芳基-C1-6烷基，R18为氢或甲基并且Q1、Q2和Q3选自O和S；L为比如卤素或-O-SO2-R11的离去基团，并且R11如上文所定义。上述转化(Z
向-CH2-N(CH3)2转化)在WO01/43525，WO01/51478，WO01/68631，和WO04/014821中详述。
向-CH2-N(CH3)2转化)在WO01/43525，WO01/51478，WO01/68631，和WO04/014821中详述。
[0094] 具有式(VIII)的有机金属化合物中的虚线可以为单键、双键或三键，并且M为任何金属或金属衍生物，并且优选为Mg，并且式中的Z为-CH2-N(CH3)2或可以转化
为-CH2-N(CH3)2的基团。优选地，虚线为单键并且M为镁或氯化镁并且Z为-CH2-N(CH3)2。
为-CH2-N(CH3)2的基团。优选地，虚线为单键并且M为镁或氯化镁并且Z为-CH2-N(CH3)2。
[0095] 在另一个优选实施方式中具有式VIII的有机金属试剂中的虚线为三键并且M为镁或氯化镁或溴化镁。
[0096] 如果虚线为双键或三键，将混合取代硼酸酯V转化为产物二醇在-40到40℃之间进行，更为优选在0-30℃之间进行。通过还原反应可使获得的化合物转化为具有式(II)的二醇。
[0097] 通过本发明特别优选过程可以获得对映体富集或对映体纯形态的具有式(II)的二醇，
[0098]
[0099] 其中Y为氰基或可转化为氰基的基团。具有式(II)的二醇可用于依地普伦的合成。因此，本发明更进一步涉及具有式(II)的二醇的闭环反应形成具有式(IX)的化合物
的步骤，其中Y和Z如本文所定义。
的步骤，其中Y和Z如本文所定义。
[0100]
[0101] 具有式(IX)的化合物优选为依地普伦。
[0102] 可通过US 4,943,590所描述的将具有式(II)的二醇转化为依地普伦。更为优选地，可以在低温下，在惰性有机溶剂比如四氢呋喃、甲苯、DMSO、DMF、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、二噁烷、乙腈或CH2Cl2下用碱比如KOC(CH3)3和其他醇盐、NaH或其他氢化物、叔胺比如三乙胺、乙基二异丙胺或吡啶处理化合物的碳酸、羧酸、亚磺酸或磺酸酯衍生物来进行具有式(II)的化合物的闭环。
[0103] 如果Z不是-CH2-N(CH3)2，则Z基团向-CH2-N(CH3)2的转化可以根据本领域技术人员所知手段在闭环之前或之后进行。
[0104] 如果Y不是氰基，则Y向氰基基团的转化可以根据本领域技术人员所知手段在闭环之前或之后进行。
[0105] 如果虚线为双键或三键，则加氢反应可以根据本领域技术人员所知手段在闭环之前或之后进行。
[0106] 本发明进一步涉及本发明过程的中间产物，比如具有式(V)的化合物，该化合物为依地普伦合成的有利中间产物，
[0107]
[0108] 其中R1为C1-10烷基或C1-10烷氧基，更有优选其中R1为-CH3、-OCH3、或-OCH(CH3)2；＊
其中Y为氰基或可以转化为氰基的基团；并且其中O-R 为手性醇的残基。可以转化为氰基的基团可以为氯、溴、碘或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n为0-8、CH2OH或保护的CH2OH、CH2NH2或保护的CH2NH2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH3、-NHR2、-OR2其中R2为氢或C1-6烷基羰基；CONR3R4其中R3和R4选自氢、任选取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或芳基、或R3和R4互相连接形成5-或
6-元的任选含有S、O或附加的N原子的环；或CHOR5OR6其中R5和R6独立选自烷基、芳基、杂芳基、或R5和R6互相连接形成5-或6-元环；或其他保护的-CHO基团。任选的Y可以为
取代噁唑、4，5-二氢噁唑、噻唑或4，5-二氢噻唑基团。
其中Y为氰基或可以转化为氰基的基团；并且其中O-R 为手性醇的残基。可以转化为氰基的基团可以为氯、溴、碘或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n为0-8、CH2OH或保护的CH2OH、CH2NH2或保护的CH2NH2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH3、-NHR2、-OR2其中R2为氢或C1-6烷基羰基；CONR3R4其中R3和R4选自氢、任选取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基或芳基、或R3和R4互相连接形成5-或
6-元的任选含有S、O或附加的N原子的环；或CHOR5OR6其中R5和R6独立选自烷基、芳基、杂芳基、或R5和R6互相连接形成5-或6-元环；或其他保护的-CHO基团。任选的Y可以为
取代噁唑、4，5-二氢噁唑、噻唑或4，5-二氢噻唑基团。
[0109] 具有式(V)混合硼酸酯或取代硼酸酯可以分离或者通过一釜反应不经过分离转化为具有式(II)的二醇。
[0110] 可通过本领域技术人员所知的手段对具有式V的化合物进行分离。在一个优选实施方式中，可通过减压去除溶剂并且加入另一种溶剂使化合物结晶来分离具有式V的硼酸酯或取代硼酸酯。上述结晶溶剂可以为，例如二乙醚或甲基叔丁基醚。但是，本发明并不局限于这两种溶剂。根据形成化合物V所用的氨基醇和硼酸或取代硼酸分离过程可以不同。
[0111] 混合取代硼酸酯(V)可以被分离或原位转化为具有式(II)的二醇。在本发明一个优选实施方式中混合取代硼酸酯/硼酸酯(V)直接转化为二醇(II)。
[0112] 在另一个实施方式中，本发明涉及具有式(III)的结晶形式的羟基酮。
[0113] 羟基酮(III)可通过5-取代的苯并[c]呋喃酮衍生物制备，其中Y为氰基或可以转化为氰基的基团。
[0114] 可以转化为氰基的基团包括卤素比如氯、溴或碘、优选氯或溴。其他可以转化为氰基的基团包括CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n为0-8、-OH、-CHO、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NO2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH3、-NHR8、-CHNOH、-COOR9、-CONR9R10，其中R8为氢或C1-6烷基羰基，并且R9和R10选自氢、任选取代的C1-6烷基、芳基-C1-6烷基和芳基。
[0115] 可以转化为氰基的基团还包括任选取代的取代噁唑、4，5-二氢噁唑、噻唑或4，5-二氢噻唑基团。
[0116] 羟基酮(III)可以通过，例如，如EP0171943描述的那样从5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮通过加入4-氟苯基镁卤化物制得。卤化物可以为氯化物、溴化物或碘化物。反应可以在醚溶剂、醚溶剂的混合物、脂族或芳族溶剂、其混合物中进行。
[0117] 根据本发明的一个实施方式，在水溶液后处理后通过结晶可以分离羟基酮(III)。结晶使用的溶剂可以为醚溶剂、脂族或芳族溶剂、醇、水或其混合物。
[0118] 在一个优选实施方式中Y为氰基基团并且羟基酮(III)从二异丙基醚、甲苯或乙苯中结晶出来。最为优选化合物(III)从甲苯中结晶出来。
实施例
实施例
[0119] 以下实施例详细描述了本发明，但它们不应从任何方面被认为限制了本发明。
[0120] 实施例1：1S，2S-N-甲基伪麻黄素作为氨基醇，-80℃在甲苯中，二异丙氧基甲基硼烷作为交联剂，分离4-[(S)-4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯甲腈，半(+)-二-O-甲苯酰-酒石酸盐
[0121] 在惰性气体(N2)保护下，在装有20mL甲苯的双颈圆底烧瓶中溶解1.44g 4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(5.6mmol，1.0当量)和1.01g1S，2S-N-甲基伪麻黄素(5.6mmol，1.0当量)。在室温下，加入1.17mL 97％二异丙氧基甲基硼烷(6.3mmol，1.13当量)。经过2分钟可获得澄清溶液。将反应混合物加热至70℃30分钟。之后将反应混合
物冷却至45℃并且在减压下(大约60mbar)经过30分钟温和地去除大约18mL甲苯/2-丙
醇的混合物。加入20mL甲苯并且将反应混合物冷却至-80℃。缓慢加入(加入时间：5分
钟)4.16mL(2当量)2.7M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃下继续搅拌10分钟。HPLC
控制显示转化率大于98％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁
基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁
基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为95.0∶5.0(对映体过量为90.0％)。将反应混合物缓慢
加入12mL冷的2MH2SO4水溶液中。分层后将甲苯层用3mL冷的2M H2SO4水溶液洗涤一次。
舍弃甲苯层。混合水层并加入15mL的MTBE。用5M NaOH水溶液调整pH为9。减压下去除
MTBE。在硅胶上使用柱色谱(乙酸乙酯洗脱液/环己烷/Et3N 1/1/0.1)来提纯粗产物。混
