一种治疗良性前列腺增生的复方控释胶囊的制备方法及该复方控释胶囊

摘要

一种治疗良性前列腺增生复方控释胶囊的制备方法及治疗良性前列腺增生复方控释胶囊，属于医药技术领域。该方法是分别制备含非那雄胺药物的普通微丸和含多沙唑嗪药物的缓释微丸，将两种微丸混合后装于空胶囊。胶囊中药物多沙唑嗪与非那雄胺的质量比为1∶0.625～2.5。本发明利用乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素作为缓释制剂辅料，并结合与复配药物相协调的制备工艺，得到了非那雄胺多沙唑嗪复方控释胶囊。该制剂中两种药物有效成分不仅可以相互协同发挥更好的疗效，还可平稳释放药物，避免波峰和波谷血药浓度的差异，减少药物对人体的毒副反应；还可以减少患者服药时间，提高服药的顺应性，可作为治疗高血压和良性前列腺增生的药物。

权利要求

1.一种治疗良性前列腺增生复方控释胶囊的制备方法，是分别制备含非那雄胺药物的普通微丸和含多沙唑嗪药物的缓释微丸，将两种微丸混合后装于空胶囊而成，胶囊中药物多沙唑嗪与非那雄胺的质量比为1∶0.625～2.5；

所述多沙唑嗪缓释微丸以含多沙唑嗪药物的普通微丸为丸心，以溶于乙醇的高分子聚合物乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素为包衣材料，按以下步骤制备：

1)、将药物和微晶纤维素、乳糖、黏合剂混合后经湿法制粒、滚圆、干燥得到药物微丸；

2)、将乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素按重量比(1∶6)～(3∶1)溶于乙醇制成包衣液；

3)、将药物微丸用包衣液包衣，得到多沙唑嗪缓释微丸；

所述非那雄胺普通微丸以空白微丸为丸心，以非那雄胺、黏合剂和有机溶剂混合为包衣材料而制得。

2.根据权利要求1所述治疗良性前列腺增生复方控释胶囊的制备方法，其特征在于，多沙唑嗪药物为多沙唑嗪或其药用盐，所述药用盐可以为盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐。

3.根据权利要求1所述治疗良性前列腺增生复方控释胶囊的制备方法，其特征在于，多沙唑嗪药物为多沙唑嗪或甲磺酸多沙唑嗪。

4.根据权利要求1所述治疗良性前列腺增生复方控释胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中黏合剂为淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、明胶和聚乙二醇中的一种或几种；所述步骤2)中乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的重量比为(1∶1)～(1∶6)；所述步骤3)中包衣增重为2-30wt％；所述缓释微丸中药物含量为0.5-50wt％。

5.根据权利要求4所述治疗良性前列腺增生复方控释胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中包衣增重为5-17wt％。

6.根据权利要求4所述治疗良性前列腺增生复方控释胶囊的制备方法，其特征在于，所述缓释微丸中药物含量为4-6wt％。

7.根据权利要求1所述治疗良性前列腺增生复方控释胶囊的制备方法，其特征在于，所述非那雄胺普通微丸按以下步骤制备：

1)将药物、黏合剂、助溶剂和有机溶剂混合制成包衣液；

2)用包衣液将空白丸芯包衣得到非那雄胺普通微丸；所述非那雄胺普通微丸中药物含量为0.5-50wt％。

8.根据权利要求7所述治疗良性前列腺增生复方控释胶囊的制备方法，其特征在于，所述非那雄胺普通微丸中药物含量为4-6wt％。

9.根据权利要求7所述治疗良性前列腺增生复方控释胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮或其中任意一种或几种的混合或其任意一种或几种的水溶液；助溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、磷脂、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、硬脂酸甘油酯和蔗糖脂肪酸酯中的一种或几种。

10.根据权利要求1所述治疗良性前列腺增生复方控释胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、制备多沙唑嗪缓释微丸：

1)、将药物多沙唑嗪和微晶纤维素、乳糖、黏合剂混合后经湿法制粒、滚圆、干燥得到药物微丸；

2)、将乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素按重量比(1∶6)～(3∶1)溶于乙醇制成包衣液；

