环丙基稠合的吲哚并苯并氮杂*HCVNS5B抑制剂转让专利
申请号 : CN200780027545.X
文献号 : CN101490054B
文献日 : 2012-05-16
发明人 : 卡尔·P·伯格斯特罗姆
申请人 : 百时美施贵宝公司
摘要 :
本发明包括式I的化合物以及使用所述化合物的组合物和方法。所述化合物具有对抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并且可用于治疗HCV所感染的患者。
权利要求 :
1.式I的化合物或其可药用盐：其中
1 5 6 7
R 是CO2R 或CONRR ；
2
R 是羟基，苄基氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(氨基烷基)氨基，(氨基烷基)(烷基)氨基，二(氨基烷基)氨基，((烷基氨基)烷基)氨基，((烷基氨基)烷基)(烷基)氨基，二((烷基氨基)烷基)氨基，((二烷基氨基)烷基)氨基，((二烷基氨基)烷基)
11 11
(烷基)氨基，二((二烷基氨基)烷基)氨基，((COR )烷基)氨基，((COR )烷基)(烷基)氨基，或烷基；
2
或R 是氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，高哌啶基，高哌嗪2
基，或高吗啉基，并且R 被0-3个选自下列的取代基取代：羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基，烷氧基烷基，和烷基SO2-；
2
或 R 是
2 2
或R 是通过氮与SO2部分连接的[4.3.0]或[3.3.0]二环二胺基团，并且R 被0-2个8
R 取代基取代；
3
R 是氢，或烷氧基；
4
R 是环烷基；
5
R 是氢或烷基；
6 9 10
R 是氢，烷基，烷基SO2-，环烷基SO2-，(R)2NSO2-或(R )SO2-；
7
R 是氢或烷基；
8
R 是烷基，或苄基；
9
R 是烷基；
10 10
R 是氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，或硫吗啉基，并且R 被0-3个烷基取代基取代；和
11
R 是吗啉基，或硫吗啉基；
其中所述烷基为C1-6烷基，所述烷氧基为C1-6烷氧基，且所述环烷基为由3至7个碳所组成的单环状环系统。
1 6 7 6 9
2.权利要求1的化合物，其中R 是CONRR ；R 是烷基SO2-，环烷基SO2-，(R)2NSO2-，或
10 7
(R )SO2-；并且R 是氢。
3
3.权利要求1的化合物，其中R 是氢。
3
4.权利要求1的化合物，其中R 是甲氧基。
4
5.权利要求1的化合物，其中R 是环己基。
6 9 10
6.权利要求1的化合物，其中R 是烷基SO2-，(R)2NSO2-，或(R )SO2-。
8
7.权利要求1的化合物，其中R 是烷基，或苄基。
8.权利要求1的化合物，其具有以下立体化学：
9.权利要求1的化合物，其具有以下立体化学：
10.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
11.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
12.权利要求11的组合物，其进一步包含至少一种对HCV具有治疗益处的其它化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCVNS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂及HCV复制子抑制剂。
13.权利要求1的化合物在制备用于治疗丙型肝炎感染的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中所述药物进一步包括至少一种对HCV具有治疗益处的其它化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCVNS5B蛋白抑制剂及HCV复制子抑制剂。
说明书 :
环丙基稠合的吲哚并苯并氮杂 HCV NS5B抑制剂
[0001] 对相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2006年5月25日提交的美国临时申请60/808,331的优先权。
背景技术
[0003] 丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，在世界范围内，估计感染一亿七千万人，大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发
展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G.M.；Walker，B.D.N.Engl.
J.Med.2001，345，41-52)。
展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G.M.；Walker，B.D.N.Engl.
J.Med.2001，345，41-52)。
[0004] HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病
毒体，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属
性蛋白质。
毒体，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属
性蛋白质。
[0005] 在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型
在世界范围内的分布是不同的，HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对基
因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。
在世界范围内的分布是不同的，HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对基
因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。
[0006] 单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，并且具有单一的可读框(ORF)，其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在
多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV来
说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的
影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病
毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(还称为NS3蛋白酶)，并且介导
NS3下游的所有随后裂解，在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，而在其余的NS4A-NS4B、
NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，充当NS3蛋白
酶的辅因子，并且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成
复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动和提高蛋白质水解效率所必需的。NS3蛋白还显
示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(还称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚
合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus
RNA Polymerase inComplex with Ribonucleotides(Bressanelli；S.et al.，Journal of
Virology 2002，3482-3492和Defrancesco and Rice，Clinics in Liver Disease 2003，
7，211-242)中描述了HCV NS5B蛋白。
多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV来
说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的
影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病
毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(还称为NS3蛋白酶)，并且介导
NS3下游的所有随后裂解，在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，而在其余的NS4A-NS4B、
NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，充当NS3蛋白
酶的辅因子，并且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成
复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动和提高蛋白质水解效率所必需的。NS3蛋白还显
示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(还称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚
合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus
RNA Polymerase inComplex with Ribonucleotides(Bressanelli；S.et al.，Journal of
Virology 2002，3482-3492和Defrancesco and Rice，Clinics in Liver Disease 2003，
7，211-242)中描述了HCV NS5B蛋白。
[0007] 目前，大多数有效的HCV治疗方法使用α-干扰素和利巴韦林的组合，其在40％的患者中产生持续的效果(Poynard，T.et al.Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的临
床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem，S.et
al.N.Engl.J.Med.2000，343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林
组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发
用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和紧迫的需要。
床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem，S.et
al.N.Engl.J.Med.2000，343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林
组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发
用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和紧迫的需要。
发明内容
[0008] 本发明的一个方面是式I的化合物或其可药用盐：
[0009]
[0010] 其中
[0011] R1是CO2R5或CONR6R7；
[0012] R2是羟基，烷氧基，苄基氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(氨基烷基)氨基，(氨基烷基)(烷基)氨基，二(氨基烷基)氨基，((烷基氨基)烷基)氨基，((烷基氨基)烷
基)(烷基)氨基，二((烷基氨基)烷基)氨基，((二烷基氨基)烷基)氨基，((二烷基
11 11
氨基)烷基)(烷基)氨基，二((二烷基氨基)烷基)氨基，((COR )烷基)氨基，((COR )
烷基)(烷基)氨基，烷基，卤代烷基，氨基烷基，(烷基氨基)烷基，(二烷基氨基)烷基，或
12
(R )烷基；
基)(烷基)氨基，二((烷基氨基)烷基)氨基，((二烷基氨基)烷基)氨基，((二烷基
11 11
氨基)烷基)(烷基)氨基，二((二烷基氨基)烷基)氨基，((COR )烷基)氨基，((COR )
烷基)(烷基)氨基，烷基，卤代烷基，氨基烷基，(烷基氨基)烷基，(二烷基氨基)烷基，或
12
(R )烷基；
[0013] 或R2是氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，高哌啶基，高哌2
嗪基，或高吗啉基，并且R 被0-3个选自下列的取代基取代：羟基，氨基，烷基氨基，二烷基
氨基，烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，(烷基氨基)烷基，(二烷基氨基)烷基，烷基SO2-，和
卤代烷基SO2-；
嗪基，或高吗啉基，并且R 被0-3个选自下列的取代基取代：羟基，氨基，烷基氨基，二烷基
氨基，烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，(烷基氨基)烷基，(二烷基氨基)烷基，烷基SO2-，和
卤代烷基SO2-；
[0014] 或R2是
[0015]
[0016] 或
[0017] 或R2是通过一个氮与SO2部分连接的[4.3.0]或[3.3.0]二环二胺基团，并且R2被0-2个R8取代基取代；
[0018] R3是氢，卤素，烷基，烯基，羟基，苄基氧基，烷氧基，或卤代烷氧基；
[0019] R4是环烷基；
[0020] R5是氢或烷基；
[0021] R6是氢，烷基，烷基SO2-，环烷基SO2-，卤代烷基SO2-，(R9)2NSO2-，或(R10)SO2-；
[0022] R7是氢或烷基；
[0023] R8是氢，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，烷基羰基，环烷基羰基，卤代烷基羰基，烷氧羰基，烷基SO2-，环烷基SO2-，卤代烷基SO2-，氨基羰基，(烷基氨基)羰基，(二烷基氨基)
羰基，苄基，苄基氧基羰基，或吡啶基；
羰基，苄基，苄基氧基羰基，或吡啶基；
[0024] R9是氢，烷基，或环烷基；和
[0025] R10是氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，高哌啶基，高哌嗪10
基，或高吗啉基，并且R 被0-3个烷基取代基取代；
基，或高吗啉基，并且R 被0-3个烷基取代基取代；
[0026] R11是氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，N-烷基哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，高哌啶基，高哌嗪基，N-烷基高哌嗪基，或高吗啉基；和
[0027] R12是氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，N-烷基哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，高哌啶基，高哌嗪基，N-烷基高哌嗪基，或高吗啉基。
[0028] 本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R1是CONR6R7；R6是烷基SO2-，环烷基9 10 7
SO2-，卤代烷基SO2-，(R)2NSO2-，或(R )SO2-；并且R 是氢。
SO2-，卤代烷基SO2-，(R)2NSO2-，或(R )SO2-；并且R 是氢。
[0029] 本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R3是氢。
[0030] 本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R3是甲氧基。
[0031] 本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R4是环己基。
[0032] 本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R6是(R9)2NSO2-或(R10)SO2-。
[0033] 本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R6是(二甲基氨基)SO2-。
[0034] 本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R6是烷基SO2-。
[0035] 本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R6是异丙基SO2。
[0036] 本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R8是氢，烷基，烷基SO2-或苄基。
[0037] 本发明的另一个方面是具有以下立体化学的式I化合物。
[0038]
[0039] 本发明的另一个方面是具有以下立体化学的式I化合物。
[0040]
[0041] 任何变量(R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12)的任何范围可独立地与变量的任何其它情况的范围一起使用。
[0042] 除非另有说明，否则这些术语具有下述意义。“烷基”的意思是由1至6个碳所组成的直链或支链烷基。“烯基”的意思是由2至6个碳所组成且具有至少一个双键的直链
或支链烷基。“环烷基”的意思是由3至7个碳所组成的单环状环系统。“羟基烷基”、“烷氧
基”及具有经取代烷基部份的其它术语包括由所述烷基部份的1至6个碳原子所组成的直
链与支链异构体。“卤代烷基”与“卤代烷氧基”包括所有卤化异构体，从单卤素取代的烷基
至全卤素取代的烷基。“芳基”包括碳环芳族取代基与杂环芳族取代基。括号与多重括号术
语意在对本领域技术人员阐明结合关系。例如，譬如((R)烷基)一词的意思是进一步被取
代基R取代的烷基取代基。
或支链烷基。“环烷基”的意思是由3至7个碳所组成的单环状环系统。“羟基烷基”、“烷氧
基”及具有经取代烷基部份的其它术语包括由所述烷基部份的1至6个碳原子所组成的直
链与支链异构体。“卤代烷基”与“卤代烷氧基”包括所有卤化异构体，从单卤素取代的烷基
至全卤素取代的烷基。“芳基”包括碳环芳族取代基与杂环芳族取代基。括号与多重括号术
语意在对本领域技术人员阐明结合关系。例如，譬如((R)烷基)一词的意思是进一步被取
代基R取代的烷基取代基。
[0043] 本发明包括所述化合物的所有可药用盐形式。可药用盐为其中抗衡离子不会显著地助长化合物的生理活性或毒性且其本身作为药理等价物的可药用盐。这些盐可根据一般
有机技术采用商购试剂来制备。一些阴离子盐形式包括醋酸盐、醋硬脂酸盐(acistrate)、
苯磺酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐
酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸
盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵盐、
铝盐、苄星(benzathine)盐、铋盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、锂盐、镁盐、葡甲
胺盐、4-苯基环己胺盐、哌嗪盐、钾盐、钠盐、丁三醇胺盐及锌盐。
有机技术采用商购试剂来制备。一些阴离子盐形式包括醋酸盐、醋硬脂酸盐(acistrate)、
苯磺酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐
酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸
盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵盐、
铝盐、苄星(benzathine)盐、铋盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、锂盐、镁盐、葡甲