合含有产物的馏分并且在减压条件下去除溶剂。在12mL 2-丙醇中和1.05g(+)-二-O-甲
苯酰-酒石酸结晶会在71％的产率下(ee＝99％，mp 134℃)生产2.3g(S)-4-(二甲基氨
基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基-3-羟甲基苯甲腈、半(+)-二-O-甲苯酰-酒石酸盐(含
有0.5当量的2-丙醇和水)。
物冷却至45℃并且在减压下(大约60mbar)经过30分钟温和地去除大约18mL甲苯/2-丙
醇的混合物。加入20mL甲苯并且将反应混合物冷却至-80℃。缓慢加入(加入时间：5分
钟)4.16mL(2当量)2.7M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃下继续搅拌10分钟。HPLC
控制显示转化率大于98％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁
基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁
基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为95.0∶5.0(对映体过量为90.0％)。将反应混合物缓慢
加入12mL冷的2MH2SO4水溶液中。分层后将甲苯层用3mL冷的2M H2SO4水溶液洗涤一次。
舍弃甲苯层。混合水层并加入15mL的MTBE。用5M NaOH水溶液调整pH为9。减压下去除
MTBE。在硅胶上使用柱色谱(乙酸乙酯洗脱液/环己烷/Et3N 1/1/0.1)来提纯粗产物。混
合含有产物的馏分并且在减压条件下去除溶剂。在12mL 2-丙醇中和1.05g(+)-二-O-甲
苯酰-酒石酸结晶会在71％的产率下(ee＝99％，mp 134℃)生产2.3g(S)-4-(二甲基氨
基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基-3-羟甲基苯甲腈、半(+)-二-O-甲苯酰-酒石酸盐(含
有0.5当量的2-丙醇和水)。
[0122] 1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.04(d，2xCH3ISO，6/2H，J 6Hz)，1.26(m，CH2二 醇，1H)，1.53(m，CH2二醇，1H)，2.13(m，CH2二醇，1H)，2.27(m，CH2二醇，1H)，2.37(bs，2xCH3DTTA+N(CH3)2二醇，
9H)2.71(m，CH2二醇，2H)，3.78(m，CHISO，1/2H)，4.02(d，CH2OH二醇，1H，J 15.7Hz)，4.57(d，CH2OH二醇，1H，J 15.7Hz)，5.70(s，CHOR DTTA，2/2H)，7.07(t，2H，J 8.7Hz)，7.21(m，2H)，7.33(d，2H，J 9Hz)，7.74-7.91(m，5H)。
9H)2.71(m，CH2二醇，2H)，3.78(m，CHISO，1/2H)，4.02(d，CH2OH二醇，1H，J 15.7Hz)，4.57(d，CH2OH二醇，1H，J 15.7Hz)，5.70(s，CHOR DTTA，2/2H)，7.07(t，2H，J 8.7Hz)，7.21(m，2H)，7.33(d，2H，J 9Hz)，7.74-7.91(m，5H)。
[0123] 实施例2：1S，2S-N-甲基伪麻黄素作为氨基醇，-60℃在甲苯中，二异丙氧基甲基硼烷作为交联剂
[0124] 在惰性气体(N2)保护下，在装有5mL甲苯的双颈圆底烧瓶中溶解143mg 4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(0.56mmol，1.0当量)和101mg1S，2S-N-甲基伪麻黄素
(0.56mmol，1.0当量)。在室温下，加入118μL 97％二异丙氧基甲基硼烷(0.63mmol，1.14当量)。将反应混合物加热至70℃30分钟。之后将反应混合物冷却至45℃并且在减压下
(大约60mbar)经过30分钟温和地去除大约4.5mL甲苯/2-丙醇的混合物。加入20mL甲苯
并且将反应混合物冷却至-60℃。缓慢加入(加入时间：5分钟)420μL(2当量)2.7M二甲
氨基丙基氯化镁的THF溶液。-60℃下继续搅拌10分钟。HPLC控制显示转化率大于98％。
S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与
R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的
比例为91.0∶9.0(对映体过量为82.0％)。
(0.56mmol，1.0当量)。在室温下，加入118μL 97％二异丙氧基甲基硼烷(0.63mmol，1.14当量)。将反应混合物加热至70℃30分钟。之后将反应混合物冷却至45℃并且在减压下
(大约60mbar)经过30分钟温和地去除大约4.5mL甲苯/2-丙醇的混合物。加入20mL甲苯
并且将反应混合物冷却至-60℃。缓慢加入(加入时间：5分钟)420μL(2当量)2.7M二甲
氨基丙基氯化镁的THF溶液。-60℃下继续搅拌10分钟。HPLC控制显示转化率大于98％。
S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与
R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的
比例为91.0∶9.0(对映体过量为82.0％)。
[0125] 实施例3：1S，2S-N-甲基伪麻黄素作为氨基醇，-60℃在THF中，二异丙氧基甲基硼烷作为交联剂
[0126] 在惰性气体(N2)保护下，在装有5mL甲苯的双颈圆底烧瓶中溶解278mg 4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(1.09mmol，1.0当量)和250mg1S，2S-N-甲基伪麻黄素
(1.39mmol，1.3当量)。在室温下，加入286μL 97％二异丙氧基甲基硼烷(1.55mmol，1.4当量)。将澄清溶液加热至70℃30分钟。之后将反应混合物冷却至45℃并且在减压下(大
约60mbar)经过30分钟温和地去除大约4.5mL甲苯/2-丙醇的混合物。加入5mL四氢呋喃
并且将反应混合物冷却至-60℃。缓慢加入(加入时间：5分钟)840μL(2当量)2.7M二甲
氨基丙基氯化镁的THF溶液。-60℃下继续搅拌10分钟。HPLC控制显示转化率大于98％。
S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与
R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的
比例为91.9∶8.1(对映体过量为83.8％)
(1.39mmol，1.3当量)。在室温下，加入286μL 97％二异丙氧基甲基硼烷(1.55mmol，1.4当量)。将澄清溶液加热至70℃30分钟。之后将反应混合物冷却至45℃并且在减压下(大
约60mbar)经过30分钟温和地去除大约4.5mL甲苯/2-丙醇的混合物。加入5mL四氢呋喃
并且将反应混合物冷却至-60℃。缓慢加入(加入时间：5分钟)840μL(2当量)2.7M二甲
氨基丙基氯化镁的THF溶液。-60℃下继续搅拌10分钟。HPLC控制显示转化率大于98％。
S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与
R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的
比例为91.9∶8.1(对映体过量为83.8％)
[0127] 实施例4：1S，2S-N-甲基伪麻黄素作为氨基醇，分离取代硼酸酯混合物，甲基取代硼酸作为交联剂
[0128] 在惰性气体(N2)保护下，在装有20mL甲苯的双颈圆底烧瓶中溶解1.44g 4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(5.6mmol，1.0当量)和1.01g1S，2S-N-甲基伪麻黄素(5.6mmol，1.0当量)。在室温下，加入348mg甲基取代硼酸(5.81mmol，1.03当量)。将非均匀混合物加热至70℃。30分钟内溶液变为均匀。之后将混合物冷却至45℃并加入12mL
甲苯并且在减压下(大约60mbar)经过30分钟温和地去除大约12mL甲苯/水的混合物。
加入20mL乙醚并且将反应混合物冷却至0℃。30分钟后开始沉淀出白色的晶体。15小时
后结晶完成。在惰性气体下对晶体进行分离获得2.3g(91％)的混合取代硼酸酯。
甲苯并且在减压下(大约60mbar)经过30分钟温和地去除大约12mL甲苯/水的混合物。
加入20mL乙醚并且将反应混合物冷却至0℃。30分钟后开始沉淀出白色的晶体。15小时
后结晶完成。在惰性气体下对晶体进行分离获得2.3g(91％)的混合取代硼酸酯。
[0129] 1H-NMR(CDCl3)δ-0.2(s，3H)，0.99(d，3H，J 7.0Hz)，2.31(s，6H)，3.1-3.3(m，1H)，4.44(d，1H，J 9.6Hz)，4.64(d，1H，J 14.9Hz)，4.71(d，1H，14.9Hz)，7.0-8.1(m，12H)。
[0130] 将2.3g混合取代硼酸酯溶解在20mL的甲苯中。在-60℃下缓慢加入2.8mL(2.0当量)3.6M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。在-60℃下继续搅拌10分钟。HPLC控制显示转