3)、将药物微丸用包衣液包衣，包衣增重为5-17wt％，得到多沙唑嗪缓释微丸；

步骤二、制备非那雄胺普通微丸：

1)将药物非那雄胺、黏合剂、助溶剂和乙醇混合制成包衣液；

2)用包衣液将空白丸芯包衣，得到非那雄胺普通微丸；

步骤三：制备非那雄胺-多沙唑嗪复方控释胶囊：将制得的多沙唑嗪缓释微丸和非那雄胺普通微丸按比例混合，装入空胶囊即得，所述复方控释胶囊中含药物多沙唑嗪与非那雄胺的质量比为1∶0.625～2.5。

11.权利要求1至10任一所述方法制备得到的治疗良性前列腺增生复方控释胶囊。

说明书

一种治疗良性前列腺增生的复方控释胶囊的制备方法及该

复方控释胶囊

技术领域：

[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗高血压和良性前列腺增生的药物的制剂，具体涉及由两种或多种药物复配制备的具有控释能力的制剂的制备方法。背景技术：

[0002] 良性前列腺增生是常见的男性老年性疾病，主要原因是年龄的增长和有功能睾丸的存在，所引起的排尿梗阻，其主要原因有两个方面：一是睾丸产生的睾酮，在α1还原酶的作用下，转变成双氢睾酮，作用于前列腺使前列腺增生。增生的腺体突入膀胱，压迫尿道引起膀胱出口机械性梗阻。另一方面是膀胱颈、后尿道、前列腺体及包膜含有丰富的α受体，因受机械性梗阻的刺激，上述部位α受体兴奋使其张力增高，出现功能性梗阻，从而加重排尿梗阻的症状良性前列腺增生引起排尿困难的原因，主要是前列腺增生所致的机械性梗阻以及机械性梗阻刺激膀胱颈、后尿道，前列腺体等的部位受体，使其产生兴奋性致上述部位张力增高，而出现功能性梗阻的结果。在临床上治疗过程中，很难确定是机械性梗阻，还是功能性梗阻。因此治疗上只有同时解决良性前列腺增生病人尿路梗阻的两个主要原因，才能收到较好的治疗效果。

[0003] 临床治疗中经常使用的药物是非那雄胺和多沙唑嗪，可使肥大的前列腺缩小，改善前列腺增生有关的症状。临床药理实验还提示非那雄胺和多沙唑嗪两种药物可以联用，并有相互协同作用，与单独使用每种药物相比，两种药物联用显著地降低了前列腺增生进展的发生率，并延缓了前列腺增生的进展。但联合用药的不良反应发生率较单独使用非那雄胺或多沙唑嗪高，由于多沙唑嗪有明显的降压作用，对立位血压和心率影响较大，吸收较快，达峰时间2-3小时，可引起血压骤降，导致体位性低血压不良反应，患者不耐受。常见的不良反应有衰弱、体位性低血压、周围性水肿、眩晕、性欲降低、鼻炎、异常射精、阳痿和性功能异常。

[0004] 已有北京赛科药业有限责任公司在进行非那雄胺和多沙唑嗪复合制剂的研究，专利申请200410074655.X公开了两者的复方普通制剂，并在实施例中公开了片剂和普通胶囊剂的配比与制备过程，显示是将两种药物和药用辅料直接混合制成普通复方制剂。普通复方制剂映证了两种药物在治疗效果方面的相互协同作用，然而，并未克服联合用药的不良反应，药物对人体的毒副反应加大。另一方面，活性药物的简单复合，不能有效地协调药物释放的过程，因此应该从合理有效地控制释放的角度进一步深化药物复合的方式和过程。