胺盐、4-苯基环己胺盐、哌嗪盐、钾盐、钠盐、丁三醇胺盐及锌盐。
[0044] 本发明的一些化合物具有不对称碳原子(参见例如下文结构)。本发明包括所有立体异构形式，包括对映异构体与非对映异构体，以及立体异构体的混合物，譬如外消旋
体。一些立体异构体可使用本领域中已知的方法来制备。所述化合物与相关中间体的立体
异构混合物可根据本领域中一般已知的方法而被分离成单一的异构体。在以下方案与表格
中，在分子结构的描绘中使用的星号仅意在指示相对的立体化学，而不应该被解释成暗示
绝对的立体化学指定。
体。一些立体异构体可使用本领域中已知的方法来制备。所述化合物与相关中间体的立体
异构混合物可根据本领域中一般已知的方法而被分离成单一的异构体。在以下方案与表格
中，在分子结构的描绘中使用的星号仅意在指示相对的立体化学，而不应该被解释成暗示
绝对的立体化学指定。
[0045]
[0046] 合成方法
[0047] 可以利用本领域已知的方法(包括如下所述的那些方法)来制备本发明的化合物。一些试剂和中间体在本领域中是已知的。其它试剂和中间体可以使用可得到的原料通
过本领域已知的方法来制备。用于描述化合物合成的变量(例如经编号的“R”取代基)仅
意在说明如何制备，而不应该与权利要求书中或本专利说明书的其它段落中所使用的变量
混淆。
过本领域已知的方法来制备。用于描述化合物合成的变量(例如经编号的“R”取代基)仅
意在说明如何制备，而不应该与权利要求书中或本专利说明书的其它段落中所使用的变量
混淆。
[0048] 以下方案中所使用的缩写通常符合本领域中所使用的惯用意义。
[0049] 可以利用本领域已知的方法和本申请描述的方法来制备本发明的化合物。本发明的一些化合物可以利用方案1所举例说明的方法来合成。
[0050] 方案1
[0051]
[0052] 1H-吲哚-6-羧酸与环己酮在碱性条件下的缩合可以生成3-环己烯基-1H-吲哚-6-羧酸。可以对上述吲哚先后进行还原和酯化，得到3-环己烷基-1H-吲哚-6-羧酸
甲酯。在THF和氯仿的混合物中，用三溴化吡啶鎓(pryridinium tribromide)处理所得到
的吲哚酯，可以生成2-溴-3-环己烷基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯。此中间体可以与各种试
剂和化合物偶联。例如，可以使用合适的钯催化剂由2-甲酰基-苯基硼酸生成所显示的芳
醛中间体。如下所示，有时可观察到这些芳醛与相关的环合的半缩醛胺平衡存在。
甲酯。在THF和氯仿的混合物中，用三溴化吡啶鎓(pryridinium tribromide)处理所得到
的吲哚酯，可以生成2-溴-3-环己烷基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯。此中间体可以与各种试
剂和化合物偶联。例如，可以使用合适的钯催化剂由2-甲酰基-苯基硼酸生成所显示的芳
醛中间体。如下所示，有时可观察到这些芳醛与相关的环合的半缩醛胺平衡存在。
[0053]
[0054] 这些中间体可以转化为磺酰基或磺酰胺基团取代的吲哚并苯并氮杂 ，如方案1以及其它方法中所显示。中间体酸随后水解和转化为相关的磺酰氯，然后可使用例如
BEMP(2-叔丁基亚氨基-2-二乙胺基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂环己烯)作
为碱而与磺酰脲偶联，生成中间体磺酰胺衍生物。这些化合物随后可以在使用本领域已
知方法的环丙基稠合实施例中发生转化，所述方法例如为在DMSO中用碘化三甲基氧化锍
(trimethylsulfoxonium iodide)和氢化钠处理。
BEMP(2-叔丁基亚氨基-2-二乙胺基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂环己烯)作
为碱而与磺酰脲偶联，生成中间体磺酰胺衍生物。这些化合物随后可以在使用本领域已
知方法的环丙基稠合实施例中发生转化，所述方法例如为在DMSO中用碘化三甲基氧化锍
(trimethylsulfoxonium iodide)和氢化钠处理。
[0055] 方案2举例说明了将酯基团转化为其它官能团的方法。
[0056] 方案2
[0057]
[0058] 方案3举例说明了制备本发明某些化合物的其它方法。
[0059] 方案3
[0060]
[0061] 生物学方法
[0062] 当在下文的HCV RdRp检测中测定时，所述化合物展现了对抗HCVNS5B的活性。
[0063] 对HCV NS5B RdRp进行克隆、表达及纯化
[0064] 对HCV基因型1b的NS5B蛋白进行编码的cDNA被克隆至pET21a表达载体中。此蛋白质与18个氨基酸的C-末端截头(truncation)一起表达以提高溶解度。大肠杆菌活
力细胞系BL21(DE3)用于所述蛋白质的表达。培养物在37℃生长约4小时，直到培养物在
600纳米处达到光密度为2.0为止。使培养物冷却至20℃，并用1mM IPTG进行诱导。添加
新的氨苄青霉素至最终浓度为50微克/毫升，并使细胞在20℃生长过夜。
力细胞系BL21(DE3)用于所述蛋白质的表达。培养物在37℃生长约4小时，直到培养物在
600纳米处达到光密度为2.0为止。使培养物冷却至20℃，并用1mM IPTG进行诱导。添加
新的氨苄青霉素至最终浓度为50微克/毫升，并使细胞在20℃生长过夜。
[0065] 使细胞沉淀(3升)溶解以供纯化，得到15-24毫克经纯化的NS5B。溶胞缓冲液包含20mM Tris-HCl(pH7.4)、500mM NaCl、0.5％Triton X-100、1mMDTT、1mM EDTA、20％甘
油、0.5毫克/毫升溶菌酶、10mM MgCl2、15微克/毫升脱氧核糖核酸酶I及完全TM蛋白酶
抑制剂药片(Roche)。添加溶胞缓冲液后，使用组织匀浆器来使经冷冻的细胞沉淀重新悬
浮。为了降低试样的粘度，使用经连接至Branson超声处理器的微尖头，使溶胞产物的等分
液在冰上接受超声处理。经超声处理的溶胞产物在4℃以100,000×g离心1小时，并过滤
经过0.2微米滤器单元(Corning)。
油、0.5毫克/毫升溶菌酶、10mM MgCl2、15微克/毫升脱氧核糖核酸酶I及完全TM蛋白酶
抑制剂药片(Roche)。添加溶胞缓冲液后，使用组织匀浆器来使经冷冻的细胞沉淀重新悬
浮。为了降低试样的粘度，使用经连接至Branson超声处理器的微尖头，使溶胞产物的等分
液在冰上接受超声处理。经超声处理的溶胞产物在4℃以100,000×g离心1小时，并过滤
经过0.2微米滤器单元(Corning)。
[0066] 使用三个连续的色谱步骤来纯化蛋白质：肝素琼脂糖CL-6B、polyU琼脂糖4B及HiTrap SP琼脂糖(Pharmacia)。色谱缓冲液与溶胞缓冲液相同，但不含有任何溶菌酶、脱
氧核糖核酸酶I、MgCl2或蛋白酶抑制剂，且缓冲液的NaCl浓度根据将蛋白质装填至色谱柱
上的需要而调整。各色谱柱以NaCl梯度液洗脱，其在5至50个色谱柱体积之间改变，这取
决于色谱柱的类型。在最终色谱步骤后，所得到的酶纯度＞90％(基于SDS-PAGE分析)。
将酶分成等分液，并贮存在-80℃。
氧核糖核酸酶I、MgCl2或蛋白酶抑制剂，且缓冲液的NaCl浓度根据将蛋白质装填至色谱柱
上的需要而调整。各色谱柱以NaCl梯度液洗脱，其在5至50个色谱柱体积之间改变，这取
决于色谱柱的类型。在最终色谱步骤后，所得到的酶纯度＞90％(基于SDS-PAGE分析)。
将酶分成等分液，并贮存在-80℃。
[0067] 标准HCV NS5B RdRp酶检测
[0068] 在96孔板(Costar 3912)中在最终体积为60微升的情况下进行HCV RdRp基因型1b检测。检测缓冲液由20mM Hepes(pH7.5)、2.5mM KCl、2.5mMMgCl2、1mM DTT、1.6单位
RNase抑制剂(Promega N2515)、0.1毫克/毫升BSA(Promega R3961)及2％甘油所组成。
所有化合物在DMSO中连续稀释(3倍)并在水中进一步稀释，以使DMSO在检测中的最终浓
度为2％。HCV RdRp基因型1b酶在最终浓度为28nM时使用。聚A(polyA)模板在6nM时使
用，且经生物素化的寡dT12引物在最终浓度为180nM时使用。模板是商购得到的(Amersham
27-4110)。生物素化的引物由Sigma Genosys制备。3H-UTP在0.6μCi(0.29μM总UTP)
时使用。反应通过添加酶来引发，在30℃孵育60分钟，并通过添加25微升含有SPA珠粒
(4微克/毫升，Amersham RPNQ 0007)的50mM EDTA而停止。在室温孵育＞1小时后，将板
在Packard Top Count NXT上读取。
RNase抑制剂(Promega N2515)、0.1毫克/毫升BSA(Promega R3961)及2％甘油所组成。
所有化合物在DMSO中连续稀释(3倍)并在水中进一步稀释，以使DMSO在检测中的最终浓
度为2％。HCV RdRp基因型1b酶在最终浓度为28nM时使用。聚A(polyA)模板在6nM时使
用，且经生物素化的寡dT12引物在最终浓度为180nM时使用。模板是商购得到的(Amersham
27-4110)。生物素化的引物由Sigma Genosys制备。3H-UTP在0.6μCi(0.29μM总UTP)
时使用。反应通过添加酶来引发，在30℃孵育60分钟，并通过添加25微升含有SPA珠粒
(4微克/毫升，Amersham RPNQ 0007)的50mM EDTA而停止。在室温孵育＞1小时后，将板
在Packard Top Count NXT上读取。
[0069] 经修改的HCV NS5B RdRp酶检测
[0070] 经修改的酶检测基本上按照关于标准酶检测所描述的那样来进行，不同的是，使经生物素化的寡dT12引物预捕获在抗生物素蛋白链菌素(streptavidin)涂覆的SPA珠粒
上，其方式是将引物与珠粒在检测缓冲液中混合，并在室温孵育一小时。离心除去未结合的
引物。使与引物结合的珠粒重新悬浮在20mM Hepes缓冲液(pH7.5)中，并在引物的最终浓
度为20nM以及珠粒的最终浓度为0.67微克/微升时用于检测。检测中的添加顺序如下：
将酶(14nM)添加至经稀释的化合物中，接着添加模板(0.2nM)、3H-UTP(0.6μCi，0.29μM)
及与引物结合的珠粒的混合物，以引发反应，所给浓度为最终浓度。使反应在30℃进行4小
时。
上，其方式是将引物与珠粒在检测缓冲液中混合，并在室温孵育一小时。离心除去未结合的
引物。使与引物结合的珠粒重新悬浮在20mM Hepes缓冲液(pH7.5)中，并在引物的最终浓
度为20nM以及珠粒的最终浓度为0.67微克/微升时用于检测。检测中的添加顺序如下：
将酶(14nM)添加至经稀释的化合物中，接着添加模板(0.2nM)、3H-UTP(0.6μCi，0.29μM)
及与引物结合的珠粒的混合物，以引发反应，所给浓度为最终浓度。使反应在30℃进行4小
时。
[0071] 化合物的IC50值使用七种不同[I]来确定。使用方程式
[0072] y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))通过抑制作用来计算IC50值。
[0073] FRET检测制剂
[0074] 为了进行HCV FRET筛选检测，使用96孔细胞培养板。FRET肽(Anaspec公司)(Taliani et al.，Anal.Biochem.1996，240，60-67)在其一端附近含有荧光供体即EDANS，
并且在另一端附近含有受体即DABCYL。通过供体与受体之间的分子间共振能量转移(RET)
来使所述肽的荧光淬灭，但当NS3蛋白酶使所述肽裂解时，产物不再发生RET淬灭，且供体
的荧光变得显而易见。检测试剂如下制备：将得自Promega(#E153A)的5×细胞荧光素酶
细胞培养物溶胞试剂(cell Luciferase cell culture lysis reagent)用H2O稀释至1×，
添加NaCl至最终为150mM，并且将FRET肽自2mM储备液稀释至最终浓度为20μM。
并且在另一端附近含有受体即DABCYL。通过供体与受体之间的分子间共振能量转移(RET)
来使所述肽的荧光淬灭，但当NS3蛋白酶使所述肽裂解时，产物不再发生RET淬灭，且供体
的荧光变得显而易见。检测试剂如下制备：将得自Promega(#E153A)的5×细胞荧光素酶
细胞培养物溶胞试剂(cell Luciferase cell culture lysis reagent)用H2O稀释至1×，
添加NaCl至最终为150mM，并且将FRET肽自2mM储备液稀释至最终浓度为20μM。
[0075] 为了制备板，带有或不带有海紫罗兰属荧光素酶(Renilla luciferase)报告子基因的HCV复制子细胞用胰蛋白酶处理，并置于96孔板的各孔中，其中将经滴定的待测化合
物添加在第3至12列中；第1列和第2列含有对照化合物(HCV蛋白酶抑制剂)，且最底行
含有不带有化合物的细胞。然后，将板置于37℃的CO2培养器中。
物添加在第3至12列中；第1列和第2列含有对照化合物(HCV蛋白酶抑制剂)，且最底行
含有不带有化合物的细胞。然后，将板置于37℃的CO2培养器中。
[0076] 检测
[0077] 添加上述待测化合物(FRET检测制剂)后，在不同时间将板取出，且向每个孔中添加Alamar蓝色溶液(Trek Diagnostics，#00-100)，作为细胞毒性的一种测量方法。在
Cytoflour 4000仪器(PE Biosystems)中读取后，将板以PBS冲洗，然后通过向每个孔
中添加30微升上述FRET肽检测试剂(FRET检测制剂)而用于FRET检测。接着，将板置
于Cytoflour 4000仪器中，其已被设定成激发波长为340nm/发射波长为490nm，以自动
模式历经20次循环，且板在动态模式中读取。典型地，在读取后使用终点分析的信号对噪
声为至少三倍。或者，在Alamar蓝色读取后，将板以PBS冲洗，添加不带有酚红的50微升
DMEM(高葡萄糖)，然后使用Promega Dual-Glo Luciferase Assay System，将板用于荧光
素酶检测。
Cytoflour 4000仪器(PE Biosystems)中读取后，将板以PBS冲洗，然后通过向每个孔
中添加30微升上述FRET肽检测试剂(FRET检测制剂)而用于FRET检测。接着，将板置
于Cytoflour 4000仪器中，其已被设定成激发波长为340nm/发射波长为490nm，以自动
模式历经20次循环，且板在动态模式中读取。典型地，在读取后使用终点分析的信号对噪
声为至少三倍。或者，在Alamar蓝色读取后，将板以PBS冲洗，添加不带有酚红的50微升
DMEM(高葡萄糖)，然后使用Promega Dual-Glo Luciferase Assay System，将板用于荧光
素酶检测。
[0078] 通过对相对的HCV复制子抑制作用及相对的细胞毒性值进行定量而对化合物进行分析。为了计算细胞毒性值，将得自对照孔的平均Alamar蓝色荧光信号设定为100％无
毒性。接着，将各化合物试验孔中的各个信号除以平均对照信号并乘以100％，以确定细胞
毒性百分比。为了计算HCV复制子抑制值，平均背景值得自在检测结束时含有最高量HCV
蛋白酶抑制剂的两个孔。这些值类似于得自天然Huh-7细胞的值。
毒性。接着，将各化合物试验孔中的各个信号除以平均对照信号并乘以100％，以确定细胞
毒性百分比。为了计算HCV复制子抑制值，平均背景值得自在检测结束时含有最高量HCV
蛋白酶抑制剂的两个孔。这些值类似于得自天然Huh-7细胞的值。
[0079] 然后，将背景值从得自对照孔的平均信号中扣除，且将此值用作100％活性。接着，将各化合物试验孔中的各个信号除以背景扣除后的平均对照值并乘以100％，以确定活
性百分比。将蛋白酶抑制剂滴定的EC50值计算成可使FRET或荧光素酶活性降低50％的浓
度。针对化合物板所得到的两个值即细胞毒性百分比与活性百分比用于确定有待进一步分
析的重要化合物。
性百分比。将蛋白酶抑制剂滴定的EC50值计算成可使FRET或荧光素酶活性降低50％的浓
度。针对化合物板所得到的两个值即细胞毒性百分比与活性百分比用于确定有待进一步分
析的重要化合物。
[0080] 化合物的代表性数据报道在表1中。
[0081] 表1
[0082]
[0083]
[0084]
[0085]
[0086]
[0087]
[0088]
[0089]
[0090]
[0091]
[0092]
[0093]
[0094]
[0095]
[0096] A＞1μM；B为0.02μM-1μM；C＞10μM；D为1μM-10μM；E为1.0μM-0.07μM；F＜0.02μM；G＞0.37μM。使用预培养方案来确定IC50值。使用FRET检测来确定EC50
值。
值。
[0097] 药物组合物及治疗方法
[0098] 所述化合物展现出抵抗HCV NS5B的活性，且可用于治疗HCV与HCV感染。因此，本发明的另一个方面为一种组合物，其包含本发明的化合物或其可药用盐及可药用载体。
[0099] 本发明的另一个方面为一种组合物，其还包含具有抗HCV活性的化合物。
[0100] 本发明的另一个方面为一种组合物，其中具有抗HCV活性的化合物为干扰素。在本发明的另一个方面，所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化干扰素α、同感干扰素
(consensus interferon)、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
(consensus interferon)、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
[0101] 本发明的另一个方面为一种组合物，其中具有抗HCV活性的化合物为环孢菌素。在本发明的另一个方面，所述环孢菌素为环孢菌素A。
[0102] 本发明的另一个方面为一种组合物，其中具有抗HCV活性的化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反
义RNA、Imiqimod、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
义RNA、Imiqimod、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
[0103] 本发明的另一个方面为一种组合物，其中具有抗HCV活性的化合物可有效地抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶(HCV metalloprotease)、
HCV丝氨酸蛋白酶(HCV serine protease)、HCV聚合酶(HCV polymerase)、HCV解螺旋酶
(HCV helicase)、HCV NS4B蛋白(HCVNS4B protein)、HCV进入(HCV entry)、HCV组装(HCV
assembly)、HCV释出(HCV egress)、HCV NS5A蛋白(HCV NS5A protein)、IMPDH及核苷类
似物(nucleoside analog)。
HCV丝氨酸蛋白酶(HCV serine protease)、HCV聚合酶(HCV polymerase)、HCV解螺旋酶
(HCV helicase)、HCV NS4B蛋白(HCVNS4B protein)、HCV进入(HCV entry)、HCV组装(HCV
assembly)、HCV释出(HCV egress)、HCV NS5A蛋白(HCV NS5A protein)、IMPDH及核苷类
似物(nucleoside analog)。
[0104] 本发明的另一个方面为一种组合物，其包含本发明的化合物或其可药用盐、可药用载体、干扰素及利巴韦林。
[0105] 本发明的另一个方面为一种抑制HCV复制子(HCV replicon)功能的方法，其包括使HCV复制子与本发明的化合物或其可药用盐接触。
[0106] 本发明的另一个方面为一种抑制HCV NS5B蛋白功能的方法，其包括使HCV NS5B蛋白与本发明的化合物或其可药用盐接触。
[0107] 本发明的另一个方面为治疗患者中HCV感染的方法，其包括对所述患者给予治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。在另一个实施方案中，本发明的化合物可有效地抑
制HCV复制子的功能。在另一个实施方案中，本发明的化合物可有效地抑制HCV NS5B蛋白
的功能。
制HCV复制子的功能。在另一个实施方案中，本发明的化合物可有效地抑制HCV NS5B蛋白
的功能。
[0108] 本发明的另一个方面为治疗患者中HCV感染的方法，其包括对所述患者给予治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐，并且给予(之前、之后或同时)其它具有抗HCV活性
的化合物。
的化合物。
[0109] 本发明的另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物为干扰素的方法。