化率大于95％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟
甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟
甲基苯甲腈)的比例为89.1∶10.9(对映体过量为78.2％)。
化率大于95％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟
甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟
甲基苯甲腈)的比例为89.1∶10.9(对映体过量为78.2％)。
[0131] 实施例5：1S，2S-N-甲基伪麻黄素作为氨基醇，-65℃在甲苯中，二异丙氧基甲基硼烷作为交联剂，分离4-[(S)-4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯甲腈，半(+)-二-O-甲苯酰-酒石酸盐
[0132] 在惰性气体(N2)保护下，在装有20mL甲苯的双颈圆底烧瓶中溶解1.42g 4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(5.6mmol，1.0当量)和1.00g1S，2S-N-甲基伪麻黄素(5.6mmol，1.0当量)。在室温下，加入1.17mL 97％二异丙氧基甲基硼烷(6.3mmol，1.13当量)。经过2分钟可获得澄清溶液。将反应混合物加热至50℃30分钟。之后将反应混合
物冷却至45℃并且在减压下(大约70mbar)经过20分钟温和地去除大约20mL甲苯/2-丙
醇的混合物。加入20mL甲苯并且将反应混合物冷却至-65℃。缓慢加入(加入时间：10分
钟)3.36mL(2当量)3.25M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-65℃下继续搅拌10分钟。
HPLC控制显示转化率大于99％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟
基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟
基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为95.2∶4.8(对映体过量为90.4％)。将反应混
合物缓慢加入12mL冷的2MH2SO4水溶液中。分层后将甲苯层用3mL冷的2M H2SO4水溶液洗
涤一次。舍弃甲苯层。水层混合并加入15mL的甲基叔丁基醚。用5M NaOH水溶液调整pH
为9。用0.2M的新戊酸水溶液洗涤混合有机层两次。用5mL 5MNaOH水溶液溶液洗涤混合
甲基叔丁基醚(大约40mL)层。相分离后，在减压下去除大部分甲基叔丁基醚。加入12mL
2-丙醇。在35℃下加入1.04g(+)-二-O-甲苯酰-酒石酸。5分钟内晶体开始形成。4小
时后使用过滤去除白色的沉淀获得2.2g标题化合物(产率69％，ee为99％，mp 134℃)。
物冷却至45℃并且在减压下(大约70mbar)经过20分钟温和地去除大约20mL甲苯/2-丙
醇的混合物。加入20mL甲苯并且将反应混合物冷却至-65℃。缓慢加入(加入时间：10分
钟)3.36mL(2当量)3.25M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-65℃下继续搅拌10分钟。
HPLC控制显示转化率大于99％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟
基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟
基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为95.2∶4.8(对映体过量为90.4％)。将反应混
合物缓慢加入12mL冷的2MH2SO4水溶液中。分层后将甲苯层用3mL冷的2M H2SO4水溶液洗
涤一次。舍弃甲苯层。水层混合并加入15mL的甲基叔丁基醚。用5M NaOH水溶液调整pH
为9。用0.2M的新戊酸水溶液洗涤混合有机层两次。用5mL 5MNaOH水溶液溶液洗涤混合
甲基叔丁基醚(大约40mL)层。相分离后，在减压下去除大部分甲基叔丁基醚。加入12mL
2-丙醇。在35℃下加入1.04g(+)-二-O-甲苯酰-酒石酸。5分钟内晶体开始形成。4小
时后使用过滤去除白色的沉淀获得2.2g标题化合物(产率69％，ee为99％，mp 134℃)。
[0133] 实施例6：1S，2R-N-甲基伪麻黄素作为氨基醇，-80℃，甲基取代硼酸作为交联剂[0134] 在惰性气体(N2)保护下，在装有2mL甲苯的双颈圆底烧瓶中溶解142mg 4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(0.56mmol，1.0当量)和100mg1S，2R-N-甲基伪麻黄素
(0.56mmol，1.0当量)。在室温下，加入36.1mg甲基取代硼酸(0.60mmol，1.08当量)。反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过5分钟温和去除溶剂。加入2mL
甲苯并且在减压下再次进行去除。加入2mL甲苯并且将反应混合物冷却至-80℃。缓慢加入(加入时间：10分钟)410μL(2当量)2.7M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃下持续
搅拌10分钟。HPLC控制显示转化率大于90％。S-二醇(4-[(S-4-(二甲基氨基)-1-(4-氟
苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟
苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为88.0∶12.0(对映体过量为76.0％)。
(0.56mmol，1.0当量)。在室温下，加入36.1mg甲基取代硼酸(0.60mmol，1.08当量)。反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过5分钟温和去除溶剂。加入2mL
甲苯并且在减压下再次进行去除。加入2mL甲苯并且将反应混合物冷却至-80℃。缓慢加入(加入时间：10分钟)410μL(2当量)2.7M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃下持续
搅拌10分钟。HPLC控制显示转化率大于90％。S-二醇(4-[(S-4-(二甲基氨基)-1-(4-氟
苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟
苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为88.0∶12.0(对映体过量为76.0％)。
[0135] 实施例7：1S，2R-N-甲基伪麻黄素作为氨基醇，-80℃，三甲基环硼氧烷作为交联剂
[0136] 在惰性气体(N2)保护下，在装有2mL甲苯的双颈圆底烧瓶中溶解142mg 4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(0.56mmol，1.0当量)和100mg1S，2R-N-甲基伪麻黄素
(0.56mmol，1.0当量)。在室温下，加入26μL三甲基环硼氧烷(0.60mmol，0.3当量)。反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过5分钟温和去除溶剂。加入
2mL甲苯并且在减压下再次进行去除。加入2mL甲苯并且将反应混合物冷却至80℃。缓慢
加入(加入时间：10分钟)410μL(2当量)2.7M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃
下持续搅拌10分钟。HPLC控制显示转化率大于98％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨
基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基
氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为84.2∶15.8(对映
体过量为68.4％)。
(0.56mmol，1.0当量)。在室温下，加入26μL三甲基环硼氧烷(0.60mmol，0.3当量)。反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过5分钟温和去除溶剂。加入
2mL甲苯并且在减压下再次进行去除。加入2mL甲苯并且将反应混合物冷却至80℃。缓慢
加入(加入时间：10分钟)410μL(2当量)2.7M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃
下持续搅拌10分钟。HPLC控制显示转化率大于98％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨
基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基
氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为84.2∶15.8(对映
体过量为68.4％)。
[0137] 实施例8：(-)-金鸡纳丁作为氨基醇，-80℃，二异丙氧基甲基硼烷作为交联剂