[0005] 山东省医药工业研究所在专利200610045556.8中公开了一种甲磺酸多沙唑嗪胶囊的制备方法，使用聚丙烯酸树脂类和/或乙基纤维素作为缓释辅料，是将黏合剂和药物各自溶解混合后，用雾化喷枪喷射到空白丸芯制成药物小丸，再将缓释材料溶解，加入增塑剂和抗粘剂制成缓释膜包衣液，再用雾化喷枪将包衣液喷射到药物小丸表面制成缓释小丸，装入空胶囊得到。这种方法的缺陷是该工艺的控释精确性还欠缺，使用该工艺制成的药物小丸，不能有效地控制和协调药物的释放速度和程度。另外，该专利目标是制备单药胶囊，在辅料选取和设计中只需考虑与单药的匹配，其辅助材料的选取和缓释小丸的制备程序不适用于复方控释药物。发明内容：

[0006] 本发明的首要目的是提供一种治疗良性前列腺增生的复方控释胶囊的制备方法，使得到的控释制剂不仅通过不同药物成分的相互协同发挥更好的疗效，还可平稳释放药物，避免波峰和波谷血药浓度的差异，减少药物对人体的毒副反应，可以减少患者服药时间，提高服药的顺应性。

[0007] 一种治疗良性前列腺增生复方控释胶囊的制备方法，是分别制备含非那雄胺药物的普通微丸和含多沙唑嗪药物的缓释微丸，将两种微丸混合后装于空胶囊而成，胶囊中药物多沙唑嗪与非那雄胺的质量比为1∶0.625～2.5。

[0008] 其中，多沙唑嗪药物为多沙唑嗪或其药用盐，所述药用盐可以为盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐，优选多沙唑嗪或甲磺酸多沙唑嗪。

[0009] 所述多沙唑嗪缓释微丸以含多沙唑嗪药物的普通微丸为丸心，以溶于乙醇的高分子聚合物为包衣材料。

[0010] 所述多沙唑嗪缓释微丸按以下步骤制备：

[0011] 1)、将药物和微晶纤维素、乳糖、黏合剂混合后经湿法制粒、滚圆、干燥得到药物微丸；

[0012] 2)、将乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素溶于乙醇制成包衣液；

[0013] 3)、将药物微丸用包衣液包衣，得到多沙唑嗪缓释微丸。

[0014] 这里，步骤1)中黏合剂为淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等中的一种或几种；所述步骤2)中乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的重量比为(1∶6)～(3∶1)，优选(1∶1)～(1∶6)；所述步骤3)中包衣增重为2-30wt％，优选5-17wt％；所述缓释微丸中药物含量为0.5-50wt％，优选4-6wt％。

[0015] 所述非那雄胺普通微丸以空白微丸为丸心，以非那雄胺、黏合剂和乙醇混合为包衣材料而制得。

[0016] 所述非那雄胺普通微丸按以下步骤制备：

[0017] 1)将药物、黏合剂、助溶剂和乙醇混合制成包衣液；

[0018] 2)用包衣液将空白丸芯包衣得到非那雄胺普通微丸；所述非那雄胺普通微丸中药物含量为0.5-50wt％，优选4-6wt％。

[0019] 这里，步骤1)中助溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温(Tween)、司盘(Span)、磷脂、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯等中的一种或几种。

[0020] 治疗良性前列腺增生复方控释胶囊的制备方法具体包括以下步骤：

[0021] 步骤一、制备多沙唑嗪缓释微丸：

[0022] 1)、将药物多沙唑嗪和微晶纤维素、乳糖、黏合剂混合后经湿法制粒、滚圆、干燥得到药物微丸；

[0023] 2)、将乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素按重量比(1∶6)～(3∶1)溶于乙醇制成包衣液；

[0024] 3)、将药物微丸用包衣液包衣，包衣增重为5-17wt％，得到多沙唑嗪缓释微丸。

[0025] 步骤二、制备非那雄胺普通微丸：

[0026] 1)将药物非那雄胺、黏合剂、助溶剂和乙醇混合制成包衣液；

[0027] 2)用包衣液将空白丸芯包衣，得到非那雄胺普通微丸。

[0028] 步骤三：制备非那雄胺-多沙唑嗪复方控释胶囊：将制得的多沙唑嗪缓释微丸和非那雄胺普通微丸按比例混合，装入空胶囊即得，所述复方控释胶囊中含药物多沙唑嗪与非那雄胺的质量比为1∶0.625～2.5。