[0110] 本发明的另一个方面为其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ的方法。
[0111] 本发明的另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物为环孢菌素的方法。
[0112] 本发明的另一个方面为其中所述环孢菌素为环孢菌素A的方法。
[0113] 本发明的另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、
Imiqimod、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺的方法。
Imiqimod、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺的方法。
[0114] 本发明的另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物可有效地抑制靶标功能以治疗HCV感染的方法，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、
HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白质、IMPDH及
核苷类似物。
HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白质、IMPDH及
核苷类似物。
[0115] 本发明的另一个方面为其中其它具有抗HCV活性的化合物可有效地抑制HCV生命循环中的靶标而非HCV NS5B蛋白的功能的方法。
[0116] “治疗有效”的意思是提供有意义的患者益处所需要的药物的量，如肝炎与HCV感染领域中的执业医师所理解的那样。
[0117] “患者”的意思是被HCV病毒感染且适于治疗的人们，如肝炎与HCV感染领域中的执业医师所理解的那样。
[0118] “治疗”、“疗法”、“给药方案”、“HCV感染”及相关术语如肝炎与HCV感染领域中的执业医师所理解的那样来使用。
[0119] 本发明的化合物一般以药物组合物的形式来给予，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐及可药用载体，且可含有常规的赋形剂。治疗有效量为提供有
意义的患者益处所需要的量。可药用载体为具有可接受安全性的常规已知载体。组合物涵
盖所有常见固体形式与液体形式，包括胶囊剂、片剂、锭剂与粉末剂以及液体混悬剂、糖浆
剂、酏剂及溶液剂。组合物使用一般制剂技术来制备，且常规的赋形剂(譬如粘合剂与润湿
剂)与介质(譬如水与醇)通常用于组合物。
意义的患者益处所需要的量。可药用载体为具有可接受安全性的常规已知载体。组合物涵
盖所有常见固体形式与液体形式，包括胶囊剂、片剂、锭剂与粉末剂以及液体混悬剂、糖浆
剂、酏剂及溶液剂。组合物使用一般制剂技术来制备，且常规的赋形剂(譬如粘合剂与润湿
剂)与介质(譬如水与醇)通常用于组合物。
[0120] 固体组合物通常被配制成剂量单位，且每份剂量提供约1至1000毫克活性成份的组合物是优选的。剂量的一些实例为1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克及1000
毫克。一般而言，其它药物的单位范围类似于临床上使用的经典单位范围。典型地，其为
0.25-1000毫克/单位。
毫克。一般而言，其它药物的单位范围类似于临床上使用的经典单位范围。典型地，其为
0.25-1000毫克/单位。
[0121] 液体组合物通常在剂量单位范围内。一般而言，液体组合物的单位剂量范围为1-100毫克/毫升。剂量的一些实例为1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫
克/毫升及100毫克/毫升。一般而言，其它药物的单位范围类似于临床上使用的经典单
位范围。典型地，其为1-100毫克/毫升。
克/毫升及100毫克/毫升。一般而言，其它药物的单位范围类似于临床上使用的经典单
位范围。典型地，其为1-100毫克/毫升。
[0122] 本发明涵盖所有常规的给药模式，且口服与非经肠的给药模式是优选的。一般而言，给药方案类似于临床上使用的其它药物。典型地，每日剂量为每日1-100毫克/公斤体
重。一般而言，口服方式需要较多的化合物，而非经肠方式需要较少的化合物。但是，具体
的给药方案由医师通过安全可靠的医疗判断来确定。
重。一般而言，口服方式需要较多的化合物，而非经肠方式需要较少的化合物。但是，具体
的给药方案由医师通过安全可靠的医疗判断来确定。
[0123] 本发明亦涵盖在组合疗法中使用本发明化合物的方法。即所述化合物可与可用于治疗肝炎及HCV感染的其它药物一起使用，但所述化合物不同于所述其它药物。在这些组
合方法中，所述化合物通常搭配其它药物而以每日剂量为每日1-100毫克/公斤体重来给
予。其它药物一般以治疗上所使用的量来给予。但是，具体的给药方案由医师通过安全可
靠的医疗判断来确定。
合方法中，所述化合物通常搭配其它药物而以每日剂量为每日1-100毫克/公斤体重来给
予。其它药物一般以治疗上所使用的量来给予。但是，具体的给药方案由医师通过安全可
靠的医疗判断来确定。
[0124] 适于组合物及方法的化合物的一些实例列在表2中。
[0125] 表2
[0126]，
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具体实施方式
[0128] 除非另有说明，使用下列柱和条件来得到下列中间体和实施例的分析LCMS数据。停止时间：梯度时间+1分钟；起始浓度：0％B，除非另有说明；洗脱剂A：5％CH3CN/95％
H2O(含有10mM NH4OAc)(对于柱A)或10％MeOH/90％水(含有0.1％TFA)(对于柱B)；
洗脱剂B：95％CH3CN/5％H2O(含有10mM NH4OAc)(对于柱A)或90％MeOH/10％水(含有
0.1％TFA)(对于柱B)；柱A：Waters Xbridge C18 10μm 2.1×50mm；柱B：Phenomenex
C18 10μm 3.0×50mm。
H2O(含有10mM NH4OAc)(对于柱A)或10％MeOH/90％水(含有0.1％TFA)(对于柱B)；
洗脱剂B：95％CH3CN/5％H2O(含有10mM NH4OAc)(对于柱A)或90％MeOH/10％水(含有
0.1％TFA)(对于柱B)；柱A：Waters Xbridge C18 10μm 2.1×50mm；柱B：Phenomenex
C18 10μm 3.0×50mm。
[0129] 中间体1
[0130]
[0131] 3-环己烯基-1H-吲哚-6-羧酸
[0132] 在22℃，将环己酮(96mL，0.926mol)加入到吲哚-6-羧酸甲酯(50.0克，0.335mol)的甲醇搅拌溶液(920mL)中。历时10分钟，分份加入甲醇化的甲醇钠(416mL，
25％w/w，1.82mol)。将混合物回流搅拌18小时，冷却至室温，浓缩，用冷水稀释，用36％
HCl溶液酸化。过滤收集所得到的沉淀物，用冷水洗涤，用五氧化二磷(0.1mm)干燥，得到标
题化合物，为褐色固体(80.9g，97.5％产率)。
25％w/w，1.82mol)。将混合物回流搅拌18小时，冷却至室温，浓缩，用冷水稀释，用36％
HCl溶液酸化。过滤收集所得到的沉淀物，用冷水洗涤，用五氧化二磷(0.1mm)干燥，得到标
题化合物，为褐色固体(80.9g，97.5％产率)。
[0133] 中间体2
[0134]
[0135] 3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸
[0136] 将3-环己烯基-1H-吲哚-6-羧酸(38克)加入到帕尔(Parr)瓶中，然后加入甲醇(100mL)和THF(100mL)。用氩气吹洗瓶，然后加入10％钯/碳(1.2g)。然后将烧瓶抽
真空，随后用H2再充填至55psi(磅/平方英寸)的压力，并在室温将所得到的混合物振摇
18小时。然后通过硅藻土过滤除去催化剂。浓缩滤液，得到所需要的产物，为淡紫色固体
+
(30.6g，79％)。ESI-MS m/z 244(MH)。
真空，随后用H2再充填至55psi(磅/平方英寸)的压力，并在室温将所得到的混合物振摇
18小时。然后通过硅藻土过滤除去催化剂。浓缩滤液，得到所需要的产物，为淡紫色固体
+
(30.6g，79％)。ESI-MS m/z 244(MH)。
[0137] 中间体3
[0138]
[0139] 3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
[0140] 将亚硫酰氯(1mL)加入到3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸(30.4克，0.125mol)的甲醇(300mL)搅拌混合物中。回流搅拌混合物18小时，用脱色炭处理，然后过滤。将滤
液浓缩至大约150mL，此时出现结晶。将滤液冷却至室温，然后过滤。用冷甲醇然后乙醚
+
洗涤固体，得到所需要的产物，为淡紫色固体(22.2g，69％产率)。ESI-MS m/z 258(MH)；
1
H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(m，4H)，1.63(s，1H)，1.78(m，3H)，2.06(d，J ＝ 8.05Hz，2H，
3.90(m，1H)，7.08(d，J＝1.83Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.65(s，1H)，7.74(d，J＝1.46Hz，1H)，
7.77(d，J＝1.46Hz，1H)，8.08(s，1H)。
液浓缩至大约150mL，此时出现结晶。将滤液冷却至室温，然后过滤。用冷甲醇然后乙醚
+
洗涤固体，得到所需要的产物，为淡紫色固体(22.2g，69％产率)。ESI-MS m/z 258(MH)；
1
H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(m，4H)，1.63(s，1H)，1.78(m，3H)，2.06(d，J ＝ 8.05Hz，2H，
3.90(m，1H)，7.08(d，J＝1.83Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.65(s，1H)，7.74(d，J＝1.46Hz，1H)，
7.77(d，J＝1.46Hz，1H)，8.08(s，1H)。
[0141] 中间体4
[0142]
[0143] 2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
[0144] 将无水三溴化吡啶鎓(12.0g，38mmol)一次性地加入到3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(7.71g，30mmol)的THF(80mL)和氯仿(80mL)混合物的搅拌和冷却(冰/水浴)溶液
中。从冷却浴中取出烧瓶，并且在室温继续搅拌2小时。混合物先后用1M NaHSO3(2×50mL)
和1N HCl(50mL)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。用己烷处理浓缩液，然后过
1
滤收集所得到的沉淀物，得到所需要的产物，为灰白色固体(5.8g，58％)。H NMR(300MHz，
CDCl3)δ1.38(m，3H)，1.85(m，7H)，2.81(m，1H)，7.71(m，2H)，8.03(s，1H)，8.47(s，1H)。
中。从冷却浴中取出烧瓶，并且在室温继续搅拌2小时。混合物先后用1M NaHSO3(2×50mL)
和1N HCl(50mL)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。用己烷处理浓缩液，然后过
1
滤收集所得到的沉淀物，得到所需要的产物，为灰白色固体(5.8g，58％)。H NMR(300MHz，
CDCl3)δ1.38(m，3H)，1.85(m，7H)，2.81(m，1H)，7.71(m，2H)，8.03(s，1H)，8.47(s，1H)。
[0145] 浓缩己烷母液，并将残余物溶于己烷/乙酸乙酯(5∶1)中。使溶液通过硅胶垫，并且用相同的溶剂洗脱。浓缩洗脱液，然后加入己烷(10mL)，得到沉淀物即额外的产物，将
其过滤收集，得到2.8g(28％)所需要的产物。
其过滤收集，得到2.8g(28％)所需要的产物。
[0146] 中间体5
[0147]
[0148] 11-环己基-6-羟基-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚-3-羧酸甲酯
[0149] 在85℃和氮气气氛下，将2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(10.1g，30mmol)、2-甲酰基苯基硼酸(5.4g，36mmol)、LiCl(3.8g(90mmol)和Pd(PPh3)4(1.6g，
1.38mmol)在1M Na2CO3(40mL)和1∶1EtOH-甲苯(180mL)中的搅拌混合物加热3小时。
然后将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。用水和盐水先后洗涤萃取
液，然后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到13.3g粗品。用DCM和己烷研磨此物质，得到
+ 1
纯的所需要的产物(7.52g，70％)。LC-MS：m/e 360(M-H)；344(M-17)。HNMR(400MHz，氯
仿 -D)δppm 1.33-1.60(m，4H)1.77-2.01(m，6H)2.80(d，J ＝ 11.83Hz，1H)3.02-3.18(m，
1H)3.89(s，3H)6.49(d，J ＝ 11.33Hz，1H)7.34(t，J ＝ 7.55Hz，1H)7.46(t，J ＝ 7.55Hz，
1H)7.62(d，J＝7.30Hz，1H)7.66-7.74(m，2H)7.77(d，J＝7.81Hz，1H)8.21(s，1H)。
1.38mmol)在1M Na2CO3(40mL)和1∶1EtOH-甲苯(180mL)中的搅拌混合物加热3小时。
然后将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。用水和盐水先后洗涤萃取
液，然后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到13.3g粗品。用DCM和己烷研磨此物质，得到
+ 1
纯的所需要的产物(7.52g，70％)。LC-MS：m/e 360(M-H)；344(M-17)。HNMR(400MHz，氯
仿 -D)δppm 1.33-1.60(m，4H)1.77-2.01(m，6H)2.80(d，J ＝ 11.83Hz，1H)3.02-3.18(m，
1H)3.89(s，3H)6.49(d，J ＝ 11.33Hz，1H)7.34(t，J ＝ 7.55Hz，1H)7.46(t，J ＝ 7.55Hz，
1H)7.62(d，J＝7.30Hz，1H)7.66-7.74(m，2H)7.77(d，J＝7.81Hz，1H)8.21(s，1H)。
[0150] 中间体6
[0151]
[0152] 13-环己基-6-(乙基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸甲酯
[0153] 向3-环己基-2-(2-甲酰基-苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(0.200g，0.553mmol)的二噁烷(2.00mL)和BEMP(0.480mL，1.66mmol)溶液中加入乙基乙烯基砜(0.266g，
2.21mmol)。将所得到的混合物在密封管中在微波条件下在150℃搅拌15分钟。将所得到的
溶液减压浓缩。对浓缩液进行硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物(213mg，
+ 1
83％)，为黄色油状物。MS m/z464(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.69(m，
5H)，1.37(t，3H)，1.79(m，2H)，1.87-2.16(m，3H)，2.86(m，1H)，3.11(q，2H)，3.94(s，3H)，
4.14(宽多重峰，1H)，5.72(宽多重峰，1H)，7.38(s，1H)，7.46(m，2H)，7.53(dd，J＝7.6，
8.4Hz，1H)，7.61(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.74(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.87(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
8.29(s，1H)。
2.21mmol)。将所得到的混合物在密封管中在微波条件下在150℃搅拌15分钟。将所得到的
溶液减压浓缩。对浓缩液进行硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物(213mg，
+ 1
83％)，为黄色油状物。MS m/z464(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.69(m，
5H)，1.37(t，3H)，1.79(m，2H)，1.87-2.16(m，3H)，2.86(m，1H)，3.11(q，2H)，3.94(s，3H)，
4.14(宽多重峰，1H)，5.72(宽多重峰，1H)，7.38(s，1H)，7.46(m，2H)，7.53(dd，J＝7.6，
8.4Hz，1H)，7.61(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.74(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.87(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
8.29(s，1H)。
[0154] 中间体7
[0155]
[0156] 13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-(乙基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-甲酰胺
[0157] 向13-环己基-6-(乙基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸甲酯(80mg，0.17mmol)的1∶1MeOH/THF(2.0mL)溶液中加入1MNaOH(2.0mL)。在22℃将
所得到的混合物搅拌16小时。加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×15mL)萃取水层。用
Na2SO4干燥有机相，过滤，然后减压浓缩，得到白色固体。将此固体溶于CH2Cl2(1.5mL)中，并
且加入2M草酰氯(1.5mL)的CH2Cl2溶液。在22℃搅拌此溶液2小时，然后减压浓缩。将所
得到的黄色油状物再溶解在CH2Cl2(1.5mL)中，然后加入BEMP(94mg，0.34mmol)和N，N-二
甲基硫酰胺(dimethylsulfamide)(107mg，0.86mmol)。在22℃将所得到的混合物搅拌6小
时。加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。在减压下浓缩有机相。所得到
的油状物利用反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(67mg，69％)，为黄色膏状物。MS
+ 1
m/z556(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.18-1.70(m，5H)，1.35(t，3H)，1.77(m，2H)，
1.87-2.16(m，3H)，2.88(m，1H)，3.08(s，6H)，3.15(q，2H)，4.18(宽多重峰，1H)，5.67(宽多
重峰，1H)，7.38(s，1H)，7.47(m，2H)，7.51(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，
7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.54(宽单峰，1H)。
所得到的混合物搅拌16小时。加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×15mL)萃取水层。用
Na2SO4干燥有机相，过滤，然后减压浓缩，得到白色固体。将此固体溶于CH2Cl2(1.5mL)中，并