[0138] 在惰性气体(N2)保护下，在装有2mL甲苯的双颈圆底烧瓶中溶解83mg4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(0.28mmol，1.0当量)和100mg 96％的(-)-金鸡纳丁
(0.32mmol，1.16当量)。在室温下，加入81μL 97％的二异丙氧基甲基硼烷(0.36mmol，
1.3当量)。反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过15分钟温
和去除溶剂。加入2mL甲苯并且将反应混合物冷却至-80℃。缓慢加入(加入时间：10分
钟)240μL(2当量)2.7M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃下持续搅拌10分钟。HPLC
控制显示转化率大于96％。S-二醇(4-[(S-4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁
基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁
基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为15.9∶84.1(对映体过量为68.2％)。
(0.32mmol，1.16当量)。在室温下，加入81μL 97％的二异丙氧基甲基硼烷(0.36mmol，
1.3当量)。反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过15分钟温
和去除溶剂。加入2mL甲苯并且将反应混合物冷却至-80℃。缓慢加入(加入时间：10分
钟)240μL(2当量)2.7M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃下持续搅拌10分钟。HPLC
控制显示转化率大于96％。S-二醇(4-[(S-4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁
基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁
基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为15.9∶84.1(对映体过量为68.2％)。
[0139] 实施例9：奎尼丁作为氨基醇，-80℃在甲苯/二氯甲烷中，二异丙氧基甲基硼烷作为交联剂
[0140] 在惰性气体(N2)保护下，在装有2mL甲苯的双颈圆底烧瓶中溶解79mg4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(0.31mmol，1.0当量)和100mg 96％的(-)-奎尼丁
(0.31mmol，1.0当量)。在室温下，加入62μL97％的二异丙氧基甲基硼烷(0.32mmol，1.03当量)。反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过15分钟温和去
除溶剂。加入2mL甲苯和2mL二氯甲烷并且将反应混合物冷却至-80℃。缓慢加入(加入
时间：10分钟)230μL(2当量)2.7M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃下持续搅拌
10分钟。HPLC控制显示转化率大于97％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯
基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯
基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为86.3∶13.7(对映体过量为72.7％)。
(0.31mmol，1.0当量)。在室温下，加入62μL97％的二异丙氧基甲基硼烷(0.32mmol，1.03当量)。反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过15分钟温和去
除溶剂。加入2mL甲苯和2mL二氯甲烷并且将反应混合物冷却至-80℃。缓慢加入(加入
时间：10分钟)230μL(2当量)2.7M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃下持续搅拌
10分钟。HPLC控制显示转化率大于97％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯
基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯
基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为86.3∶13.7(对映体过量为72.7％)。
[0141] 实施例10：R-2-二甲基氨基-1-苯基-乙醇作为氨基醇，-80℃在甲苯中，二异丙氧基甲基硼烷作为交联剂
[0142] 在惰性气体(N2)保护下，在装有5mL甲苯的双颈圆底烧瓶中溶解131mg 4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(0.51mmol，1.0当量)和85mgR-2-二甲基氨基-1-苯基-乙
醇(0.46mmol，0.9当量)。在室温下，加入108μL97％的二异丙氧基甲基硼烷(0.57mmol，
1.1当量)。反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过15分钟温
和去除溶剂。加入5mL甲苯并且将反应混合物冷却至-80℃。缓慢加入(加入时间：1分
钟)312μL(2当量)3.3M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃下持续搅拌10分钟。
HPLC控制显示转化率大于97％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟
基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟
基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为8.5∶91.5(对映体过量为83.0％)。
醇(0.46mmol，0.9当量)。在室温下，加入108μL97％的二异丙氧基甲基硼烷(0.57mmol，
1.1当量)。反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过15分钟温
和去除溶剂。加入5mL甲苯并且将反应混合物冷却至-80℃。缓慢加入(加入时间：1分
钟)312μL(2当量)3.3M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃下持续搅拌10分钟。
HPLC控制显示转化率大于97％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟
基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟
基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为8.5∶91.5(对映体过量为83.0％)。
[0143] 实施例11：S-1-二甲基氨基-2-丙醇作为氨基醇，-80℃在甲苯中，二异丙氧基甲基硼烷作为交联剂
[0144] 在惰性气体(N2)保护下，在装有3mL甲苯的双颈圆底烧瓶中溶解202mg 4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(0.79mmol，1.0当量)和105μL98％的S-1-二甲基氨
基-2-丙醇(0.80mmol，1.02当量)。在室温下，加入160μL 97％的二异丙氧基甲基硼烷
(0.86mmol，1.1当量)。反应混合物加热至45℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过
15分钟温和去除溶剂。加入3mL甲苯并且将反应混合物冷却至-80℃。缓慢加入(加入
时间：1分钟)2.5mL(3.1当量)0.8M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃下持续搅拌
10分钟。HPLC控制显示转化率大于95％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯
基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯
基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为75.5∶24.5(对映体过量为51.0％)。
基-2-丙醇(0.80mmol，1.02当量)。在室温下，加入160μL 97％的二异丙氧基甲基硼烷
(0.86mmol，1.1当量)。反应混合物加热至45℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过
15分钟温和去除溶剂。加入3mL甲苯并且将反应混合物冷却至-80℃。缓慢加入(加入
时间：1分钟)2.5mL(3.1当量)0.8M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃下持续搅拌