[0029] 10、以上任一权利要求所述方法制备得到的治疗良性前列腺增生复方控释胶囊。

[0030] 本发明另一目的是提供由上述方法制备得到的治疗良性前列腺增生的复方控释制剂，具体的，为非那雄胺与多沙唑嗪复方控释胶囊。

[0031] 本发明制备方法其目标是得到新的药物组合物，使多沙唑嗪缓释微丸的药物释放与非那雄胺普通微丸的药物释放得到有效地协调，因此工艺中对药物的释放过程实施了准确控制。该方法将不同药物成分分别用不同工艺进行造粒，其中一种制成缓释微丸，另一种制成普通微丸，将两种微丸再组合在一起制成复合胶囊制剂。实验表明：两种药物有效成分不仅可以相互协同发挥更好的疗效，还可平稳释放药物，避免波峰和波谷血药浓度的差异，减少药物对人体的毒副反应。另一方面，在制备过程中，重点筛选高分子聚合物乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素作为多沙唑嗪的缓释制剂辅料，合理调配特定药物与辅料的组合比例和组合方式，以控制药物释放的时间和节奏，达到复方药物的控释目的。本发明方法制备得到的非那雄胺-多沙唑嗪复方控释胶囊，通过控释不仅可减少药物对人体的毒副反应，还可以减少患者服药时间，提高服药的顺应性，可用于作为治疗高血压和良性前列腺增生的新药。附图说明：

[0032] 图1为Beagle犬口服非那雄胺多沙唑嗪不同复方制剂后血药浓度-时间曲线。

[0033] 图2为Beagle犬口服非那雄胺多沙唑嗪不同复方制剂后血压-时间曲线。

[0034] 图3为药物在不同组合高分子聚合物包衣材料的溶出曲线。具体实施方式：

[0035] 本发明在制备复方制剂时，主要致力于改善复配组分的药物动力学特性，使血浆药物浓度参数更为平稳，减少普通复方制剂所具有的副作用。

[0036] 因此，本发明是将两种药效组分分别制成微丸，通过使用不同的膜包衣方式和材料，将其中一种药物制成缓释微丸，另一种药物制成普通微丸，然后再混合组配，以此来控制两种药物的释放速度，并利用两种药物释放速度的差异，使该药物组合物达到了理想的协同效果，不仅可以快速有效改善病症，显著减少首剂效应和副作用的发生，而且提高了安全性和耐受性，将疗效与安全性理想结合。

[0037] 本发明使用膜包衣技术制备控释复方制剂，具体为控释复方胶囊，本发明主要研究了用于治疗高血压和良性前列腺增生的非那雄胺-多沙唑嗪复方控释胶囊。首先，本发明通过大量的实验研究，确定将两种药物中多沙唑嗪制成缓释微丸有助于提高安全性减少副作用的发生，另一种药物非那雄胺为普通微丸，由于药物的释放速度快，也可称为速释微丸，有助于快速有效地改善病症。非那雄胺速释微丸是通过药物包衣技术将药物均匀包裹在空白丸芯上而制得；多沙唑嗪缓释微丸是通过挤出滚圆技术将多沙唑嗪制成微丸，然后通过高分子聚合物包衣实现药物缓释的目标。

[0038] 以下以具体实施例说明本发明的复方控释胶囊的制备。

[0039] 实施例1：非那雄胺速释微丸的制备

[0040] 非那雄胺微丸包衣制备工艺：将配方中的药物、黏合剂、助溶剂和有机溶剂混合制成包衣液；在流化床中将用上述的包衣液将空白糖丸丸芯包衣，包衣时，控制100mg微丸中含非那雄胺5mg。

[0041] 这里，药物为非那雄胺；黏合剂可选自淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等中的一种或几种混合；有机溶剂可选用甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮或其中任意一种或几种的混合或其任意一种或几种的水溶液；当药物溶解程度不够时，可加入助溶剂，助溶剂选自十二烷基硫酸钠、吐温(Tween)、司盘(Span)、磷脂、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯等中的一种或几种混合。