且加入2M草酰氯(1.5mL)的CH2Cl2溶液。在22℃搅拌此溶液2小时，然后减压浓缩。将所
得到的黄色油状物再溶解在CH2Cl2(1.5mL)中，然后加入BEMP(94mg，0.34mmol)和N，N-二
甲基硫酰胺(dimethylsulfamide)(107mg，0.86mmol)。在22℃将所得到的混合物搅拌6小
时。加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。在减压下浓缩有机相。所得到
的油状物利用反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(67mg，69％)，为黄色膏状物。MS
+ 1
m/z556(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.18-1.70(m，5H)，1.35(t，3H)，1.77(m，2H)，
1.87-2.16(m，3H)，2.88(m，1H)，3.08(s，6H)，3.15(q，2H)，4.18(宽多重峰，1H)，5.67(宽多
重峰，1H)，7.38(s，1H)，7.47(m，2H)，7.51(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，
7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.54(宽单峰，1H)。
[0158] 中间体8
[0159]
[0160] 13-环己基-6-(乙基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-羧酸
[0161] 使用气囊向13-环己基-6-(乙基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-羧酸甲酯(80mg，0.18mmol)和20％Pd(OH)2(30mg)的MeOH(3.0mL)混合物中施加1个
大气压的H2。在22℃搅拌所得到的混合物18小时，通过硅藻土过滤，然后减压浓缩。将所得
到的白色固体溶于1∶1MeOH/THF(4.0mL)中，然后加入1M NaOH(4.0mL)。在22℃将所得到
的混合物搅拌16小时。加入1M HCl(15mL)，并且用CHCl3(2×15mL)萃取水层。用Na2SO4干
燥有机相，过滤，并且减压浓缩，得到米色固体。此米色固体利用反相制备型HPLC来纯化，
+
得到标题化合物(60mg，75％)，为白色固体。MS m/z 452(MH)。在NMR中存在两种旋转异构
1
体。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.09-1.51(m，6H)，1.62-1.76(m，3H)，1.86-2.08(m，4H)，
2.82-3.13(m，4H)，3.19-3.39(m，1H)，3.54-3.67(m，0.6H)，3.72-4.12(m，1.4H)，4.70(m，
0.4H)，5.11(d，16Hz，0.6H)，7.36-7.49(m，5H)，7.89(m，1H)，8.01(m，1H)。
大气压的H2。在22℃搅拌所得到的混合物18小时，通过硅藻土过滤，然后减压浓缩。将所得
到的白色固体溶于1∶1MeOH/THF(4.0mL)中，然后加入1M NaOH(4.0mL)。在22℃将所得到
的混合物搅拌16小时。加入1M HCl(15mL)，并且用CHCl3(2×15mL)萃取水层。用Na2SO4干
燥有机相，过滤，并且减压浓缩，得到米色固体。此米色固体利用反相制备型HPLC来纯化，
+
得到标题化合物(60mg，75％)，为白色固体。MS m/z 452(MH)。在NMR中存在两种旋转异构
1
体。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.09-1.51(m，6H)，1.62-1.76(m，3H)，1.86-2.08(m，4H)，
2.82-3.13(m，4H)，3.19-3.39(m，1H)，3.54-3.67(m，0.6H)，3.72-4.12(m，1.4H)，4.70(m，
0.4H)，5.11(d，16Hz，0.6H)，7.36-7.49(m，5H)，7.89(m，1H)，8.01(m，1H)。
[0162] 中间体9
[0163]
[0164] 13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-(乙基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-甲酰胺
[0165] 向13-环己基-6-(乙基磺酰基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸(60mg，0.13mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中加入2M草酰氯(0.40mL)
的CH2Cl2溶液。在22℃搅拌此溶液2小时，然后减压浓缩。将所得到的黄色油状物
再溶解在CH2Cl2(1.0mL)中，然后加入BEMP(0.15mL，0.53mmol)和N，N-二甲基硫酰胺
(99mg，0.80mmol)。在22℃将所得到的混合物搅拌6小时。加入1M HCl(15mL)，然后用
CHCl3(2×30mL)萃取水层。在减压下浓缩有机相。所得到的油状物利用反相制备型HPLC
+
来纯化，得到标题化合物(52mg，71％)，为黄色膏状物。MS m/z 558(MH)。在NMR中存在两
1
种旋转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.10-1.51(m，6H)，1.62(m，1H)，1.75(m，2H)，
1.86-2.08(m，4H)，2.84-3.15(m，4H)，3.03(d，6H)，3.19-3.39(m，1H)，3.54-3.67(m，0.6H)，
3.72-3.98(m，1H)，4.10(m，0.4H)，4.70(m，0.4H)，5.11(d，16Hz，0.6H)，7.36-7.49(m，5H)，
7.89(m，1H)，8.01(m，1H)，8.84(m，1H)。
的CH2Cl2溶液。在22℃搅拌此溶液2小时，然后减压浓缩。将所得到的黄色油状物
再溶解在CH2Cl2(1.0mL)中，然后加入BEMP(0.15mL，0.53mmol)和N，N-二甲基硫酰胺
(99mg，0.80mmol)。在22℃将所得到的混合物搅拌6小时。加入1M HCl(15mL)，然后用
CHCl3(2×30mL)萃取水层。在减压下浓缩有机相。所得到的油状物利用反相制备型HPLC
+
来纯化，得到标题化合物(52mg，71％)，为黄色膏状物。MS m/z 558(MH)。在NMR中存在两
1
种旋转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.10-1.51(m，6H)，1.62(m，1H)，1.75(m，2H)，
1.86-2.08(m，4H)，2.84-3.15(m，4H)，3.03(d，6H)，3.19-3.39(m，1H)，3.54-3.67(m，0.6H)，
3.72-3.98(m，1H)，4.10(m，0.4H)，4.70(m，0.4H)，5.11(d，16Hz，0.6H)，7.36-7.49(m，5H)，
7.89(m，1H)，8.01(m，1H)，8.84(m，1H)。
[0166] 中间体10
[0167]
[0168] 13-环己基-6-(乙烯基磺酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-羧酸甲酯
[0169] 向3-环己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(0.600g，1.53mmol)的二噁烷(5.00mL)和BEMP(0.890mL，3.10mmol)溶液中加入二乙烯基砜
(0.615mL，6.13mmol)。将所得到的混合物在密封管中在微波条件下在160℃搅拌1小时。
将所得到的溶液减压浓缩。对浓缩液进行硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化
+
合物(482mg，64％)，为淡褐色油状物。MS m/z492(MH)，保留时间2.91分钟，柱B，4分钟
梯度，流速4mL/min。
(0.615mL，6.13mmol)。将所得到的混合物在密封管中在微波条件下在160℃搅拌1小时。
将所得到的溶液减压浓缩。对浓缩液进行硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化
+
合物(482mg，64％)，为淡褐色油状物。MS m/z492(MH)，保留时间2.91分钟，柱B，4分钟
梯度，流速4mL/min。
[0170] 中间体11
[0171]
[0172] 13-环己基-6-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸甲酯
[0173] 向13-环己基-6-(乙烯基磺酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-羧酸甲酯(30mg，0.059mmol)的2M甲胺/THF(0.59mL)溶液中加入BEMP(0.034mL，
0.12mmol)。将所得到的溶液在密封管中在微波条件下在150℃搅拌1小时。将所得到的混
合物减压浓缩，得到棕色油状物，其通过反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(22mg，
+
69％)，为黄色膏状物。MS m/z 537(MH)，保留时间2.68分钟，柱B，4分钟梯度，流速4mL/
min。
0.12mmol)。将所得到的溶液在密封管中在微波条件下在150℃搅拌1小时。将所得到的混
合物减压浓缩，得到棕色油状物，其通过反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(22mg，
+
69％)，为黄色膏状物。MS m/z 537(MH)，保留时间2.68分钟，柱B，4分钟梯度，流速4mL/
min。
[0174] 中间体12
[0175]
[0176] 13-环己基-6-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-6，7-二氢-3-甲氧基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸甲酯
[0177] 使用气囊向13-环己基-6-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸甲酯(22mg，0.041mmol)和20％Pd(OH)2(20mg)
的1∶1异丙醇/乙酸乙酯(4.0mL)混合物中施加1个大气压的H2。在22℃搅拌所得
到的混合物18小时，通过硅藻土过滤，然后减压浓缩，得到标题化合物(22mg，100％)，为
+ 1
黄色膏状物。MS m/z 539(MH)。在NMR中存在两种旋转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)
δppm1.10-1.51(m，3H)，1.62-1.76(m，3H)，1.88-2.08(m，4H)，2.45(d，6H)，2.76-3.18(m，
6H)，3.19-3.40(m，1H)，3.53-3.67(m，0.6H)，3.72-4.11(m，1.4H)，3.88(d，3H)，3.94(d，
3H)，4.72(m，0.4H)，5.10(d，16Hz，0.6H)，7.02-709(m，2H)，7.38-7.51(m，2H)，7.90(m，1H)，
8.06(m，1H)。
的1∶1异丙醇/乙酸乙酯(4.0mL)混合物中施加1个大气压的H2。在22℃搅拌所得
到的混合物18小时，通过硅藻土过滤，然后减压浓缩，得到标题化合物(22mg，100％)，为
+ 1
黄色膏状物。MS m/z 539(MH)。在NMR中存在两种旋转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)
δppm1.10-1.51(m，3H)，1.62-1.76(m，3H)，1.88-2.08(m，4H)，2.45(d，6H)，2.76-3.18(m，
6H)，3.19-3.40(m，1H)，3.53-3.67(m，0.6H)，3.72-4.11(m，1.4H)，3.88(d，3H)，3.94(d，
3H)，4.72(m，0.4H)，5.10(d，16Hz，0.6H)，7.02-709(m，2H)，7.38-7.51(m，2H)，7.90(m，1H)，
8.06(m，1H)。
[0178] 中间体13
[0179]
[0180] 13-环己基-6-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6，7-二氢-3-甲氧基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-甲酰胺
[0181] 向13-环己基-6-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-6，7-二氢-3-甲氧基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸甲酯(22mg，0.041mmol)的THF(1.5mL)
溶液中加入CDI(羰二咪唑)(20mg，0.12mmol)，并将所得到的溶液在60℃加热1小时。加
入N，N-二甲基硫酰胺(64mg，0.52mmol)和DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)
(0.016mL，0.10mmol)。在60℃搅拌所得到的混合物1小时，然后在22℃搅拌16小时。加入
1M HCl(15mL)，并且用CHCl3(2×20mL)萃取水层。在减压下浓缩有机相。所得到的油状物利
+
用反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(17mg，67％)，为黄色固体。MS m/z631(MH)。在
1
NMR中存在两种旋转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.12-1.51(m，3H)，1.62-1.74(m，
3H)，1.87-2.06(m，4H)，2.45(d，6H)，2.76-3.16(m，6H)，3.02(d，6H)，3.19-3.39(m，1H)，
3.53-3.67(m，0.6H)，3.72-4.12(m，1.4H)，3.85(d，3H)，4.70(m，0.4H)，5.11(d，16Hz，
0.6H)，7.03-7.10(m，2H)，7.38-7.51(m，2H)，7.91(m，1H)，8.07(m，1H)，8.78(宽单峰，1H)。
溶液中加入CDI(羰二咪唑)(20mg，0.12mmol)，并将所得到的溶液在60℃加热1小时。加
入N，N-二甲基硫酰胺(64mg，0.52mmol)和DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)
(0.016mL，0.10mmol)。在60℃搅拌所得到的混合物1小时，然后在22℃搅拌16小时。加入
1M HCl(15mL)，并且用CHCl3(2×20mL)萃取水层。在减压下浓缩有机相。所得到的油状物利
+
用反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(17mg，67％)，为黄色固体。MS m/z631(MH)。在
1
NMR中存在两种旋转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.12-1.51(m，3H)，1.62-1.74(m，
3H)，1.87-2.06(m，4H)，2.45(d，6H)，2.76-3.16(m，6H)，3.02(d，6H)，3.19-3.39(m，1H)，
3.53-3.67(m，0.6H)，3.72-4.12(m，1.4H)，3.85(d，3H)，4.70(m，0.4H)，5.11(d，16Hz，
0.6H)，7.03-7.10(m，2H)，7.38-7.51(m，2H)，7.91(m，1H)，8.07(m，1H)，8.78(宽单峰，1H)。
[0182] 利用与以上就13-环己基-6-[[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6，7-二氢-3-甲氧基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-甲酰胺所述
相似的方法，合成下列化合物。
相似的方法，合成下列化合物。
[0183] 中间体14
[0184]
[0185] 13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6，7-二氢-3-甲氧基-6-[[2-(1-吗啉基)乙基]磺酰基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-甲酰胺
+ 1
+ 1
[0186] MS m/z 673(MH)。在NMR中存在两种旋转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.12-1.51(m，3H)，1.64-1.74(m，3H)，1.88-2.05(m，4H)，2.61-3.18(m，10H)，3.03(d，6H)，
3.19-3.40(m，3H)，3.54-3.68(m，2.6H)，3.72-4.12(m，1.4H)，3.87(d，3H)，4.70(m，0.4H)，
5.12(d，16Hz，0.6H)，7.02-7.09(m，2H)，7.38-7.50(m，2H)，7.89(m，1H)，8.04(m，1H)，
8.68(宽二重峰，1H)。
3.19-3.40(m，3H)，3.54-3.68(m，2.6H)，3.72-4.12(m，1.4H)，3.87(d，3H)，4.70(m，0.4H)，
5.12(d，16Hz，0.6H)，7.02-7.09(m，2H)，7.38-7.50(m，2H)，7.89(m，1H)，8.04(m，1H)，
8.68(宽二重峰，1H)。
[0187] 中间体15
[0188]
[0189] 13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6，7-二氢-3-甲氧基-6-[[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]磺酰基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-甲酰胺
[0190] MS m/z 686(MH+)。在NMR中存在两种旋转异构体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.09-1.48(m，3H)，1.61-1.72(m，3H)，1.85-2.07(m，4H)，2.42(d，3H)，2.48-3.18(m，12H)，
3.02(d，6H)，3.22-3.39(m，3H)，3.54-3.69(m，0.6H)，3.71-4.11(m，1.4H)，3.84(d，3H)，
4.66(m，0.4H)，5.07(d，16Hz，0.6H)，7.03-7.11(m，2H)，7.38-7.49(m，2H)，7.91(m，1H)，
8.05(m，1H)，8.59(宽二重峰，1H)。
3.02(d，6H)，3.22-3.39(m，3H)，3.54-3.69(m，0.6H)，3.71-4.11(m，1.4H)，3.84(d，3H)，
4.66(m，0.4H)，5.07(d，16Hz，0.6H)，7.03-7.11(m，2H)，7.38-7.49(m，2H)，7.91(m，1H)，
8.05(m，1H)，8.59(宽二重峰，1H)。
[0191] 中间体16
[0192]
[0193] 4-(乙烯基磺酰基)吗啉
[0194] 向0℃的乙烯磺酸2，3，4，5，6-五氟苯酯(2，3，4，5，6-pentafluorophenyl-1-ethylenesulfonate)(2.00g，7.29mmol，购自BionetResearch Ltd)的二噁烷(15.0mL)和
BEMP(2.11mL，7.29mmol)溶液中加入吗啉(0.636mL，7.29mmol)。在0℃将其搅拌1小时，然
后在22℃搅拌1小时，并将所得到的混合物过滤。减压浓缩滤液，得到粗品(1.28g，99％)，
为黄色油状物。MS m/z 178(MH+)。
BEMP(2.11mL，7.29mmol)溶液中加入吗啉(0.636mL，7.29mmol)。在0℃将其搅拌1小时，然
后在22℃搅拌1小时，并将所得到的混合物过滤。减压浓缩滤液，得到粗品(1.28g，99％)，
为黄色油状物。MS m/z 178(MH+)。
[0195] 中间体17
[0196]