10分钟。HPLC控制显示转化率大于95％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯
基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯
基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为75.5∶24.5(对映体过量为51.0％)。
[0145] 实施例12：1S，2R-N-甲基伪麻黄素作为氨基醇，-80℃，三甲基硼酸酯作为交联剂[0146] 在惰性气体(N2)保护下，在装有3mL甲苯的双颈圆底烧瓶中溶解145mg 4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(0.56mmol，1.0当量)和100mg99％的1S，2R-N-甲基伪麻黄
素(0.56mmol，1.0当量)。在室温下，加入160μL的二异丙氧基甲基硼烷(0.59mmol，1.1当量)。反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过15分钟温和去除溶
剂。加入3mL甲苯并且将反应混合物冷却至-80℃。缓慢加入(加入时间：1分钟)800μL(2当量)1.3M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃下持续搅拌10分钟。HPLC控制显示转
化率大于90％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟
甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟
甲基苯甲腈)的比例为71.6∶28.4(对映体过量为43.2％)。大约生成了10％作为副产
物的4-[(4-氟苯基)-羟基-甲基]-3-羟甲基-苯甲腈。
素(0.56mmol，1.0当量)。在室温下，加入160μL的二异丙氧基甲基硼烷(0.59mmol，1.1当量)。反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过15分钟温和去除溶
剂。加入3mL甲苯并且将反应混合物冷却至-80℃。缓慢加入(加入时间：1分钟)800μL(2当量)1.3M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃下持续搅拌10分钟。HPLC控制显示转
化率大于90％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟
甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟
甲基苯甲腈)的比例为71.6∶28.4(对映体过量为43.2％)。大约生成了10％作为副产
物的4-[(4-氟苯基)-羟基-甲基]-3-羟甲基-苯甲腈。
[0147] 实施例13：1S，2R-N-甲基伪麻黄素作为氨基醇，-80℃，三异丙基硼酸酯作为交联剂
[0148] 在惰性气体(N2)保护下，在装有2mL甲苯的双颈圆底烧瓶中溶解142mg 4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(0.56mmol，1.0当量)和100mg99％的1S，2R-N-甲基伪麻
黄素(0.56mmol，1.0当量)。在室温下，加入135μL的二异丙氧基甲基硼烷(0.59mmol，
1.05当量)。反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过15分钟温
和去除溶剂。加入2mL甲苯并且将反应混合物冷却至-80℃。缓慢加入(加入时间：2分
钟)412μL(2当量)2.7M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃下持续搅拌10分钟。
HPLC控制显示转化率大于50％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟
基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟
基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为72.2∶27.8(对映体过量为44.4％)。
黄素(0.56mmol，1.0当量)。在室温下，加入135μL的二异丙氧基甲基硼烷(0.59mmol，
1.05当量)。反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过15分钟温
和去除溶剂。加入2mL甲苯并且将反应混合物冷却至-80℃。缓慢加入(加入时间：2分
钟)412μL(2当量)2.7M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-80℃下持续搅拌10分钟。
HPLC控制显示转化率大于50％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟
基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟
基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为72.2∶27.8(对映体过量为44.4％)。
[0149] 实施例14：1S，2S-N-甲基伪麻黄素作为氨基醇，-80℃在甲苯中，3，3-二甲基氨基-1-丙炔作为亲核试剂，二异丙氧基甲基硼烷作为交联剂
[0150] 将120μL的3，3-二甲基氨基-1-丙炔(1.13mmol，2.0当量)溶解在1mL的THF中。0℃下加入372当量3M的二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。将获得的溶液搅拌20分
钟。
钟。
[0151] 在第二个烧瓶中，在惰性气体(N2)保护下，在装有2mL甲苯的双颈圆底烧瓶中溶解142mg 4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(0.56mmol，1.0当量)和100mg 99％的1S，2R-N-甲基伪麻黄素(0.56mmol，1.0当量)。在室温下，加入135μL的二异丙氧基甲
基硼烷(0.59mmol，1.05当量)。反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减
压下经过15分钟温和去除溶剂。加入2mL甲苯并且将反应混合物冷却至-20℃。5分钟内
加入含有3，3-二甲基氨基-1-丙炔镁盐的溶液。反应混合物加热至室温并搅拌24小时。
HPLC控制显示转化率大于70％。S-二醇(4-[(S-4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟
基-丁-2-炔基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯
基)-1-羟基-丁-2-炔基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为90∶10(对映体过量为80％)。
基硼烷(0.59mmol，1.05当量)。反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减
压下经过15分钟温和去除溶剂。加入2mL甲苯并且将反应混合物冷却至-20℃。5分钟内
加入含有3，3-二甲基氨基-1-丙炔镁盐的溶液。反应混合物加热至室温并搅拌24小时。
HPLC控制显示转化率大于70％。S-二醇(4-[(S-4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟
基-丁-2-炔基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯
基)-1-羟基-丁-2-炔基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为90∶10(对映体过量为80％)。
[0152] 实施例15：合成4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈
[0153] 在3小时内将1048g 10％的4-氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液加入60.0g的5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮90mL 1，2-乙二醇二甲醚的悬浮液中。搅拌30分钟后，用大约5分
钟将冷却的反应混合物倒入1L NH4Cl的水溶液(180gNH4Cl溶解在1000mL水中，20℃)中。
分层后将水层用300mL四氢呋喃萃取。将有机层混合并且在45℃下通过减压去除挥发物。
将剩余物溶解在含有2.5g碳酸钠的1000mL的CH2Cl2和200mL水的混合物中(pH为9)。分
层后将有机物与40g碳酸钠干燥。用6g碳处理干的CH2Cl2溶液，搅拌10分钟后过滤去除
碳。用50mL CH2Cl2洗涤滤饼。混合过滤和洗涤液并在减压条件下去除溶剂。向残留物中加入300mL二异丙醚。22℃下搅拌1小时后将晶体悬浮液冷却至0℃并另外搅拌2小时，之
后冷却至-10℃并搅拌14小时。通过过滤分离产物并用40mL冷冻的二异丙醚、80mL二乙
丙醚/环己烷1∶1的混合物、80mL环己烷清洗。50℃真空下干燥3小时后制得题目标注
的83.0g(86.2％理论量，纯度(HPLC)：99.8％面积％)白色、晶体粉末化合物(mp.85℃)。