[0042] 配方A：

[0043] 非那雄胺 3.90g

[0044] 羟丙基纤维素 0.04g

[0045] 乙醇 50g

[0046] 配方B：

[0047] 非那雄胺 3.90g

[0048] 羟丙甲纤维素 0.10g

[0049] 十二烷基硫酸钠 0.20g

[0050] 乙醇 40g

[0051] 配方C：

[0052] 非那雄胺 3.90g

[0053] 聚维酮 0.10g

[0054] 乙醇 40g

[0055] 配方D：

[0056] 非那雄胺 3.90g

[0057] 甲基纤维素 0.04g

[0058] 吐温80 0.20g

[0059] 乙醇 60g

[0060] 配方E：

[0061] 非那雄胺 3.90g

[0062] 乙基纤维素 0.10g

[0063] 硬脂酸甘油酯 0.20g

[0064] 乙醇 50g

[0065] 实施例2：多沙唑嗪缓释微丸的制备

[0066] 1、多沙唑嗪缓释微丸包衣制备工艺：首先将药物和填充剂、黏合剂混合后进行湿法制粒，然后挤出滚圆制备成药物微丸，药物微丸干燥后，用流化床用包衣液包衣，包衣增重为5-17％。

[0067] 这里，药物微丸中药物为多沙唑嗪或其药用盐，药用盐可以为盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐，优选甲磺酸多沙唑嗪；黏合剂选自淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇等中的一种或几种；填充剂为选自乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、糖粉、糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐等中的一种或多种的混合。可控制微丸非那雄胺药物含量在1～60wt％。

[0068] 2、包衣材料的优化

[0069] 包衣液由高分子聚合物溶于有机溶剂中制成。有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮或其中任意一种或几种的混合或其任意一种或几种的水溶液。

[0070] 包衣液的组成对于缓释微丸的缓释效果有直接影响。本发明中，高分子聚合物优选为乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素复合使用，以重量计，其使用比例为1∶6～3∶1，在该比例下，药物的释放速度和程度达到设计要求，且可控性较好。

[0071] 由于多沙唑嗪需要缓释释放才能达到最佳效果，本发明研究了可用于多沙唑嗪缓释微丸中的高分子聚合物组合(参见表1)，以期得到最适于多沙唑嗪药物释放的高分子聚合物组合。将不同组成的聚合物包裹药物后进行溶出实验，绘制溶出曲线如图3所示，并计算药物在24小时累计释放度列于表1：

[0072] 表1

[0073]

[0074] 结果表明，聚丙烯酸树脂/羟丙基甲基纤维素(组方4-6)和乙基纤维素/羟丙基甲基纤维素(组方7-9)的组方在累积释放度上均能做到较完全释放，甲基纤维素/乙基纤维素(组方1-3)释放不完全；但是聚丙烯酸树脂/羟丙基甲基纤维素的组方(组方4-6)药物释放速度过快，在6～8小时就达到完全释放，缓释效果不明显；所以本发明最终选用乙基纤维素/羟丙基甲基纤维素的组合作为控制药物释放的高分子聚合物，在使用比例为1∶6～3∶1范围内，尤其在1∶1～1∶6范围内，药物基本呈线性溶出，在24小时内能较完全释放。