[0197] 13-环己基-3-甲氧基-6-(4-吗啉基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-羧酸甲酯
[0198] 向3-环己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(300mg，0.766mmol)的二噁烷(2.50mL)和BEMP(0.443mL，1.53mmol)溶液中加入4-(乙烯基磺
酰基)吗啉(0.270g，1.53mmol)。将所得到的混合物在密封管中在微波条件下在160℃
搅拌60分钟，然后减压浓缩。对浓缩液进行硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到标
+ 1
题化合物(211mg，50％)，为黄色油状物。MS 551m/z(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm
1.16-1.62(m，4H)，1.79(m，1H)，1.90-2.11(m，5H)，2.81(m，3H)，3.06(m，2H)，3.24(m，2H)，
3.42(m，2H)，3.86(s，3H)，3.92(s，3H)，4.30(宽二重峰，1H)，5.46(宽二重峰，1H)，7.01(d，
1H)，7.12(m，1H)，7.38(m，1H)，7.50(m，1H)，7.65(s，1H)，7.89(m，1H)，8.10(s，1H)。
酰基)吗啉(0.270g，1.53mmol)。将所得到的混合物在密封管中在微波条件下在160℃
搅拌60分钟，然后减压浓缩。对浓缩液进行硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到标
+ 1
题化合物(211mg，50％)，为黄色油状物。MS 551m/z(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm
1.16-1.62(m，4H)，1.79(m，1H)，1.90-2.11(m，5H)，2.81(m，3H)，3.06(m，2H)，3.24(m，2H)，
3.42(m，2H)，3.86(s，3H)，3.92(s，3H)，4.30(宽二重峰，1H)，5.46(宽二重峰，1H)，7.01(d，
1H)，7.12(m，1H)，7.38(m，1H)，7.50(m，1H)，7.65(s，1H)，7.89(m，1H)，8.10(s，1H)。
[0199] 中间体18
[0200]
[0201] 13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-(4-吗啉基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-甲酰胺
[0202] 向13-环己基-3-甲氧基-6-(4-吗啉基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸甲酯(60mg，0.11mmol)的1∶1MeOH/THF(2.0mL)溶液中加入
1MNaOH(2.0mL)。在22℃将所得到的混合物搅拌16小时。加入1M HCl(15mL)，然后用
CHCl3(2×15mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，然后减压浓缩，得到白色固体。将
此固体溶于CH2Cl2(1.0mL)中，然后加入2M草酰氯(1.0mL)的CH2Cl2溶液。在22℃搅拌此
溶液2小时，然后减压浓缩。将所得到的黄色油状物再溶解在CH2Cl2(1.0mL)中，然后加入
BEMP(60mg，0.22mmol)和N，N-二甲基硫酰胺(68mg，0.55mmol)。在22℃将所得到的混合
物搅拌6小时。加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。在减压下浓缩有
机相。所得到的油状物利用反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(50mg，71％)，为黄
+ 1
色膏状物。MS 643m/z(MH)。HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.15-1.60(m，4H)，1.80(m，1H)，
1.91-2.12(m，5H)，2.81(m，3H)，3.08(宽单峰，8H)，3.22(m，2H)，3.41(m，2H)，3.92(s，3H)，
4.4(宽二重峰，1H)，5.36(宽二重峰，1H)，7.02(d，1H)，7.15(m，1H)，7.40(m，1H)，7.51(m，
1H)，7.68(s，1H)，7.90(m，1H)，8.11(s，1H)，8.58(s，1H)。
1MNaOH(2.0mL)。在22℃将所得到的混合物搅拌16小时。加入1M HCl(15mL)，然后用
CHCl3(2×15mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，然后减压浓缩，得到白色固体。将
此固体溶于CH2Cl2(1.0mL)中，然后加入2M草酰氯(1.0mL)的CH2Cl2溶液。在22℃搅拌此
溶液2小时，然后减压浓缩。将所得到的黄色油状物再溶解在CH2Cl2(1.0mL)中，然后加入
BEMP(60mg，0.22mmol)和N，N-二甲基硫酰胺(68mg，0.55mmol)。在22℃将所得到的混合
物搅拌6小时。加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。在减压下浓缩有
机相。所得到的油状物利用反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(50mg，71％)，为黄
+ 1
色膏状物。MS 643m/z(MH)。HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.15-1.60(m，4H)，1.80(m，1H)，
1.91-2.12(m，5H)，2.81(m，3H)，3.08(宽单峰，8H)，3.22(m，2H)，3.41(m，2H)，3.92(s，3H)，
4.4(宽二重峰，1H)，5.36(宽二重峰，1H)，7.02(d，1H)，7.15(m，1H)，7.40(m，1H)，7.51(m，
1H)，7.68(s，1H)，7.90(m，1H)，8.11(s，1H)，8.58(s，1H)。
[0203] 中间体19
[0204]
[0205] 13-环己基-6，7-二氢-3-甲氧基-6-(4-吗啉基磺酰基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸
[0206] 使用气囊向13-环己基-3-甲氧基-6-(4-吗啉基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸甲酯(60mg，0.11mmol)和20％Pd(OH)2(30mg)的MeOH(2.0mL)混合
物中施加1个大气压的H2。在22℃搅拌所得到的混合物18小时，通过硅藻土过滤，然后减
压浓缩。将所得到的白色固体溶于1∶1MeOH/THF(4.0mL)中，然后加入1M NaOH(4.0mL)。
在22℃将所得到的混合物搅拌16小时。加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×15mL)萃取
水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，然后减压浓缩，得到米色固体。所得到的米色固体利用反
+
相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(56mg，95％)，为白色固体。MS m/z 539(MH)。在
1
NMR中存在两种旋转异构体。HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.26-1.49(m，3H)，1.65(m，1H)，
1.80(m，2H)，1.88-2.11(m，4H)，2.87(m，1H)，2.99-3.16(m，3H)，3.36(m，2.6H)，3.42(m，
1.4H)，3.58-3.81(m，4H)，3.92(d，3H)，3.96(m，0.65H)，4.07(m，0.35H)，4.72(m，0.35H)，
4.97(d，J＝15Hz，0.65H)，6.92-6.97(m，2H)，7.33(m，1H)，7.50(m，1H)，7.65-7.88(m，1H)，
8.10(m，1H)。
物中施加1个大气压的H2。在22℃搅拌所得到的混合物18小时，通过硅藻土过滤，然后减
压浓缩。将所得到的白色固体溶于1∶1MeOH/THF(4.0mL)中，然后加入1M NaOH(4.0mL)。
在22℃将所得到的混合物搅拌16小时。加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×15mL)萃取
水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，然后减压浓缩，得到米色固体。所得到的米色固体利用反
+
相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(56mg，95％)，为白色固体。MS m/z 539(MH)。在
1
NMR中存在两种旋转异构体。HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.26-1.49(m，3H)，1.65(m，1H)，
1.80(m，2H)，1.88-2.11(m，4H)，2.87(m，1H)，2.99-3.16(m，3H)，3.36(m，2.6H)，3.42(m，
1.4H)，3.58-3.81(m，4H)，3.92(d，3H)，3.96(m，0.65H)，4.07(m，0.35H)，4.72(m，0.35H)，
4.97(d，J＝15Hz，0.65H)，6.92-6.97(m，2H)，7.33(m，1H)，7.50(m，1H)，7.65-7.88(m，1H)，
8.10(m，1H)。
[0207] 中间体20
[0208]
[0209] 13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6，7-二氢-3-甲氧基-6-(4-吗啉基磺酰基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-甲酰胺
[0210] 向13-环己基-6，7-二氢-3-甲氧基-6-(4-吗啉基磺酰基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸(45mg，0.084mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中加入2M草酰
氯(0.20mL)的CH2Cl2溶液。在22℃搅拌此溶液2小时，然后减压浓缩。将所得到的黄色
油状物再溶解在CH2Cl2(1.0mL)中，然后加入BEMP(0.10mL，0.33mmol)和N，N-二甲基硫酰
胺(42mg，0.33mmol)。在22℃将所得到的混合物搅拌6小时。加入1M HCl(15mL)，然后用
CHCl3(2×20mL)萃取水层。在减压下浓缩有机相。所得到的油状物利用反相制备型HPLC
+
来纯化，得到标题化合物(34mg，64％)，为黄色膏状物。MS m/z 645(MH)。在NMR中存在两
1
种旋转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.26(m，1H)，1.32-1.49(m，2H)，1.64(m，1H)，
1.78(m，2H)，1.88-2.10(m，4H)，2.89(m，1H)，2.97-3.15(m，9H)，3.36(m，2.6H)，3.45(m，
1.4H)，3.66-3.81(m，4H)，3.92(d，3H)，3.96(m，0.65H)，4.07(m，0.35H)，4.72(m，0.35H)，
4.97(d，J ＝ 15Hz，0.65H)，6.92(m，0.65H)，6.97(m，1.35H)，7.33-7.47(m，2H)，7.87(m，
1H)，7.99(m，1H)，8.55(宽单峰，1H)。
氯(0.20mL)的CH2Cl2溶液。在22℃搅拌此溶液2小时，然后减压浓缩。将所得到的黄色
油状物再溶解在CH2Cl2(1.0mL)中，然后加入BEMP(0.10mL，0.33mmol)和N，N-二甲基硫酰
胺(42mg，0.33mmol)。在22℃将所得到的混合物搅拌6小时。加入1M HCl(15mL)，然后用
CHCl3(2×20mL)萃取水层。在减压下浓缩有机相。所得到的油状物利用反相制备型HPLC
+
来纯化，得到标题化合物(34mg，64％)，为黄色膏状物。MS m/z 645(MH)。在NMR中存在两
1
种旋转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.26(m，1H)，1.32-1.49(m，2H)，1.64(m，1H)，
1.78(m，2H)，1.88-2.10(m，4H)，2.89(m，1H)，2.97-3.15(m，9H)，3.36(m，2.6H)，3.45(m，
1.4H)，3.66-3.81(m，4H)，3.92(d，3H)，3.96(m，0.65H)，4.07(m，0.35H)，4.72(m，0.35H)，
4.97(d，J ＝ 15Hz，0.65H)，6.92(m，0.65H)，6.97(m，1.35H)，7.33-7.47(m，2H)，7.87(m，
1H)，7.99(m，1H)，8.55(宽单峰，1H)。
[0211] 中间体21
[0212]
[0213] 13-环己基-6-(4-吗啉基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸甲酯
[0214] 向3-环己基-2-(2-甲酰基-苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(300mg，0.830mmol)的二噁烷(2.50mL)和BEMP(0.720mL，2.49mmol)溶液中加入4-(乙烯基磺酰基)吗啉
(0.588g，3.32mmol)。将所得到的混合物在密封管中在微波条件下在150℃搅拌15分钟，然
后减压浓缩。对浓缩液进行硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物(151mg，
+ 1
35％)，为黄色油状物。MS m/z 521(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.69(m，5H)，
1.79(m，2H)，1.87-2.16(m，3H)，2.86(m，1H)，3.92(s，3H)，4.14(宽多重峰，1H)，5.72(宽多
重峰，1H)，7.38(s，1H)，7.46(m，2H)，7.53(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，
7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，8.29(s，1H)。
(0.588g，3.32mmol)。将所得到的混合物在密封管中在微波条件下在150℃搅拌15分钟，然
后减压浓缩。对浓缩液进行硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物(151mg，
+ 1
35％)，为黄色油状物。MS m/z 521(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.69(m，5H)，
1.79(m，2H)，1.87-2.16(m，3H)，2.86(m，1H)，3.92(s，3H)，4.14(宽多重峰，1H)，5.72(宽多
重峰，1H)，7.38(s，1H)，7.46(m，2H)，7.53(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，
7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，8.29(s，1H)。
[0215] 中间体22
[0216]
[0217] 13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-(4-吗啉基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-甲酰胺
[0218] 向13-环己基-6-(4-吗啉基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸甲酯(60mg，0.12mmol)的1∶1MeOH/THF(2.0mL)溶液中加入1MNaOH(2.0mL)。在22℃
将所得到的混合物搅拌16小时。加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×15mL)萃取水层。
用Na2SO4干燥有机相，过滤，然后减压浓缩，得到白色固体。将此固体溶于CH2Cl2(0.24mL)
中，然后加入2M草酰氯(0.24mL)的CH2Cl2溶液。在22℃搅拌此溶液2小时，然后减压浓
缩。将所得到的黄色油状物再溶解在CH2Cl2(1.0mL)中，然后加入BEMP(0.14，0.47mmol)
和N，N-二甲基硫酰胺(59mg，0.47mmol)。在22℃将所得到的混合物搅拌6小时。加入1M
HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。在减压下浓缩有机相。所得到的油状物利用
+
反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(50mg，68％)，为黄色膏状物。MS m/z 613(MH)。
1
HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.18-1.70(m，5H)，1.77(m，2H)，1.87-2.16(m，3H)，2.88(m，
1H)，3.08(s，6H)，3.93(s，3H)，4.18(宽多重峰，1H)，5.67(宽多重峰，1H)，7.38(s，1H)，
7.47(m，2H)，7.51(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(s，1H)。
将所得到的混合物搅拌16小时。加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×15mL)萃取水层。
用Na2SO4干燥有机相，过滤，然后减压浓缩，得到白色固体。将此固体溶于CH2Cl2(0.24mL)
中，然后加入2M草酰氯(0.24mL)的CH2Cl2溶液。在22℃搅拌此溶液2小时，然后减压浓
缩。将所得到的黄色油状物再溶解在CH2Cl2(1.0mL)中，然后加入BEMP(0.14，0.47mmol)
和N，N-二甲基硫酰胺(59mg，0.47mmol)。在22℃将所得到的混合物搅拌6小时。加入1M
HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。在减压下浓缩有机相。所得到的油状物利用
+
反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(50mg，68％)，为黄色膏状物。MS m/z 613(MH)。
1
HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.18-1.70(m，5H)，1.77(m，2H)，1.87-2.16(m，3H)，2.88(m，
1H)，3.08(s，6H)，3.93(s，3H)，4.18(宽多重峰，1H)，5.67(宽多重峰，1H)，7.38(s，1H)，
7.47(m，2H)，7.51(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(s，1H)。
[0219] 中间体23
[0220]
[0221] 1-甲基-4-(乙烯基磺酰基)哌嗪
[0222] 向0℃的乙烯磺酸2，3，4，5，6-五氟苯酯(2.80g，10.2mmol，购自BionetResearchLtd)的二噁烷(20.0mL)和BEMP(2.95mL，10.2mmol)溶液中加入1-甲基哌嗪(1.02g，
10.2mmol)。在0℃将其搅拌1小时，然后在22℃搅拌1小时，并将所得到的混合物过滤。减
+
压浓缩滤液，得到粗产品(1.93g，99％)，为黄色油状物。MS m/z 191(MH)。
10.2mmol)。在0℃将其搅拌1小时，然后在22℃搅拌1小时，并将所得到的混合物过滤。减
+
压浓缩滤液，得到粗产品(1.93g，99％)，为黄色油状物。MS m/z 191(MH)。
[0223] 中间体24
[0224]