钟将冷却的反应混合物倒入1L NH4Cl的水溶液(180gNH4Cl溶解在1000mL水中，20℃)中。
分层后将水层用300mL四氢呋喃萃取。将有机层混合并且在45℃下通过减压去除挥发物。
将剩余物溶解在含有2.5g碳酸钠的1000mL的CH2Cl2和200mL水的混合物中(pH为9)。分
层后将有机物与40g碳酸钠干燥。用6g碳处理干的CH2Cl2溶液，搅拌10分钟后过滤去除
碳。用50mL CH2Cl2洗涤滤饼。混合过滤和洗涤液并在减压条件下去除溶剂。向残留物中加入300mL二异丙醚。22℃下搅拌1小时后将晶体悬浮液冷却至0℃并另外搅拌2小时，之
后冷却至-10℃并搅拌14小时。通过过滤分离产物并用40mL冷冻的二异丙醚、80mL二乙
丙醚/环己烷1∶1的混合物、80mL环己烷清洗。50℃真空下干燥3小时后制得题目标注
的83.0g(86.2％理论量，纯度(HPLC)：99.8％面积％)白色、晶体粉末化合物(mp.85℃)。
[0154] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.01(t，J ＝ 6.30，0.8H，OH)，3.66(s，0.2H，OH)，4.66(d，J＝6.11Hz，1.6H，CH2-O)，5.33(m，CH2-O，0.4H，乳醇异构体)，7.03-7.93(m，7H，ArH)。
[0155] 实施例16：1S，2S-N-甲基伪麻黄素作为氨基醇，-60℃，甲基取代硼酸作为交联剂[0156] 在惰性气体(N2)保护下，在装有15mL甲苯的双颈圆底烧瓶中溶解250mg 4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(0.98mmol，1.0当量)和263mg99％的1S，2R-N-甲基伪麻黄素(1.45mmol，1.48当量)。在室温下，加入67mg的甲基取代硼酸(1.12mmol，1.14当量)。
反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过15分钟温和去除溶剂。加
入10mL甲苯并且再次在减压下去除。加入5mL甲苯并且将反应混合物冷却至-60℃。缓
慢加入(加入时间：2分钟)2.3mL(2当量)0.84M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-60℃
下持续搅拌10分钟。HPLC控制显示转化率大于98％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨
基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基
氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为96.3∶3.7(对映体
过量为92.6％)。
反应混合物加热至70℃并在此温度下搅拌30分钟。减压下经过15分钟温和去除溶剂。加
入10mL甲苯并且再次在减压下去除。加入5mL甲苯并且将反应混合物冷却至-60℃。缓
慢加入(加入时间：2分钟)2.3mL(2当量)0.84M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液。-60℃
下持续搅拌10分钟。HPLC控制显示转化率大于98％。S-二醇(4-[(S-)4-(二甲基氨
基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)与R-二醇(4-[(R-)4-(二甲基
氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基苯甲腈)的比例为96.3∶3.7(对映体
过量为92.6％)。
[0157] 实施例17：(S-)-4-(4-二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基-3-羟甲基-苯甲腈，半(+)-二-对-甲苯酰-酒石酸盐的制备和分离；(S)-2-N，N-二甲基氨基苯乙醇作
为鞴助物
为鞴助物
[0158] 将10.0g 4-4(氟基-苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(MW：255.25，分析：96.7％；37.9mmol)溶解在140mL甲苯中。加入7.77g(S)-2-N，N-二甲基氨基苯乙醇(MW：165.24，
47.0mmol，1.24当量)和2.51g甲基取代硼酸(MW：59.86，分析：98％；41.1mmol，1.08当量)。溶液变为轻微浑浊并且快速生成水滴。将混合物加热至50℃。在减压下(大约
60-70mbar)下小心去除大约100mL甲苯/水。加入100mL甲苯并且去除大约100mL甲苯/
水。加入100mL甲苯并且去除大约100mL甲苯/水。加入120mL甲苯并且去除大约20mL甲
苯/水以获得大约250mL的混合取代硼酸酯(大约80mmol)。通过Karl Fischer滴定测定
水的含量低于0.1％。将反应混合物冷却-65℃。在大约10-20分钟内加入38.0mL大约2M
二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液(大约2当量)。由此温度没有超过-50℃。溶液继续搅
拌30分钟。通过HPLC控制反应(ee＝90％)。转化完全后(4-4(氟基-苯甲酰基)-3-羟
甲基-苯甲腈面积％小于2％)将反应混合物后处理。
47.0mmol，1.24当量)和2.51g甲基取代硼酸(MW：59.86，分析：98％；41.1mmol，1.08当量)。溶液变为轻微浑浊并且快速生成水滴。将混合物加热至50℃。在减压下(大约
60-70mbar)下小心去除大约100mL甲苯/水。加入100mL甲苯并且去除大约100mL甲苯/
水。加入100mL甲苯并且去除大约100mL甲苯/水。加入120mL甲苯并且去除大约20mL甲
苯/水以获得大约250mL的混合取代硼酸酯(大约80mmol)。通过Karl Fischer滴定测定
水的含量低于0.1％。将反应混合物冷却-65℃。在大约10-20分钟内加入38.0mL大约2M
二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液(大约2当量)。由此温度没有超过-50℃。溶液继续搅
拌30分钟。通过HPLC控制反应(ee＝90％)。转化完全后(4-4(氟基-苯甲酰基)-3-羟
甲基-苯甲腈面积％小于2％)将反应混合物后处理。
[0159] 加入20mL水和35mL 2M的硫酸水溶液(70mmol)来获得pH为大约1.5的水层。分层后，用20mL水清洗有机层，并用2M H2SO4水溶液调整pH为1。向混合水层中加入150mL CH2Cl2。加入7M NH3(29mL)直到pH为大约9.0。分层后用25mL MED将水层清洗两次(pH
9.0下)。用15mL水清洗混合CH2Cl2层。加入70mL水。加入10.7mL 2M的硫酸水溶液调整
pH为6.4。搅拌10分钟后分层(pH 6.4)。向CH2Cl2层加入35mL水。加入1.5mL 2M H2SO4
水溶液调整pH为6.4。搅拌10分钟后分层。向混合的水层加入80mL CH2Cl2。加入2mL
7M的氨水调整pH为6.4(达到平衡后)。分层。用20mL水清洗混合有机层。分层。混合
CH2Cl2层含有对映体富集二醇。混合水层含有大约90％手性辅助物。去除200mL CH2Cl2。
加入60mL 2-丙醇。减压下去除30mL 2-丙醇/CH2Cl2。加入30mL 2-丙醇来获得在60mL
ISO中的大约13g的CIT-DIOL。向该溶液加入溶解在42mL 2-丙醇中的6.59g(+)-二对甲
苯酰酒石酸(MW.386.36；分析：99％；17.1mmol，0.45当量)和8mL CH2Cl2。5分钟后产物开始结晶(或加入晶种后立刻结晶)。将混合物在35℃搅拌90分钟，在60℃搅拌10分钟，
之后缓慢冷却至室温(在大约5小时内)并且在无搅拌下结晶10小时。产物通过过滤分
离，并且在在40℃和20mbar下干燥10小时后获得17.2gS-CIT-DIOL.1/2(+)-DTTA.1/2ISO
.1/2H2O(产率81.0％；ee＝99.0％，分析：61.0％)。
9.0下)。用15mL水清洗混合CH2Cl2层。加入70mL水。加入10.7mL 2M的硫酸水溶液调整
pH为6.4。搅拌10分钟后分层(pH 6.4)。向CH2Cl2层加入35mL水。加入1.5mL 2M H2SO4
水溶液调整pH为6.4。搅拌10分钟后分层。向混合的水层加入80mL CH2Cl2。加入2mL
7M的氨水调整pH为6.4(达到平衡后)。分层。用20mL水清洗混合有机层。分层。混合
CH2Cl2层含有对映体富集二醇。混合水层含有大约90％手性辅助物。去除200mL CH2Cl2。
加入60mL 2-丙醇。减压下去除30mL 2-丙醇/CH2Cl2。加入30mL 2-丙醇来获得在60mL
ISO中的大约13g的CIT-DIOL。向该溶液加入溶解在42mL 2-丙醇中的6.59g(+)-二对甲
苯酰酒石酸(MW.386.36；分析：99％；17.1mmol，0.45当量)和8mL CH2Cl2。5分钟后产物开始结晶(或加入晶种后立刻结晶)。将混合物在35℃搅拌90分钟，在60℃搅拌10分钟，
之后缓慢冷却至室温(在大约5小时内)并且在无搅拌下结晶10小时。产物通过过滤分
离，并且在在40℃和20mbar下干燥10小时后获得17.2gS-CIT-DIOL.1/2(+)-DTTA.1/2ISO
.1/2H2O(产率81.0％；ee＝99.0％，分析：61.0％)。