[0075] 实施例3、多沙唑嗪缓释微丸的制备

[0076] 按照实施例2的优选工艺，制备得到以下多沙唑嗪缓释微丸。

[0077] 配方1：

[0078] 药物微丸

[0079] 多沙唑嗪 4.00g

[0080] 糖粉 62.00g

[0081] 淀粉 24.04g

[0082] 羟丙纤维素 10.0g

[0083] 包衣液

[0084] 乙基纤维素 10.0g

[0085] 羟丙基甲基纤维素 10.0g

[0086] 乙醇 380.0g

[0087] 配方2：

[0088] 药物微丸

[0089] 甲磺酸多沙唑嗪 5.0g

[0090] 糖粉 55.0g

[0091] 微晶纤维素 25.0g

[0092] 羟丙甲纤维素 15.0g

[0093] 包衣液

[0094] 乙基纤维素 10.0g

[0095] 羟丙基甲基纤维素 10.0g

[0096] 乙醇 380.0g

[0097] 配方3：

[0098] 药物微丸

[0099] 多沙唑嗪 4.0g

[0100] 乳糖 70.0g

[0101] 微晶纤维素 20.0g

[0102] 聚维酮 6.0g

[0103] 包衣液

[0104] 乙基纤维素 10.0g

[0105] 羟丙基甲基纤维素 10.0g

[0106] 乙醇 380.0g

[0107] 配方4：

[0108] 药物微丸

[0109] 多沙唑嗪 4.0g

[0110] 甘露醇 75.0g

[0111] 预胶化淀粉 18.0g

[0112] 甲基纤维素 3.0g

[0113] 包衣液

[0114] 乙基纤维素 10.0g

[0115] 羟丙基甲基纤维素 10.0g

[0116] 乙醇 380.0g

[0117] 配方5：

[0118] 药物微丸

[0119] 多沙唑嗪盐酸盐 4.5g

[0120] 乳糖 92.5g

[0121] 乙基纤维素 3.0g

[0122] 包衣液

[0123] 乙基纤维素 15.0g

[0124] 羟丙基甲基纤维素 5.0g

[0125] 乙醇 380.0g

[0126] 配方6：

[0127] 药物微丸

[0128] 多沙唑嗪 4.00g

[0129] 微晶纤维素 85.04g

[0130] 聚维酮 11.0g

[0131] 包衣液

[0132] 乙基纤维素 15.0g

[0133] 羟丙基甲基纤维素 5.0g

[0134] 乙醇 380.0g

[0135] 配方7：

[0136] 药物微丸

[0137] 多沙唑嗪 4.0g

[0138] 淀粉 80.0g

[0139] 羟丙甲纤维素 16.0g

[0140] 包衣液

[0141] 乙基纤维素 5.0g

[0142] 羟丙基甲基纤维素 15.0g

[0143] 乙醇 380.0g。

[0144] 实施例4：非那雄胺多沙唑嗪控释胶囊的制备

[0145] 将实施例1和2分别制备的两种微丸按下表2组配方式按两种药物的量分别混合均匀，然后装入空胶囊，每一胶囊装入量为100mg。

[0146] 表2：非那雄胺-多沙唑嗪复方控释胶囊

[0147]

[0148] 以下对本发明制备的复方控释胶囊进行实验验证：

[0149] 实验一、非那雄胺多沙唑嗪不同配比复方对前列腺增生的影响

[0150] 成年SD雄性大鼠80只，体重70-110g。按照表3随机分为8组。除正常组外，其余7组大鼠分别做去势手术：大鼠用3.0％水合氯醛腹腔注射麻醉(10ml/kg)，经阴囊行无菌手术，摘除双侧睾丸。手术后7天开始用药：模型组去势大鼠皮下注射丙酸睾丸酮5mg/kg(给药量为2ml/kg)，同时用溶媒灌胃(20ml/kg)；阳性组去势大鼠在皮下注射丙酸睾丸酮的同时用多沙唑嗪(Doxazosin，Dox)、非那雄胺(Finasteride，Fin)灌胃，每天1次。配比组去势大鼠在皮下注射丙酸睾丸酮的同时用不同剂量的组方灌胃，每天1次。正常对照组大鼠皮下注射用油，用生理盐水灌胃，每天1次。皮下注射体积均为2ml/kg，灌胃给药体积均为20ml/kg。

[0151] 给药14d后，处死动物剖取前列腺组织，称重，排水法测体积，计算前列腺系数，前列腺系数＝前列腺质量/体重*100，计算前列腺增生抑制率(％)

[0152] 抑制率(％)＝(给药组系数-正常组系数)÷(模型组系数-正常组系数)×100％

[0153] 表3多沙唑嗪(Dox)、非那雄胺(Fin)配比对照表

[0154]