[0225] 13-环己基-3-甲氧基-6-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸甲酯
[0226] 向3-环己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(1.00g，2.56mmol)的二噁烷(8.5mL)和BEMP(2.22mL，7.68mmol)溶液中加入1-甲基-4-(乙烯基磺
酰基)哌嗪(1.94g，10.2mmol)。将所得到的混合物在密封管中在微波条件下在160℃搅拌
60分钟，然后减压浓缩。对浓缩液进行硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物
+ 1
(480mg，34％)，为黄色固体。MS m/z551(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.16-1.62(m，
4H)，1.79(m，1H)，1.90-2.11(m，5H)，2.53(s，3H)，2.81(m，1H)，2.87-3.16(m，5H)，3.36(m，
1H)，3.58(m，1H)，3.70(m，1H)，3.86(s，3H)，3.92(s，3H)，4.30(宽二重峰，1H)，5.46(宽二
重峰，1H)，7.01(d，1H)，7.12(m，1H)，7.52(m，2H)，7.71(s，1H)，7.90(m，1H)，8.10(s，1H)。
酰基)哌嗪(1.94g，10.2mmol)。将所得到的混合物在密封管中在微波条件下在160℃搅拌
60分钟，然后减压浓缩。对浓缩液进行硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物
+ 1
(480mg，34％)，为黄色固体。MS m/z551(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.16-1.62(m，
4H)，1.79(m，1H)，1.90-2.11(m，5H)，2.53(s，3H)，2.81(m，1H)，2.87-3.16(m，5H)，3.36(m，
1H)，3.58(m，1H)，3.70(m，1H)，3.86(s，3H)，3.92(s，3H)，4.30(宽二重峰，1H)，5.46(宽二
重峰，1H)，7.01(d，1H)，7.12(m，1H)，7.52(m，2H)，7.71(s，1H)，7.90(m，1H)，8.10(s，1H)。
[0227] 中间体25
[0228]
[0229] 13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-甲酰胺
[0230] 向13-环己基-3-甲氧基-6-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸甲酯(60mg，0.11mmol)的1∶1MeOH/THF(2.0mL)溶液中加
入1M NaOH(2.0mL)。在22℃将所得到的混合物搅拌16小时。加入1M HCl(15mL)，然后用
CHCl3(2×15mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，然后减压浓缩，得到白色固体。将
此固体溶于CH2Cl2(1.0mL)中，然后加入2M草酰氯(1.0mL)的CH2Cl2溶液。在22℃搅拌此
溶液2小时，然后减压浓缩。将所得到的黄色油状物再溶解在CH2Cl2(1.0mL)中，然后加入
BEMP(60mg，0.22mmol)和N，N-二甲基硫酰胺(68mg，0.55mmol)。在22℃将所得到的混合
物搅拌6小时。加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。在减压下浓缩有机
相。所得到的油状物利用反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(48mg，68％)，为黄色
+ 1
膏状物。MS m/z 643(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.13-1.52(m，4H)，1.79(m，1H)，
1.90-2.11(m，5H)，2.56(s，3H)，2.79(m，1H)，2.87-3.16(m，5H)，3.05(s，6H)，3.36(m，1H)，
3.58(m，1H)，3.70(m，1H)，3.92(s，3H)，4.41(宽二重峰，1H)，5.28(宽二重峰，1H)，7.01(d，
1H)，7.12(m，1H)，7.52(m，2H)，7.65(s，1H)，7.89(m，1H)，8.10(s，1H)，9.60(s，1H)。
入1M NaOH(2.0mL)。在22℃将所得到的混合物搅拌16小时。加入1M HCl(15mL)，然后用
CHCl3(2×15mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，然后减压浓缩，得到白色固体。将
此固体溶于CH2Cl2(1.0mL)中，然后加入2M草酰氯(1.0mL)的CH2Cl2溶液。在22℃搅拌此
溶液2小时，然后减压浓缩。将所得到的黄色油状物再溶解在CH2Cl2(1.0mL)中，然后加入
BEMP(60mg，0.22mmol)和N，N-二甲基硫酰胺(68mg，0.55mmol)。在22℃将所得到的混合
物搅拌6小时。加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。在减压下浓缩有机
相。所得到的油状物利用反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(48mg，68％)，为黄色
+ 1
膏状物。MS m/z 643(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.13-1.52(m，4H)，1.79(m，1H)，
1.90-2.11(m，5H)，2.56(s，3H)，2.79(m，1H)，2.87-3.16(m，5H)，3.05(s，6H)，3.36(m，1H)，
3.58(m，1H)，3.70(m，1H)，3.92(s，3H)，4.41(宽二重峰，1H)，5.28(宽二重峰，1H)，7.01(d，
1H)，7.12(m，1H)，7.52(m，2H)，7.65(s，1H)，7.89(m，1H)，8.10(s，1H)，9.60(s，1H)。
[0231] 中间体26
[0232]
[0233] 13-环己基-3-甲氧基-6-(苯氧基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-羧酸1，1-二甲基乙酯
[0234] 向3-环己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸叔丁酯(4.40g，11.2mmol)的二噁烷(30.0mL)和BEMP(4.88mL，16.9mmol)溶液中加入乙烯基磺酸苯酯
(4.14g，22.5mmol)。将所得到的混合物在22℃搅拌1小时，然后在密封管中在微波条件下
在110℃搅拌15分钟。将所得到的混合物减压浓缩。对浓缩液进行硅胶色谱(1∶1乙酸
乙酯∶己烷)，得到标题化合物(3.49g，52％)，为黄色油状物。MS m/z 600(MH+)，保留时间
3.11分钟，柱B，4分钟梯度，流速4mL/min。
(4.14g，22.5mmol)。将所得到的混合物在22℃搅拌1小时，然后在密封管中在微波条件下
在110℃搅拌15分钟。将所得到的混合物减压浓缩。对浓缩液进行硅胶色谱(1∶1乙酸
乙酯∶己烷)，得到标题化合物(3.49g，52％)，为黄色油状物。MS m/z 600(MH+)，保留时间
3.11分钟，柱B，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0235] 实施例1
[0236]
[0237] 8-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(4-吗啉基磺酰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0238] 向碘化三甲基氧化锍(51mg，0.23mmol)的DMSO(1.0mL)溶液中加入90％NaH(6.2mg，0.23mmol)。在22℃搅拌此混合物15分钟，然后加入13-环己基-N-[(二甲
基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-(4-吗啉基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-甲酰胺(50mg，0.078mmol)的DMSO(1.0mL)溶液。将所得到的溶液在60℃搅拌3小时，
然后加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，然
后减压浓缩。所得到的油状物利用反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(36mg，70％)，
+ 1
为黄色膏状物。MS m/z 657(MH)。在NMR中存在两种旋转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)
δppm 0.39(t，0.5H)，1.20-1.49(m，4.5H)，1.58(m，1H)，1.75-2.18(m，5H)，2.60(m，1H)，
2.70(m，1H)，2.75-3.07(m，5H)，3.08(d，6H)，3.39(m，2H)，3.72(d，15Hz，0.5H)，3.82(m，
2H)，3.90(d，3H)，4.19(d，15Hz，0.5H)，5.09(d，15Hz，0.5H)，5.43(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，
1H)，7.06(d，0.5H)，7.12，(d，0.5H)，7.42(m，1H)，7.92(m，1H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H)，
8.70(d，1H)。
基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-(4-吗啉基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-10-甲酰胺(50mg，0.078mmol)的DMSO(1.0mL)溶液。将所得到的溶液在60℃搅拌3小时，
然后加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，然
后减压浓缩。所得到的油状物利用反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(36mg，70％)，
+ 1
为黄色膏状物。MS m/z 657(MH)。在NMR中存在两种旋转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)
δppm 0.39(t，0.5H)，1.20-1.49(m，4.5H)，1.58(m，1H)，1.75-2.18(m，5H)，2.60(m，1H)，
2.70(m，1H)，2.75-3.07(m，5H)，3.08(d，6H)，3.39(m，2H)，3.72(d，15Hz，0.5H)，3.82(m，
2H)，3.90(d，3H)，4.19(d，15Hz，0.5H)，5.09(d，15Hz，0.5H)，5.43(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，
1H)，7.06(d，0.5H)，7.12，(d，0.5H)，7.42(m，1H)，7.92(m，1H)，8.05(d，1H)，8.10(d，1H)，
8.70(d，1H)。
[0239] 实施例2
[0240]
[0241] 8-环 己 基-N-[(二 甲 基 氨 基)磺 酰 基]-1，1a，2，12b-四 氢-11- 甲 氧基-1a-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲
酰胺
酰胺
[0242] 向碘化三甲基氧化锍(57mg，0.26mmol)的DMSO(1.0mL)溶液中加入90％NaH(6.8mg，0.26mmol)。在22℃搅拌此混合物15分钟，然后加入13-环己基-N-[(二甲基
氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯
并氮杂 -10-甲酰胺(55mg，0.086mmol)的DMSO(1.0mL)溶液。将所得到的溶液在60℃
搅拌3小时，然后加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。用Na2SO4干燥
有机相，过滤，然后减压浓缩。所得到的油状物利用反相制备型HPLC来纯化，得到标题化
合物(32mg，57％)，为黄色固体。MS m/z 657(MH+)。在NMR中存在两种旋转异构体。1H
NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.56(t，0.5H)，1.20-1.58(m，5.5H)，1.65-2.04(m，5H)，2.50(s，
1.5H)，2.72(m，1H)，2.84-3.24(m，11.5H)，3.22(m，0.5H)，3.54(m，0.5H)，3.68(d，15Hz，
0.5H)，3.68(m，0.5H)，3.81-3.94(m，2H)，3.90(d，3H)，4.03(m，2H)，4.17(d，15Hz，0.5H)，
4.36(m，0.5H)，4.98(d，15Hz，0.5H)，5.47(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，1H)，7.06(d，0.5H)，
7.12，(d，0.5H)，7.22(m，2H)，7.57(m，1H)，7.82(m，1H)，7.95(d，0.5H)，8.20(d，0.5H)。
氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯
并氮杂 -10-甲酰胺(55mg，0.086mmol)的DMSO(1.0mL)溶液。将所得到的溶液在60℃
搅拌3小时，然后加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。用Na2SO4干燥
有机相，过滤，然后减压浓缩。所得到的油状物利用反相制备型HPLC来纯化，得到标题化
合物(32mg，57％)，为黄色固体。MS m/z 657(MH+)。在NMR中存在两种旋转异构体。1H
NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.56(t，0.5H)，1.20-1.58(m，5.5H)，1.65-2.04(m，5H)，2.50(s，
1.5H)，2.72(m，1H)，2.84-3.24(m，11.5H)，3.22(m，0.5H)，3.54(m，0.5H)，3.68(d，15Hz，
0.5H)，3.68(m，0.5H)，3.81-3.94(m，2H)，3.90(d，3H)，4.03(m，2H)，4.17(d，15Hz，0.5H)，
4.36(m，0.5H)，4.98(d，15Hz，0.5H)，5.47(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，1H)，7.06(d，0.5H)，
7.12，(d，0.5H)，7.22(m，2H)，7.57(m，1H)，7.82(m，1H)，7.95(d，0.5H)，8.20(d，0.5H)。
[0243] 实施例3
[0244]
[0245] (+/-)-8-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1a-(乙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0246] 向碘化三甲基氧化锍(47mg，0.22mmol)的DMSO(1.0mL)溶液中加入90％NaH(6.0mg，0.22mmol)。在22℃搅拌此混合物15分钟，然后加入13-环己基-N-[(二甲
基氨基)磺酰基]-6-(乙基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-甲酰胺
(40mg，0.072mmol)的DMSO(1.0mL)溶液。将所得到的溶液在60℃搅拌3小时，然后加入
1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，然后减压
浓缩。所得到的油状物利用反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(27mg，67％)，为
+ 1
黄色膏状物。MS m/z 570(MH)。在NMR中存在两种旋转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)
δppm 0.42(t，0.4H)，0.73(t，1.8H)，1.10(t，1.2H)，1.20-1.62(m，4.6H)，1.71-2.22(m，
7H)，2.68-3.1(m，2.2H)，3.11(d，6H)，3.18(m，0.6H)，3.68(m，1.2H)，3.8(d，15Hz，0.6H)，
4.22(d，15Hz，0.4H)，5.13(d，15Hz，0.4H)，5.56(d，15Hz，0.6H)，7.25-7.62(m，4H)，7.71(d，
0.6H)，7.87-8.05(m，1.4H)，8.10(d，1H)，8.91-9.10(m，1H)。
基氨基)磺酰基]-6-(乙基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-甲酰胺
(40mg，0.072mmol)的DMSO(1.0mL)溶液。将所得到的溶液在60℃搅拌3小时，然后加入
1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，然后减压
浓缩。所得到的油状物利用反相制备型HPLC来纯化，得到标题化合物(27mg，67％)，为
+ 1
黄色膏状物。MS m/z 570(MH)。在NMR中存在两种旋转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)
δppm 0.42(t，0.4H)，0.73(t，1.8H)，1.10(t，1.2H)，1.20-1.62(m，4.6H)，1.71-2.22(m，
7H)，2.68-3.1(m，2.2H)，3.11(d，6H)，3.18(m，0.6H)，3.68(m，1.2H)，3.8(d，15Hz，0.6H)，
4.22(d，15Hz，0.4H)，5.13(d，15Hz，0.4H)，5.56(d，15Hz，0.6H)，7.25-7.62(m，4H)，7.71(d，
0.6H)，7.87-8.05(m，1.4H)，8.10(d，1H)，8.91-9.10(m，1H)。
[0247] 实施例4
[0248]
[0249] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(苯氧基磺酰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸1，1-二甲基乙酯
[0250] 向碘化三甲基氧化锍(236mg，1.07mmol)的DMSO(3.0mL)溶液中加入90％NaH(28mg，1.07mmol)。在22℃搅拌此混合物15分钟，然后加入13-环己基-3-甲氧
基-6-(苯氧基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸1，1-二甲基乙酯
(320mg，0.534mmol)的DMSO(2.0mL)溶液。将所得到的溶液在60℃搅拌3小时，然后加入1M
HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，然后减压浓缩。
所得到的油状物通过硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)来纯化，得到标题化合物(276mg，
+
84％)，为黄色膏状物。MS m/z 614(MH)，保留时间3.15分钟，柱B，4分钟梯度，流速4mL/
min。
基-6-(苯氧基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -10-羧酸1，1-二甲基乙酯
(320mg，0.534mmol)的DMSO(2.0mL)溶液。将所得到的溶液在60℃搅拌3小时，然后加入1M
HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，然后减压浓缩。
