一种艾拉莫德类似物及其分离方法

摘要

本发明涉及一种如下结构式的艾拉莫德类似物(N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺)及其制备方法和用途。其制备方法是：首先，称取艾拉莫德原料或粗品，以有机溶剂水溶液为溶剂，配制成溶液，过滤，备用；再利用反相高效液相方法对上述溶液进行分离，制备N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺。该类似物可作为艾拉莫德有关物质检测用对照品，用以控制艾拉莫德原料的纯度。

权利要求

1.一种艾拉莫德的类似物，化学名为N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺，具有如下结构，

2.一种从艾拉莫德原料或粗品中分离权利要求1所述艾拉莫德类似物的方法，包括：a)将艾拉莫德原料或粗品溶于溶剂中，形成溶液；

b)将步骤a)的溶液通过反相高效液相色谱分离得到含有N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺的溶液；

c)将步骤b)中的含有N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺的溶液通过旋转蒸发去除溶剂得到单品；

其中，步骤b)中反相高效液相色谱方法的检测波长为250-260nm；流速为1-5ml/min；洗脱溶剂为水和有机溶剂；洗脱溶剂水的pH值为3-7，pH调节剂为磷酸水溶液、盐酸水溶液、醋酸或醋酸铵；有机溶剂为甲醇或乙腈。

3.根据权利要求2的方法，其中步骤a)中的艾拉莫德原料或粗品，根据HPLC判断它包含约0.1面积-50面积％的N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺。

4.根据权利要求2的方法，其中步骤a)中的溶剂是甲醇、乙腈、甲醇水溶液、乙腈水溶液、甲醇与醋酸水溶液或乙腈与醋酸水溶液。

5.根据权利要求2的方法，其中步骤a)中的溶液浓度为0.1-1mg/mL或饱和溶液。

6.根据权利要求2的方法，其特征在于：洗脱溶剂中有机溶剂的比例为20-50％。

7.N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺作为有关物质检测用对照品在艾拉莫德原料药或者包含艾拉莫德的制剂的质量控制中的应用。

说明书

一种艾拉莫德类似物及其分离方法

[0001] 发明领域

[0002] 本发明涉及一种艾拉莫德的类似物，N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺，其分离方法以及用途。

背景技术

[0003] 艾拉莫德是一种慢作用抗风湿药，用于治疗各种风湿性关节炎，其化学结构如结构式I所示：

[0004]

[0005] 结构式I

[0006] 对于人类用药，活性药物成分(API)产品在上市前，安全性因素要求国内和国际管理机构对毒性未定的确证杂质规定非常低的限度。 通常，这些限度是每种杂质低于约0.15面积％(HPLC)。 对于未确证的和/或(毒性)未定的杂质，其限度显然要求更低，低于0.1面积％(HPLC)。因此，在API的制备过程中，产品如艾拉莫德的纯度在上市前是按照质量标准有所要求的。

[0007] 本发明中的N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺可以作为对照品用以控制艾拉莫德API的纯度。

[0008] 作为艾拉莫德的类似物，由于其结构与艾拉莫德存在相似性，因而具有潜在的药效药理作用，可以作为潜在活性化合物进行开发研究。

[0009] 关于此艾拉莫德类似物的结构及制备方法，国内外尚未有报道发明内容

[0010] 本发明的一个方面是提供一种新化合物，其化学结构如结构式II所示：

[0011]

[0012] 结构式II

[0013] 化学名称为：N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺

[0014] 结构确证采用质谱、核磁共振，并与艾拉莫德的相关数据进行比对，附数据说明：

[0015] 1、LC_MS(ESI(+))

[0016] 分子离子峰m/z＝388.9为[M+H]，m/z＝426.8为[M+K]

[0017] 相比艾拉莫德分子离子峰m/z＝375[M+H]多14

[0018] 2、1H-NMR

[0019]

[0020]质子序号 化学位移(ppm) 多重性，J(Hz) 质子数 相应质子
1 3.16 s 3H -CH3
10 3.29 s 3H -CH3
2 7.19 d，J＝7.6 2H -C＝C-H
3 7.47 t，J＝7.6 2H -C＝C-H
4 7.26 d，J＝5.4 1H -C＝C-H
5 7.33 s 1H -C＝C-H
6 7.93 s 1H -C＝C-H
7 9.35 s 1H -C＝C-H
8 8.33 s 1H -O＝C-H
9 9.90 s 1H -NH

[0021] 与艾拉莫德1H-NMR谱相比少了δ10.13的单峰，即为磺酰胺上NH的质子，而多了一个CH3的氢信号(δ3.29)

[0022] 3、13C-NMR

[0023]

[0024]碳序号 化学位移(ppm) 碳序号 化学位移(ppm) 碳序号 化学位移(ppm)
C16 37.5 C9 123.3 C3 152.0
C14 38.1 C13 124.9 C5 155.3
C8 111.3 C12 130.5 C15 160.6
C11 119.7 C10 137.6 C4 170.0
C2 120.8 C6 146.3
C1 121.8 C7 150.5

[0025] 与艾拉莫德13C-NMR谱相比多了一个CH3的碳信号(δ37.5)

[0026] 本发明的另一个方面是提供一种从艾拉莫德原料或粗品中分离N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺的方法，为实现此目的，采用以下的分离制备工艺：

[0027] 首先，称取艾拉莫德原料或粗品，以溶剂配制成溶液，过滤备用。 所述艾拉莫德原料或粗品根据HPLC判断含有大于50面积％的艾拉莫德，且含有0.1面积-50面积％的N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺。所述溶剂是甲醇、乙腈、甲醇水溶液、乙腈水溶液、甲醇与醋酸水溶液或乙腈与醋酸水溶液。 溶液的浓度为0.1-1mg/mL或饱和溶液。

[0028] 再利用反相高效液相色谱对上述溶液进行分离，制备N-甲基-N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺溶液。 具体色谱条件如下：流动相为水(pH值为3-7，pH调节剂为磷酸水溶液、盐酸水溶液、醋酸或醋酸铵)/有机溶剂(甲醇或乙腈)(80/20-50/50)；流速为1-5ml/min；色谱柱为碳十八键合硅胶柱；