[0155] 结果：上述实验结果如表4显示。与模型对照组比较，Dox 2.0-4.0mg/kg对前列腺系数的增加、前列腺提及的增加有减小的作用趋势，前列腺增生抑制率为3.1-18.5％，但未见有生物统计学差异，表明Dox2.0-4.0mg/kg对前列腺增生无显著性的影响(P＞0.05)；

[0156] Fin 5.0mg/kg对前列腺系数的增加、前列腺体积的增加有显著减小(P＜0.05或P＜0.01)，前列腺增生抑制率为53.1％，2.5mg/kg剂量前列腺增生抑制率为13.1％，但未见有显著性生物统计学差异，表明Fin5.0mg/kg为有效剂量，Fin2.5mg/kg为无效剂量；

[0157] Dox与Fin形成的复方，在Dox∶Fin(2∶5和4∶5)比例复合后，对前列腺系数的增加、前列腺体积的增加有非常显著减小(P＜0.01)，前列腺增生抑制率分别为84.6％、93.1％，远远高于Dox 2.0mg/kg剂量(3.1％)、Dox 4.0mg/kg剂量(18.5％)和Fin 5.0mg/kg剂量(53.1％)，并具有显著性生物统计学差异(P＜0.01)，使前列腺增生抑制率明显提高，由3.1％-53.1％增加到84.6％-93.1％，并且有剂量关系表明复合后出现了协同作用，药效显著提高；

[0158] Fin无效剂量2.5mg/kg(13.1％)与无效的Dox(2-4mg/kg，3.1％和18.5％)复合后均能产生显著作用，由3.1％-18.5％增加到28.5％-36.9％，并具有显著性生物统计学差异(P＜0.01)表明形成复方后药效作用剂量明显降低。

[0159] 结论：Dox与Fin形成的复方对前列腺增生有明显的协同作用。形成复方有效比例剂量范围为Dox(2-4mg/kg)∶Fin(2.5-5.0mg/kg)，形成复方后有效作用剂量明显降低。

[0160]

[0161] 实验二、非那雄胺多沙唑嗪不同配比复方对排尿功能的影响

[0162] 雄性SD大鼠250-300g按照体重，随机分组(参见表3)，以乌拉坦1.5g/kg腹腔注射麻醉后仰位固定。行十二指肠插管术，以备给药。于下腹部耻骨联合处，纵向切开皮肤，沿腹白线做切口，打开腹腔，暴露膀胱。在膀胱顶部造孔，将自制双腔套管插入膀胱并以细线结扎固定。套管内腔经硅胶管与恒流蠕动泵相连，以0.20ml/min流速持续灌注生理盐水。套管外腔经三通及压力换能器与八道生理记录仪相连，记录膀胱各参数变化。待膀胱内压稳定30min后，十二指肠插管给药，记录给药前、后膀胱排尿压(VMP，cmH2O)、排尿间隔(ICI，min)和排尿容量(VMV，ml)的变化情况。实验数据以实测值和变化率表示，以t检验评价组间显著性差异。

[0163] 结果：上述实验结果列于表5。显示，与空白对照组比较，Dox 4.0mg/kg可显著降低大鼠膀胱VMP(P＜0.01)，降低幅度为13.2％±7.8％，明显缩短(P＜0.01)，缩短幅度为9.2％±8.5％明显减少VMV(P＜0.01)，减少幅度为10.8％±26.4％；2.0mg/kg剂量未见有显著性生物统计学差异，表明Dox 4.0mg/kg为有效剂量，Dox2.0mg/kg为无效剂量；

[0164] Fin 2.5-5.0mg/kg对大鼠膀胱VMP、ICI、VMV有减小的作用趋势，但未见有生物统计学差异(P＞0.05)，表明Fin2.5-5.0mg/kg对大鼠排尿功能无显著性的影响；