[0160] 实施例18：(S-)-4-(4-二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基-丁基-3-羟甲基-苯甲腈，半(+)-二-对-甲苯酰-酒石酸盐的制备和分离；1S，2S-N-甲基伪麻黄素作
为辅助物
为辅助物
[0161] 将20.68g 4-(4-氟基-苯甲酰基)-3-羟甲基-苯甲腈(255.25，分析：96.7％；81.0mmol)溶解在280mL甲苯中。加入16.05g 1S，2S-N-甲基伪麻黄素(MW：179.26，分析：
99.1％，89.5mmol，1.1当量)和5.02g甲基取代硼酸(MW：59.86，分析：98％；82.2mmol，
1.02当量)。溶液变为轻微浑浊并且快速生成水滴。将混合物加热至50℃。在减压下
(大约60-70mbar)下小心去除大约200-220mL甲苯/水。加入200mL甲苯并且去除大约
190-210mL甲苯/水。加入200mL甲苯并且去除大约30mL甲苯以获得大约250mL的混合取
代硼酸酯(大约80mmol)在250mL溶剂中(水含量低于0.1％)的溶液。将反应混合物冷
却-40℃。在大约10-20分钟内加入78.5mL大约2M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液(大
约2当量)。由此温度没有超过-35℃。溶液继续搅拌30分钟。通过HPLC控制反应(ee
＝大约92％)。转化完全后将反应混合物后处理。在5分钟之内加入85mL 2M H2SO4的水
溶液(170mmol)。水层的最终pH大约为2。用5mL 2M H2SO4的水溶液清洗有机层2次。向
混合水层加入300mL甲基叔丁基醚。现在加入7M的氨水调整pH为9.2。相分离后用甲基
叔丁基醚(在pH 9.2下)清洗水层两次。用20mL 7M氨水清洗混合甲基叔丁基醚层2次。
减压下去除大约400mL甲基叔丁基醚。加入的甲基叔丁基醚使得总体积为大约250mL。将
24.8g新戊酸(MW：102.14；242mmol，3.0当量)溶解在80mL甲基叔丁基醚中。将该溶液加入二醇在甲基叔丁基醚的溶液中。1S，2S-N-甲基伪麻黄素新戊酸盐快速结晶。在室温下小心搅拌混合物30分钟并且在0℃下搅拌30分钟。通过过滤去除NMPE.PIVOH。用75mL甲
基叔丁基醚清洗滤饼。干燥(20mbar，40℃，1小时)后获得19.8g 1S，2S-N-甲基伪麻黄素新戊酸盐(产率79％；分析：98.9％)。
99.1％，89.5mmol，1.1当量)和5.02g甲基取代硼酸(MW：59.86，分析：98％；82.2mmol，
1.02当量)。溶液变为轻微浑浊并且快速生成水滴。将混合物加热至50℃。在减压下
(大约60-70mbar)下小心去除大约200-220mL甲苯/水。加入200mL甲苯并且去除大约
190-210mL甲苯/水。加入200mL甲苯并且去除大约30mL甲苯以获得大约250mL的混合取
代硼酸酯(大约80mmol)在250mL溶剂中(水含量低于0.1％)的溶液。将反应混合物冷
却-40℃。在大约10-20分钟内加入78.5mL大约2M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液(大
约2当量)。由此温度没有超过-35℃。溶液继续搅拌30分钟。通过HPLC控制反应(ee
＝大约92％)。转化完全后将反应混合物后处理。在5分钟之内加入85mL 2M H2SO4的水
溶液(170mmol)。水层的最终pH大约为2。用5mL 2M H2SO4的水溶液清洗有机层2次。向
混合水层加入300mL甲基叔丁基醚。现在加入7M的氨水调整pH为9.2。相分离后用甲基
叔丁基醚(在pH 9.2下)清洗水层两次。用20mL 7M氨水清洗混合甲基叔丁基醚层2次。
减压下去除大约400mL甲基叔丁基醚。加入的甲基叔丁基醚使得总体积为大约250mL。将
24.8g新戊酸(MW：102.14；242mmol，3.0当量)溶解在80mL甲基叔丁基醚中。将该溶液加入二醇在甲基叔丁基醚的溶液中。1S，2S-N-甲基伪麻黄素新戊酸盐快速结晶。在室温下小心搅拌混合物30分钟并且在0℃下搅拌30分钟。通过过滤去除NMPE.PIVOH。用75mL甲
基叔丁基醚清洗滤饼。干燥(20mbar，40℃，1小时)后获得19.8g 1S，2S-N-甲基伪麻黄素新戊酸盐(产率79％；分析：98.9％)。
[0162] 用60mL 7M氨水溶液和20mL水清洗混合甲基叔丁基醚层。将层分离。在减压下去除大约2/3的甲基叔丁基醚来获得浓缩的对映体富集二醇的甲基叔丁基醚(60mL)溶液。加入100mL 2-丙醇并去除甲基叔丁基醚/2-丙醇使体积达到大约60mL。加入90mL 2-丙醇来获得在大约120mL 2-丙醇中的大约26g二醇。将15.5g(+)-二甲苯酰酒石酸(MW：386.36；
分析：99％；40.1mmol，0.49当量.)溶解在80mL 2-丙醇中并加入上述溶液。5分钟后产物开始结晶(或加入晶种后立刻结晶)。将混合物在35℃搅拌1小时，在60℃搅拌10分钟，
之后缓慢冷却至室温(在大约5小时内)并且在无搅拌下结晶10小时。产物通过过滤分
离，并且在40℃和20mbar下干燥6小时后获得33.86g(S-)-4-(4-二甲基氨基)-1-(4-氟
苯基)-1-羟丁基-3-羟甲基-苯甲腈，半(+)-二-对-甲苯酰-酒石酸盐(产率76.7％；
ee：99.3％；分析：60.7％)。
分析：99％；40.1mmol，0.49当量.)溶解在80mL 2-丙醇中并加入上述溶液。5分钟后产物开始结晶(或加入晶种后立刻结晶)。将混合物在35℃搅拌1小时，在60℃搅拌10分钟，
之后缓慢冷却至室温(在大约5小时内)并且在无搅拌下结晶10小时。产物通过过滤分
离，并且在40℃和20mbar下干燥6小时后获得33.86g(S-)-4-(4-二甲基氨基)-1-(4-氟
苯基)-1-羟丁基-3-羟甲基-苯甲腈，半(+)-二-对-甲苯酰-酒石酸盐(产率76.7％；
ee：99.3％；分析：60.7％)。
[0163] 实施例19：依地普伦的合成和分离
[0164] (S)-4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基-3-羟甲基苯甲腈，半(+)-二-对-甲苯酰-酒石酸盐(16.64g；29.7mmol)在180mL水和180mL二氯甲烷的混
合物中悬浮。在用氨水水溶液调整pH到9后分层。向冷却和干燥的有机相(100mL)加入
三乙胺(5.7ml；41mmol)，之后加入p-甲苯磺酰氯(6.1g；32mmol)，之后在低于5℃下搅拌获得的溶液。随后在pH 6和pH 12下用水清洗反应混合物，之后在减压下浓缩并用丙酮
稀释。向最终溶液中加入草酸(2.52g；28mmol)并且依地普伦开始结晶。通过过滤收集晶体并用冷丙酮清洗。湿滤饼在真空下干燥获得11.4g依地普伦(纯度HPLC：99.7％；ee＝
98.8％)。
合物中悬浮。在用氨水水溶液调整pH到9后分层。向冷却和干燥的有机相(100mL)加入
三乙胺(5.7ml；41mmol)，之后加入p-甲苯磺酰氯(6.1g；32mmol)，之后在低于5℃下搅拌获得的溶液。随后在pH 6和pH 12下用水清洗反应混合物，之后在减压下浓缩并用丙酮
稀释。向最终溶液中加入草酸(2.52g；28mmol)并且依地普伦开始结晶。通过过滤收集晶体并用冷丙酮清洗。湿滤饼在真空下干燥获得11.4g依地普伦(纯度HPLC：99.7％；ee＝
98.8％)。
[0165] 1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.39-1.60(m，2H，CH2)，2.21-2.27(t，2H，CH2)2.50(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，2.94-2.99(t，2H，CH2)，5.13-5.26(q，2H，CH2)，
7.11-7.19(m，2H，芳基)，7.54-7.61(m，2H，芳基)，7.61-7.68(m，3H，芳基)。
7.11-7.19(m，2H，芳基)，7.54-7.61(m，2H，芳基)，7.61-7.68(m，3H，芳基)。
[0166] 实施例20：对映体富集5-(二甲基氨基)-2-苯基戊烷-1，2-二醇的不对称合成
[0167]
[0168] 将500mg 2-羟基苯乙酮(3.60mmol，1.00当量)、798mg(1S，2S)-2-二甲基氨基-1-苯基丙烷-1-醇(1S，2S-NMPE，4.45mmol，1.20当量)和231mg甲基取代硼酸
(3.89mmol，1.05当量)溶解在10mL甲苯中。15mbar减压下浴温度为25℃下去除甲苯/
水。加入8mL甲苯和800mg 型分子筛。在-20℃下搅拌悬浮液15小时。
(3.89mmol，1.05当量)溶解在10mL甲苯中。15mbar减压下浴温度为25℃下去除甲苯/
水。加入8mL甲苯和800mg 型分子筛。在-20℃下搅拌悬浮液15小时。
[0169] 通过过滤去除分子筛并且在浴温度为-70℃下在130分钟之内加入5.8mL 1.5M二甲氨基丙基氯化镁的THF溶液(8.7mmol，2.42当量)。加入17mL 1M KHSO4的水溶液来停
止反应。分层。通过加入5M的NaOH来将水层的pH调整至10，并且用5mL二氯甲烷萃取两
次。混合有机层用Na2SO4干燥、过滤，并在减压下去除溶剂。
止反应。分层。通过加入5M的NaOH来将水层的pH调整至10，并且用5mL二氯甲烷萃取两
次。混合有机层用Na2SO4干燥、过滤，并在减压下去除溶剂。
[0170] 粗产物溶解在10mL Et2O中。加入1.6g 并且在减压下去除溶剂。上的粗产物用硅胶上的柱色谱纯化(20g SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/三乙胺200+5)。