[0165] Dox与Fin形成的复方，在Dox∶Fin(4∶5)比例复合后，对大鼠膀胱VMP、ICI、VMV有非常显著减小(P＜0.01)，变化幅度分别为16.2％±9.8％、12.2％±10.3％、15.8％±20.4％，高于Dox 4.0mg/kg作用剂量和Fin 5.0mg/kg剂量；Dox有效剂量4mg/kg与无效的Fin(2.5-5.0mg/kg)复合后，对大鼠膀胱VMP、ICI、VMV作用明显增强，并且有剂量关系。表明复合后出现了协同作用，药效显著提高；

[0166] Fin无效剂量2.5-5.0mg/kg与无效Dox剂量4mg/kg复合后均能产生显著作用，使大鼠膀胱VMP、ICI、VMV有显著减小(P＜0.01)，表明形成复方后药效作用剂量明显降低。

[0167] 结论：Dox与Fin形成的复方对大鼠排尿功能有明显的协同作用。形成复方有效比例剂量范围为Dox(2-4mg/kg)∶Fin(2.5-5.0mg/kg)，形成复方后有效作用剂量明显降低。

[0168]

[0169] 实验三、非那雄胺多沙唑嗪控释复方制剂与普通复方制剂的药代动力学研究[0170] 选用正常Beagle犬(雌雄各半)，每组6只，选用普通复方制剂(将2.5mg非那雄胺和2mg多沙唑嗪纯品简单混合)和本发明控释复方制剂(胶囊4)，进行经口灌胃给药，Dox和Fin按照2∶2.5比例进行复合。犬取4.5mg/kg剂量，各组动物分别于给药后按照上述时间点于服药前0h和服药后0.25、0.50、1.0、1.5、2.0、2.5、3、4、6、8、10、12、24、36、48、60、72h，并从静脉取血，离心，分离出血浆。取1ml血浆按下述方法测定药物浓度。并于服药前和服药后0.50、1.0、2.0、4、6、8、10、24h测定血压(mmHg)。

[0171] 于离心管中精密加入血浆样品1ml，内标溶液(醋酸甲羟孕酮2ug/ml)20ul，涡旋混匀，加入NaOH(0.1mol/L)溶液0.1ml，涡旋混匀，加人乙酸乙醋5ml，涡旋3min，于4000r/min离心5min。分取有机相4ml于另一离心管中，于50℃水浴中以氮气流吹干。残渣用100ul流动相溶解，16000r/min离心3min，吸取上清液转移至自动进样器样品瓶中，进行LC-MS分析。血药浓度-时间数据用DAS 2.1药学与统计程序药动学模块处理，进行药动学模型判别，并计算主要的药动学参数。

[0172] 结果：Beagle犬口服非那雄胺多沙唑嗪不同复方制剂后血药浓度-时间曲线见图1；药动学参数见表6，血压监测值见图2。

[0173] 表6不同复方制剂药动学参数

[0174]

[0175] 从图1血药浓度-时间曲线和表6药代动力学参数可以看出，多沙唑嗪制成缓释制剂后，血药浓度达峰时间Tmax明显延长，由3h延长到10h，达峰浓度Cmax明显减小，由58.01μg/L减小到26.02μg/L，在体内消除半衰期t/2β明显加快，由21.965h加快到15.487h；药时曲线下下面积AUC明显增加，由703.57ug/L*h增加到973.875ug/L*h。以上结果表明，本发明控释复方制剂，多沙唑嗪在体内有明显的缓释效果。

[0176] 从对应的血压-时间监测曲线(图2)可以看出，普通复方制剂给药后在3h左右使动物的正常收缩血压急速下降，下降幅度达41％，造成异常性突发低血压，10h以后才开始逐步恢复正常；而缓释复方制剂给药后在3h内血压出现轻微下降，10h内正常血压最大下降幅度为10.8％，整个用药过程血压基本接近正常，未见低血压。正常情况下，血压出现10％～20％的下降为昼夜血压节律正常型，不会产生明显的不适感，超过20％为异常，会出现明显的不适等副反应；说明本发明控释复方制剂中多沙唑嗪在体内缓释的结果，减少了由于多沙唑嗪快速吸收所引起的低血压等副作用，保持了较好疗效浓度减低了毒性浓度，并保证了疗效稳定。