[0171] 产率：760mg，95％；白色晶体固体；熔点：50℃
[0172] ee＝80％(衍生化后通过Kelly，A.M.；Pérez-Fuertes，Y.；Arimori，S.；Bull，S.D.Org.Lett.2006，8，1971叙述的方法测定)。
[0173] 1H-NMR(CDCl3)：δ1.23-1.40(m.2H)，1.90-2.15(m，2H)，2.08(s，6H)，2.30(m，2H)，3.53(d，1H，J＝10.8Hz)，3.55(d，1H，J＝10.8Hz)，7.21(m，1H)，7.31(m，2H)，7.41(m，2H)。
[0174] 13C-NMR(CDCl3)：21.8，37.6，44.9(2C)，60.0，72.3，75.6，126.0(2C)，126.5，128.2(2C)，145.3。
[0175] 实施例21：对映体富集3-(4-氟苯基)丁烷-1，3二醇的不对称合成
[0176]
[0177] 将500mg 4-羟基-2-丁酮(5.39mmol，1.00当量)、1990mg(R)-(喹啉-4-基)((2R，4S，5R)-5-乙烯基奎宁环-2-基)甲醇(金鸡纳丁，6.47mmol，1.20当量)、340mg甲基取代硼酸(5.66mmol，1.05当量)溶解在15mL甲苯中。25℃下通过减压(10mbar)共沸
地去除大约8mL甲苯/水。加入大约8mL甲苯并且再次在减压下去除。加入5mL甲苯和
300mg 型分子筛。在-20℃下搅拌悬浮液10-15小时。
地去除大约8mL甲苯/水。加入大约8mL甲苯并且再次在减压下去除。加入5mL甲苯和
300mg 型分子筛。在-20℃下搅拌悬浮液10-15小时。
[0178] 通过过滤去除分子筛。在温度为-60℃下加入13mL 0.83M氟基苯溴化镁的THF溶液(10.8mmol，2.00当量)。通过TLC(洗脱液：乙酸乙酯/环己烷1+1)测定转化率。45分
钟后加入10mL 2.5M NaOH的水溶液来停止反应。分层后用10mL 1M KHSO4的水溶液清洗
有机层两次，用10mL饱和NaHCO3水溶液清洗一次。
钟后加入10mL 2.5M NaOH的水溶液来停止反应。分层后用10mL 1M KHSO4的水溶液清洗
有机层两次，用10mL饱和NaHCO3水溶液清洗一次。
[0179] 混合有机层用Na2SO4干燥、过滤，并在减压下去除溶剂。
[0180] 粗产物溶解在10mL Et2O中。加入2.0g 并且在减压下去除溶剂。上的粗产物用硅胶上的柱色谱纯化(14g SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/三乙胺1+10)。
[0181] 产率：665mg，83％；白色晶体固体；熔点：73℃
[0182] ee＝55％(HPLC)1
[0183] H-NMR(DMSO-d6)：δ1.42(s，3H)，1.90(t，2H，J ＝ 7.3Hz)，2.50(s，OH，1H)，3.27(m，1H)，3.42(m，1H)，7.09(m，2H)，7.44(m，2H)。
13
13
[0184] C-NMR(DMSO-d6)：δ30.8，46.2，57.8，72.7，114.3，114.6，126.9，127.0，142.0，161.7(d，JCF＝242.6Hz)。
[0185] 实施例22：对映体富集4-丁基-2-甲基-4-苯基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷不对称合成
[0186]
[0187] 将500mg 2-羟基苯乙酮(3.60mmol，1.00当量)、798mg(1S，2S)-2甲基氨基-1-苯基丙烷-1-醇(1S，2S-NMPE，4.45mmol，1.20当量)、231mg甲基取代硼酸(3.89mmol，1.05当量)溶解在10mL甲苯中。25℃下通过减压(10-15mbar)共沸地去除大约8mL甲苯/水。加入大约8mL甲苯并且再次在减压下去除。加入5mL甲苯和400mg 型分子筛。在20℃
下搅拌悬浮液5小时。
下搅拌悬浮液5小时。
[0188] 温度为-70℃下加入3.6mL 2M丁基氯化镁的THF溶液(7.20mmol，2.00当量)。通过TLC(洗脱液：乙酸乙酯/环己烷1+10)测定转化率。45分钟后加入15mL 1M KHSO4的水
溶液来停止反应。分层后用10mL 1MKHSO4的水溶液清洗有机层1次，用饱和NaHCO3水溶液清洗2次。
溶液来停止反应。分层后用10mL 1MKHSO4的水溶液清洗有机层1次，用饱和NaHCO3水溶液清洗2次。
[0189] 混合有机层用Na2SO4干燥、过滤，并在减压下去除溶剂。
[0190] 粗产物溶解在10mL Et2O中。加入1.1g 并且在减压下去除溶剂。上的粗产物用硅胶上的柱色谱纯化(20g SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/环己烷1+10)。
[0191] 产率：110mg；油状。
[0192] 1H-NMR(CDCl3)：δ0.44(s，3H)，0.89(t，3H，J＝7.0Hz)，1.15(m，1H)，1.36(m，3H)，1.91(m，2H)，4.24(d，1H，J＝8.8Hz)，4.33(d，1H，J＝8.8Hz)，7.34(m，5H)。
[0193] 13C-NMR(CDCl3)：δ14.1，22.9，25.8，42.8，77.2，85.4，124.6，125.6，127.1，127.4，128.4，145.7。
[0194] 为测定ee使用H2O2水解取代硼酸酯。通过HPLC来测定ee(ee＝40％)。实施例23：对映体富集4-(1-(4-氟苯基)-1-羟基-2-甲基丁基-3-(羟甲基)苯甲腈的不对称合
成
成
[0195]
[0196] 将500mg 4-(4-氟苯甲酰)-3-(羟甲基)苯甲腈(1.96mmol，1.00当量)、425mg(1S，2S)-2-二甲基氨基-1-苯基丙烷-1-醇(1S，2S-NMPE，2.37mmol，1.20当量)、
126mg甲基取代硼酸(2.10mmol，1.05当量)溶解在10mL甲苯中。35℃下通过减压
(10-15mbar)共沸地去除大约7mL甲苯/水。加入大约7mL甲苯并且再次在减压下去除。
加入5mL甲苯和200mg 型分子筛。在25℃下搅拌悬浮液3小时。
126mg甲基取代硼酸(2.10mmol，1.05当量)溶解在10mL甲苯中。35℃下通过减压
(10-15mbar)共沸地去除大约7mL甲苯/水。加入大约7mL甲苯并且再次在减压下去除。
加入5mL甲苯和200mg 型分子筛。在25℃下搅拌悬浮液3小时。
[0197] 温度为-70℃下加入2.5mL 2M异丁基氯化镁的THF溶液(5.0mmol，2.6当量)。通过TLC(洗脱液：乙酸乙酯/环己烷1+1)测定转化率。120分钟后加入15mL 1M KHSO4的水
溶液来停止反应。分层后用10mL 1MKHSO4的水溶液清洗有机层，用10mL饱和NaHCO3水溶
液清洗2次。
溶液来停止反应。分层后用10mL 1MKHSO4的水溶液清洗有机层，用10mL饱和NaHCO3水溶
液清洗2次。
[0198] 混合有机层用Na2SO4干燥、过滤，并在减压下去除溶剂。
[0199] 粗产物溶解在10mL Et2O中。加入1.1g 并且在减压下去除溶剂。上的粗产物用硅胶上的柱色谱纯化(20g SiO2，洗脱液：乙酸乙酯/环己烷1+10)。
[0200] 产率：180mg 4-(1-(4-氟苯基)-1-羟基-2-甲基丁基)-3-(羟甲基)苯甲腈；ee＝60％，白色固体晶体；熔点82℃。
[0201] 1H-NMR(CDCl3)：δ0.73(d，3H，J＝6.7Hz)，0.96(d，3H，J＝6.7Hz)，1.51(m，1H)，2.17(m，2H)，3.60(s，OH)，4.21(d，1H，J＝12.9Hz)，4.29(d，1H，J＝12.9Hz)，6.99(m，2H)，
7.26(m，2H)，7.58-7.74(m，3H)。
7.26(m，2H)，7.58-7.74(m，3H)。
[0202] 13C-NMR(CDCl3)：δ23.8，24.9，27.0，51.5，63.6，79.2，111.6，115.0，115.3，118.5，127.5，127.5，127.6，131.4，135.0，140.7，141.4，151.0，161.7(d，JCF＝247.2Hz)。
[0203] 295mg 4-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-3(羟甲基)-苯甲腈，无色油状；ee＝60％(衍生化后通过Kelly，A.M.；Pérez-Fuertes，Y.；Arimori，S.；Bull，S.D.Org.Lett.2006，
8，1971叙述的方法测定)。
8，1971叙述的方法测定)。
[0204] 1H-NMR(CDCl3)：δ0.73(d，3H，J＝6.7Hz)，0.96(d，3H，J＝6.7Hz)，1.51(m，1H)，2.17(m，2H)，3.60(s，OH)，4.21(d，1H，J＝12.9Hz)，4.29(d，1H，J＝12.9Hz)，6.99(m，2H)，
7.26(m，2H)，7.58-7.74(m，3H)。
7.26(m，2H)，7.58-7.74(m，3H)。
[0205] 13C-NMR(CDCl3)：δ23.78，24.87，27.00，51.53，63.57，79.18，111.58，115.04，115.33，118.50，127.48，127.54，127.58，131.42，134.96，140.66，141.37，150.95，