所得到的油状物通过硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)来纯化，得到标题化合物(276mg，
+
84％)，为黄色膏状物。MS m/z 614(MH)，保留时间3.15分钟，柱B，4分钟梯度，流速4mL/
min。
[0251] 实施例5
[0252]
[0253] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-磺基环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸5-甲酯
[0254] 向8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(苯氧基磺酰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸1，1-二甲基乙酯(150mg，0.244mmol)的THF(2.5mL)
溶液中加入1M氢氧化四丁基铵(2.44mL的MeOH溶液)。在60℃将所得到的混合物搅拌
18小时。加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×15mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机相，过
滤，然后减压浓缩，得到白色固体。将此固体溶于MeOH(10mL)和0.04mL浓HCl中。在80℃
搅拌此溶液2小时，然后减压浓缩。所得到的油状物利用反相制备型HPLC来纯化，得到标
+ 1
题化合物(100mg，83％)，为黄色膏状物。MS m/z 496(MH)。HNMR(300MHz，CDCl3)δppm
0.30(t，1H)，1.20-1.50(m，4H)，1.59(m，1H)，1.65-2.12(m，5H)，2.78(m，1H)，2.85(m，1H)，
3.63(m，1H)，3.85(s，3H)，3.92(s，3H)，4.28(d，J＝15Hz，1H)，5.29(d，J＝15Hz，1H)，6.82，
(m，1H)，7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，7.21(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，
J＝7.8Hz，1H)，8.21(s，1H)。
溶液中加入1M氢氧化四丁基铵(2.44mL的MeOH溶液)。在60℃将所得到的混合物搅拌
18小时。加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×15mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机相，过
滤，然后减压浓缩，得到白色固体。将此固体溶于MeOH(10mL)和0.04mL浓HCl中。在80℃
搅拌此溶液2小时，然后减压浓缩。所得到的油状物利用反相制备型HPLC来纯化，得到标
+ 1
题化合物(100mg，83％)，为黄色膏状物。MS m/z 496(MH)。HNMR(300MHz，CDCl3)δppm
0.30(t，1H)，1.20-1.50(m，4H)，1.59(m，1H)，1.65-2.12(m，5H)，2.78(m，1H)，2.85(m，1H)，
3.63(m，1H)，3.85(s，3H)，3.92(s，3H)，4.28(d，J＝15Hz，1H)，5.29(d，J＝15Hz，1H)，6.82，
(m，1H)，7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，7.21(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，
J＝7.8Hz，1H)，8.21(s，1H)。
[0255] 实施例6
[0256]
[0257] 8-环己基-1a-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸
[0258] 向8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-磺基环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸5-甲酯(100mg，0.202mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中加入2M亚
硫酰氯(1.0mL)。在22℃搅拌此溶液2小时，然后减压浓缩。将所得到的黄色油状物再溶
解在CH2Cl2(1.0mL)中，然后加入TEA(三乙胺)(0.170mg，1.21mmol)和3-甲基-3，8-二氮
杂二环[3.2.1]辛烷(47mg，0.404mmol)。在22℃将所得到的混合物搅拌16小时。加入1M
HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。在减压下浓缩有机相。将所得到的黄色固
体溶于1∶1MeOH/THF(2.0mL)中，然后加入1M NaOH(2.0mL)。在22℃将所得到的混合物
搅拌16小时。加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×15mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机
相，过滤，然后减压浓缩，得到黄色固体。所得到的物质利用反相制备型HPLC来纯化，得到
+ 1
标题化合物(81mg，68％)，为黄色膏状物。MS m/z 590(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm
0.43(t，0.5H)，1.20-1.60(m，5.5H)，1.65-2.04(m，7H)，2.12-2.42(s，3.5H)，2.82(m，1H)，
2.93-3.10(m，3.5H)，3.20(m，0.5H)，3.50(m，0.5H)，3.62(d，15Hz，0.5H)，3.73(m，0.5H)，
3.82(d，J ＝ 15Hz，0.5H)，3.83-3.94(m，2H)，3.92(d，3H)，4.11(m，1H)，4.21(d，15Hz，
0.5H)，4.55(m，1H)，5.06(d，15Hz，0.5H)，5.57(d，15Hz，0.5H)，6.97(m，1H)，7.05(d，0.5H)，
7.12(d，0.5H)，7.24(m，1H)，7.74(m，1H)，7.84(m，1H)，8.15(s，0.5H)，8.32(s，0.5H)。
硫酰氯(1.0mL)。在22℃搅拌此溶液2小时，然后减压浓缩。将所得到的黄色油状物再溶
解在CH2Cl2(1.0mL)中，然后加入TEA(三乙胺)(0.170mg，1.21mmol)和3-甲基-3，8-二氮
杂二环[3.2.1]辛烷(47mg，0.404mmol)。在22℃将所得到的混合物搅拌16小时。加入1M
HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。在减压下浓缩有机相。将所得到的黄色固
体溶于1∶1MeOH/THF(2.0mL)中，然后加入1M NaOH(2.0mL)。在22℃将所得到的混合物
搅拌16小时。加入1M HCl(15mL)，然后用CHCl3(2×15mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机
相，过滤，然后减压浓缩，得到黄色固体。所得到的物质利用反相制备型HPLC来纯化，得到
+ 1
标题化合物(81mg，68％)，为黄色膏状物。MS m/z 590(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm
0.43(t，0.5H)，1.20-1.60(m，5.5H)，1.65-2.04(m，7H)，2.12-2.42(s，3.5H)，2.82(m，1H)，
2.93-3.10(m，3.5H)，3.20(m，0.5H)，3.50(m，0.5H)，3.62(d，15Hz，0.5H)，3.73(m，0.5H)，
3.82(d，J ＝ 15Hz，0.5H)，3.83-3.94(m，2H)，3.92(d，3H)，4.11(m，1H)，4.21(d，15Hz，
0.5H)，4.55(m，1H)，5.06(d，15Hz，0.5H)，5.57(d，15Hz，0.5H)，6.97(m，1H)，7.05(d，0.5H)，
7.12(d，0.5H)，7.24(m，1H)，7.74(m，1H)，7.84(m，1H)，8.15(s，0.5H)，8.32(s，0.5H)。
[0259] 利用与以上就8-环己基-1a-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧
酸所述相似方法，合成下列化合物。
酸所述相似方法，合成下列化合物。
[0260] 实施例7
[0261]
[0262] 8-环己基-1a-[[(1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸
[0263] MS m/z 576(MH+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.49(t，0.5H)，1.20-1.60(m，5.5H)，1.65-2.09(m，5H)，2.12-2.47(s，3.5H)，2.86(m，1H)，2.93-3.12(m，3.5H)，3.26(m，
0.5H)，3.49(m，0.5H)，3.68(d，15Hz，0.5H)，3.78(m，0.5H)，3.86(d，J ＝ 15Hz，0.5H)，
3.88-3.96(m，2H)，4.01(d，3H)，4.09(m，1H)，4.19(d，15Hz，0.5H)，4.57(m，1H)，5.12(d，
15Hz，0.5H)，5.54(d，15Hz，0.5H)，6.95(m，1H)，7.04(d，0.5H)，7.11(d，0.5H)，7.23(m，1H)，
7.74(m，1H)，7.82(m，1H)，8.14(s，0.5H)，8.34(s，0.5H)。
0.5H)，3.49(m，0.5H)，3.68(d，15Hz，0.5H)，3.78(m，0.5H)，3.86(d，J ＝ 15Hz，0.5H)，
3.88-3.96(m，2H)，4.01(d，3H)，4.09(m，1H)，4.19(d，15Hz，0.5H)，4.57(m，1H)，5.12(d，
15Hz，0.5H)，5.54(d，15Hz，0.5H)，6.95(m，1H)，7.04(d，0.5H)，7.11(d，0.5H)，7.23(m，1H)，
7.74(m，1H)，7.82(m，1H)，8.14(s，0.5H)，8.34(s，0.5H)。
[0264] 实施例8
[0265]
[0266] 8-环己基-1a-[[(3R，5S)-3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸
[0267] MS m/z 592(MH+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.43(t，0.5H)，1.10(m，3H)，1.20-1.61(m，8.5H)，1.72-2.18(m，5H)，2.52(s，1.5H)，2.69(m，1H)，2.78-3.10(m，5.5H)，
3.39(m，1H)，3.55(m，1H)，3.66(d，15Hz，0.5H)，3.74-3.94(m，2H)，3.90(d，3H)，4.17(d，
15Hz，0.5H)，4.98(d，15Hz，0.5H)，5.47(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，1H)，7.06(d，0.5H)，
7.14(d，0.5H)，7.24(m，1H)，7.75(m，1H)，7.85(m，1H)，8.15(s，0.5H)，8.30(s，0.5H)。
3.39(m，1H)，3.55(m，1H)，3.66(d，15Hz，0.5H)，3.74-3.94(m，2H)，3.90(d，3H)，4.17(d，
15Hz，0.5H)，4.98(d，15Hz，0.5H)，5.47(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，1H)，7.06(d，0.5H)，
7.14(d，0.5H)，7.24(m，1H)，7.75(m，1H)，7.85(m，1H)，8.15(s，0.5H)，8.30(s，0.5H)。
[0268] 实施例9
[0269]
[0270] 8-环己基-1a-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸
[0271] MS m/z 579(MH+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.48(t，0.5H)，1.13(m，3H)，1.20-1.61(m，8.5H)，1.70-2.14(m，5H)，2.72(m，1H)，2.82-3.14(m，4H)，3.45(m，1H)，
3.59(m，1H)，3.68(d，15Hz，0.5H)，3.84-3.99(m，2H)，3.91(d，3H)，4.24(d，15Hz，0.5H)，
4.97(d，15Hz，0.5H)，5.44(d，15Hz，0.5H)，6.98(m，1H)，7.06(d，0.5H)，7.14(d，0.5H)，
7.26(m，1H)，7.75(m，1H)，7.84(m，1H)，8.16(s，0.5H)，8.28(s，0.5H)。
3.59(m，1H)，3.68(d，15Hz，0.5H)，3.84-3.99(m，2H)，3.91(d，3H)，4.24(d，15Hz，0.5H)，
4.97(d，15Hz，0.5H)，5.44(d，15Hz，0.5H)，6.98(m，1H)，7.06(d，0.5H)，7.14(d，0.5H)，
7.26(m，1H)，7.75(m，1H)，7.84(m，1H)，8.16(s，0.5H)，8.28(s，0.5H)。
[0272] 实施例10
[0273]
[0274] 8-环己基-1a-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸
+ 1
+ 1
[0275] MS m/z 628(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.42(t，0.5H)，1.22-1.61(m，4.5H)，1.66(m，1H)，1.74-2.13(m，6H)，2.49( 宽 单 峰，1.5H)，2.74( 宽 单 峰，1.5H)，
2.80-2.94(m，2H)，3.02-3.14(m，2H)，3.38-3.52(m，4H)，3.60(m，2H)，3.78(d，15Hz，0.5H)，
3.91(d，3H)，4.20(d，15Hz，0.5H)，5.04(d，15Hz，0.5H)，5.39(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，1H)，
7.04(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.22(m，1H)，7.73(m，1H)，7.81(m，1H)，8.12(s，0.5H)，
8.29(s，0.5H)。
2.80-2.94(m，2H)，3.02-3.14(m，2H)，3.38-3.52(m，4H)，3.60(m，2H)，3.78(d，15Hz，0.5H)，
3.91(d，3H)，4.20(d，15Hz，0.5H)，5.04(d，15Hz，0.5H)，5.39(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，1H)，
7.04(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.22(m，1H)，7.73(m，1H)，7.81(m，1H)，8.12(s，0.5H)，
8.29(s，0.5H)。
[0276] 实施例11
[0277]
[0278] 8-环己基-1a-[(六氢-4-甲基-1H-1，4-二氮杂 -1-基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸
[0279] MS m/z 578(MH+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.44(t，0.5H)，1.16-1.58(m，5.5H)，1.66-2.11(m，5H)，2.24(m，1H)，2.60-3.21(m，9H)，3.32(m，2H)，3.44(m，1H)，
3.54(m，1H)，3.72(d，15Hz，0.5H)，3.75-3.95(m，2H)，3.92(d，3H)，4.21(d，15Hz，0.5H)，
4.97(d，15Hz，0.5H)，5.32(d，15Hz，0.5H)，6.95(m，1H)，7.05(d，0.5H)，7.09(d，0.5H)，
7.26(m，1H)，7.75(m，1H)，7.86(m，1H)，8.18(s，0.5H)，8.34(s，0.5H)。
3.54(m，1H)，3.72(d，15Hz，0.5H)，3.75-3.95(m，2H)，3.92(d，3H)，4.21(d，15Hz，0.5H)，
4.97(d，15Hz，0.5H)，5.32(d，15Hz，0.5H)，6.95(m，1H)，7.05(d，0.5H)，7.09(d，0.5H)，
7.26(m，1H)，7.75(m，1H)，7.86(m，1H)，8.18(s，0.5H)，8.34(s，0.5H)。
[0280] 实施例12
[0281]
[0282] 8-环己基-1a-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸
+ 1
+ 1
[0283] MS m/z 509(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.42(t，0.5H)，1.19-1.51(m，4.5H)，1.60(m，1H)，1.65-2.11(m，5H)，2.05(s，3H)，2.72-2.91(m，3H)，3.03(s，3H)，
3.74(d，15Hz，0.5H)，3.91(d，3H)，4.15(d，15Hz，0.5H)，5.04(d，15Hz，0.5H)，5.38(d，15Hz，
0.5H)，6.96(m，1H)，7.04(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.21(m，1H)，7.72(m，1H)，7.83(m，1H)，
8.16(s，0.5H)，8.28(s，0.5H)。
3.74(d，15Hz，0.5H)，3.91(d，3H)，4.15(d，15Hz，0.5H)，5.04(d，15Hz，0.5H)，5.38(d，15Hz，
0.5H)，6.96(m，1H)，7.04(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.21(m，1H)，7.72(m，1H)，7.83(m，1H)，
8.16(s，0.5H)，8.28(s，0.5H)。
[0284] 实施例13
[0285]
[0286] 8-环己基-1a-[[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸
[0287] MS m/z 566(MH+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.44(t，0.5H)，1.21-1.60(m，5.5H)，1.65-2.11(m，5H)，2.46(d，6H)，2.76(m，1H)，2.84-3.25(m，7H)，3.54(m，2H)，
3.67(d，15Hz，0.5H)，3.90(d，3H)，4.18(d，15Hz，0.5H)，4.95(d，15Hz，0.5H)，5.41(d，15Hz，
0.5H)，6.96(m，1H)，7.05(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.24(m，1H)，7.74(m，1H)，7.84(m，1H)，
8.15(s，0.5H)，8.32(s，0.5H)。
3.67(d，15Hz，0.5H)，3.90(d，3H)，4.18(d，15Hz，0.5H)，4.95(d，15Hz，0.5H)，5.41(d，15Hz，
0.5H)，6.96(m，1H)，7.05(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.24(m，1H)，7.74(m，1H)，7.84(m，1H)，
8.15(s，0.5H)，8.32(s，0.5H)。
[0288] 实施例14
[0289]
[0290] 8-环己基-1a-[[甲基[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]氨基]磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸
[0291] MS m/z 622(MH+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.42(t，0.5H)，1.20-1.61(m，5.5H)，1.62-2.12(m，5H)，2.80(m，1H)，2.84-3.10(m，6H)，3.48(m，2H)，3.63(m，0.5H)，
3.69-3.82(m，6.5H)，3.90(d，3H)，4.01(m，0.5H)，4.14(d，15Hz，0.5H)，4.80(d，15Hz，
0.5H)，5.35(d，15Hz，0.5H)，6.95(m，1H)，7.02(d，0.5H)，7.14(d，0.5H)，7.24(m，1H)，
7.74(m，1H)，7.86(m，1H)，8.14(s，0.5H)，8.29(s，0.5H)。
3.69-3.82(m，6.5H)，3.90(d，3H)，4.01(m，0.5H)，4.14(d，15Hz，0.5H)，4.80(d，15Hz，
0.5H)，5.35(d，15Hz，0.5H)，6.95(m，1H)，7.02(d，0.5H)，7.14(d，0.5H)，7.24(m，1H)，
7.74(m，1H)，7.86(m，1H)，8.14(s，0.5H)，8.29(s，0.5H)。
[0292] 实施例15
[0293]
[0294] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-1a-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸
[0295] MS m/z 565(MH+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.42(t，0.5H)，1.19-1.51(m，4.5H)，1.60-2.11(m，10H)，2.72-2.91(m，3H)，3.21-3.60(m，5H)，3.74(d，15Hz，0.5H)，
3.91(d，3H)，4.20(d，15Hz，0.5H)，5.04(d，15Hz，0.5H)，5.42(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，1H)，
7.04(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.21(m，1H)，7.72(m，1H)，7.83(m，1H)，8.16(s，0.5H)，
8.28(s，0.5H)。
3.91(d，3H)，4.20(d，15Hz，0.5H)，5.04(d，15Hz，0.5H)，5.42(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，1H)，
7.04(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.21(m，1H)，7.72(m，1H)，7.83(m，1H)，8.16(s，0.5H)，
8.28(s，0.5H)。
[0296] 实施例16
[0297]
[0298] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-1a-[(3-羟基-1-氮杂环丁基)磺酰基]-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸
[0299] MS m/z 537(MH+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.33(t，0.5H)，1.19-1.51(m，4.5H)，1.60-2.11(m，6H)，2.72-2.91(m，2H)，3.01-3.39(m，5H)，3.74(d，15Hz，0.5H)，
3.91(d，3H)，3.93(m，1H)，4.20(d，15Hz，0.5H)，5.04(d，15Hz，0.5H)，5.42(d，15Hz，0.5H)，
6.96(m，1H)，7.04(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.21(m，1H)，7.72(m，1H)，7.83(m，1H)，8.03(s，
0.5H)，8.22(s，0.5H)。
3.91(d，3H)，3.93(m，1H)，4.20(d，15Hz，0.5H)，5.04(d，15Hz，0.5H)，5.42(d，15Hz，0.5H)，
6.96(m，1H)，7.04(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.21(m，1H)，7.72(m，1H)，7.83(m，1H)，8.03(s，
0.5H)，8.22(s，0.5H)。
[0300] 实施例17
[0301]
[0302] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-1a-[(3-羟基-3-甲基-1-氮杂环丁基)磺酰基]-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸
+ 1
+ 1
[0303] MS m/z 551(MH)。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.11(t，0.5H)，1.19-1.51(m，7.5H)，1.60-2.13(m，6H)，2.74-2.89(m，2H)，3.01-3.30(m，4H)，3.50(m，1H)，3.74(d，
15Hz，0.5H)，3.89(d，3H)，4.15(d，15Hz，0.5H)，5.12(d，15Hz，0.5H)，5.41(d，15Hz，0.5H)，
6.96(m，1H)，7.04(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.21(m，1H)，7.72(m，1H)，7.83(m，1H)，8.25(s，
0.5H)，8.28(s，0.5H)。
15Hz，0.5H)，3.89(d，3H)，4.15(d，15Hz，0.5H)，5.12(d，15Hz，0.5H)，5.41(d，15Hz，0.5H)，
6.96(m，1H)，7.04(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.21(m，1H)，7.72(m，1H)，7.83(m，1H)，8.25(s，
0.5H)，8.28(s，0.5H)。
[0304] 实施例18
[0305]
[0306] 8-环 己 基-N-[(二 甲 基 氨 基)磺 酰 基]-1，1a，2，12b-四 氢-11- 甲 氧基-1a-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，
1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0307] 向8-环己基-1a-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-羧酸(42mg，
0.071mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入CDI(58mg，0.355mmol)，并将所得到的溶液在60℃加
热1小时。加入N，N-二甲基硫酰胺(108mg，0.710mmol)和DBU(0.44mL，0.355mmol)。在
60℃搅拌所得到的混合物1小时，然后在22℃搅拌16小时。加入1M HCl(15mL)，然后用
CHCl3(2×30mL)萃取水层。在减压下浓缩有机相。所得到的油状物利用反相制备型HPLC来
+
纯化，得到标题化合物(34mg，69％)，为黄色膏状物。MS m/z 696(MH)。在NMR中存在两种旋
1
转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.40(t，0.5H)，1.20-1.60(m，5.5H)，1.65-2.04(m，
7H)，2.12-2.42(s，3.5H)，2.81(m，1H)，2.93-3.10(m，9.5H)，3.19(m，0.5H)，3.50(m，0.5H)，
3.64(d，15Hz，0.5H)，3.71(m，0.5H)，3.81(d，J ＝ 15Hz，0.5H)，3.83-3.94(m，2H)，3.90(d，
3H)，4.11(m，1H)，4.22(d，15Hz，0.5H)，4.55(m，1H)，5.05(d，15Hz，0.5H)，5.57(d，15Hz，
0.5H)，6.96(m，1H)，7.06(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.22(m，2H)，7.41(m，0.5H)，7.54(m，
0.5H)，7.82(m，1H)，7.95(d，0.5H)，8.20(d，0.5H)。
0.071mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入CDI(58mg，0.355mmol)，并将所得到的溶液在60℃加
热1小时。加入N，N-二甲基硫酰胺(108mg，0.710mmol)和DBU(0.44mL，0.355mmol)。在
60℃搅拌所得到的混合物1小时，然后在22℃搅拌16小时。加入1M HCl(15mL)，然后用
CHCl3(2×30mL)萃取水层。在减压下浓缩有机相。所得到的油状物利用反相制备型HPLC来
+
纯化，得到标题化合物(34mg，69％)，为黄色膏状物。MS m/z 696(MH)。在NMR中存在两种旋
1
转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.40(t，0.5H)，1.20-1.60(m，5.5H)，1.65-2.04(m，
7H)，2.12-2.42(s，3.5H)，2.81(m，1H)，2.93-3.10(m，9.5H)，3.19(m，0.5H)，3.50(m，0.5H)，
3.64(d，15Hz，0.5H)，3.71(m，0.5H)，3.81(d，J ＝ 15Hz，0.5H)，3.83-3.94(m，2H)，3.90(d，
3H)，4.11(m，1H)，4.22(d，15Hz，0.5H)，4.55(m，1H)，5.05(d，15Hz，0.5H)，5.57(d，15Hz，
0.5H)，6.96(m，1H)，7.06(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.22(m，2H)，7.41(m，0.5H)，7.54(m，
0.5H)，7.82(m，1H)，7.95(d，0.5H)，8.20(d，0.5H)。
[0308] 利用与以上就8-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(3-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并
[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺所述相似方法，合成下列化合物。
[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺所述相似方法，合成下列化合物。
[0309] 实施例19
[0310]
[0311] 8-环 己 基-N-[(二 甲 基 氨 基)磺 酰 基]-1，1a，2，12b-四 氢-11- 甲 氧基-1a-[[(1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]磺酰基]-环丙并[d]吲
哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0312] MS m/z 682(MH+)。在NMR中存在两种旋转异构体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.51(t，0.5H)，1.20-1.60(m，5.5H)，1.65-2.09(m，5H)，2.12-2.47(s，3.5H)，2.85(m，1H)，
2.93-3.12(m，9.5H)，3.23(m，0.5H)，3.52(m，0.5H)，3.69(d，15Hz，0.5H)，3.74(m，0.5H)，
3.82(d，J ＝ 15Hz，0.5H)，3.83-3.93(m，2H)，3.94(d，3H)，4.06(m，1H)，4.19(d，15Hz，
0.5H)，4.57(m，1H)，5.11(d，15Hz，0.5H)，5.54(d，15Hz，0.5H)，6.98(m，1H)，7.06(d，0.5H)，
7.15(d，0.5H)，7.25(m，2H)，7.41(m，0.5H)，7.56(m，0.5H)，7.79(m，1H)，7.96(d，0.5H)，
8.21(d，0.5H)。
2.93-3.12(m，9.5H)，3.23(m，0.5H)，3.52(m，0.5H)，3.69(d，15Hz，0.5H)，3.74(m，0.5H)，
3.82(d，J ＝ 15Hz，0.5H)，3.83-3.93(m，2H)，3.94(d，3H)，4.06(m，1H)，4.19(d，15Hz，
0.5H)，4.57(m，1H)，5.11(d，15Hz，0.5H)，5.54(d，15Hz，0.5H)，6.98(m，1H)，7.06(d，0.5H)，
7.15(d，0.5H)，7.25(m，2H)，7.41(m，0.5H)，7.56(m，0.5H)，7.79(m，1H)，7.96(d，0.5H)，
8.21(d，0.5H)。
[0313] 实施例20
[0314]
[0315] 8-环 己 基-N-[(二 甲 基 氨 基)磺 酰 基]-1，1a，2，12b-四 氢-11- 甲 氧基-1a-[[(3R，5S)-3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]
苯并氮杂 -5-甲酰胺
+ 1
苯并氮杂 -5-甲酰胺
+ 1
[0316] MS m/z 698(MH)。在NMR中存在两种旋转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.39(t，0.5H)，1.10(m，3H)，1.20-1.58(m，8.5H)，1.72-2.18(m，5H)，2.50(s，
1.5H)，2.69(m，1H)，2.79-3.09(m，11.5H)，3.39(m，1H)，3.52(m，1H)，3.67(d，15Hz，0.5H)，
3.74-3.94(m，2H)，3.91(d，3H)，4.20(d，15Hz，0.5H)，4.99(d，15Hz，0.5H)，5.42(d，15Hz，
0.5H)，6.96(m，1H)，7.06(d，0.5H)，7.14(d，0.5H)，7.22(m，2H)，7.57(m，1H)，7.82(m，1H)，
7.95(d，0.5H)，8.20(d，0.5H)。
1.5H)，2.69(m，1H)，2.79-3.09(m，11.5H)，3.39(m，1H)，3.52(m，1H)，3.67(d，15Hz，0.5H)，
3.74-3.94(m，2H)，3.91(d，3H)，4.20(d，15Hz，0.5H)，4.99(d，15Hz，0.5H)，5.42(d，15Hz，
0.5H)，6.96(m，1H)，7.06(d，0.5H)，7.14(d，0.5H)，7.22(m，2H)，7.57(m，1H)，7.82(m，1H)，
7.95(d，0.5H)，8.20(d，0.5H)。
[0317] 实施例21
[0318]
[0319] 8-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1a-[[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲
酰胺
酰胺
[0320] MS m/z 685(MH+)。在NMR中存在两种旋转异构体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.49(t，0.5H)，1.12(m，3H)，1.20-1.58(m，8.5H)，1.70-2.14(m，5H)，2.73(m，1H)，
2.82-3.14(m，10H)，3.45(m，1H)，3.59(m，1H)，3.67(d，15Hz，0.5H)，3.84-3.99(m，2H)，
3.92(d，3H)，4.22(d，15Hz，0.5H)，4.97(d，15Hz，0.5H)，5.42(d，15Hz，0.5H)，6.95(m，
1H)，7.07(d，0.5H)，7.11(d，0.5H)，7.25(m，2H)，7.52(m，1H)，7.82(m，1H)，7.99(d，0.5H)，
8.24(d，0.5H)。
2.82-3.14(m，10H)，3.45(m，1H)，3.59(m，1H)，3.67(d，15Hz，0.5H)，3.84-3.99(m，2H)，
3.92(d，3H)，4.22(d，15Hz，0.5H)，4.97(d，15Hz，0.5H)，5.42(d，15Hz，0.5H)，6.95(m，
1H)，7.07(d，0.5H)，7.11(d，0.5H)，7.25(m，2H)，7.52(m，1H)，7.82(m，1H)，7.99(d，0.5H)，
8.24(d，0.5H)。
[0321] 实施例22
[0322]
[0323] 8-环 己 基-N-[(二 甲 基 氨 基)磺 酰 基]-1，1a，2，12b-四 氢-11- 甲 氧基-1a-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮
杂 -5-甲酰胺
杂 -5-甲酰胺
[0324] MS m/z 734(MH+)。在NMR中存在两种旋转异构体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.43(t，0.5H)，1.22-1.61(m，4.5H)，1.65(m，1H)，1.75-2.13(m，6H)，2.52(宽单峰，1.5H)，
2.72(宽单峰，1.5H)，2.80-2.94(m，2H)，3.00-3.19(m，8H)，3.38-3.52(m，4H)，3.59(m，2H)，
3.76(d，15Hz，0.5H)，3.91(d，3H)，4.19(d，15Hz，0.5H)，5.03(d，15Hz，0.5H)，5.42(d，15Hz，
0.5H)，6.96(m，1H)，7.06(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.22(m，1H)，7.39(m，0.5H)，7.48(m，
0.5H)，7.92(m，1H)，8.07(d，1H)，8.70(宽单峰，0.5H)，8.84(宽单峰，0.5H)。
2.72(宽单峰，1.5H)，2.80-2.94(m，2H)，3.00-3.19(m，8H)，3.38-3.52(m，4H)，3.59(m，2H)，
3.76(d，15Hz，0.5H)，3.91(d，3H)，4.19(d，15Hz，0.5H)，5.03(d，15Hz，0.5H)，5.42(d，15Hz，
0.5H)，6.96(m，1H)，7.06(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.22(m，1H)，7.39(m，0.5H)，7.48(m，
0.5H)，7.92(m，1H)，8.07(d，1H)，8.70(宽单峰，0.5H)，8.84(宽单峰，0.5H)。
[0325] 实施例23
[0326]
[0327] 8-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1a-[(六氢-4-甲基-1H-1，4-二氮杂-1-基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮
杂 -5-甲酰胺
杂 -5-甲酰胺
[0328] MS m/z 684(MH+)。在NMR中存在两种旋转异构体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.42(t，0.5H)，1.18-1.59(m，5.5H)，1.65-2.12(m，5H)，2.24(m，1H)，2.60-3.21(m，15H)，
3.31(m，2H)，3.44(m，1H)，3.53(m，1H)，3.72(d，15Hz，0.5H)，3.75-3.94(m，2H)，3.90(d，
3H)，4.21(d，15Hz，0.5H)，4.97(d，15Hz，0.5H)，5.32(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，1H)，7.06(d，
0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.22(m，2H)，7.57(m，1H)，7.82(m，1H)，7.95(d，0.5H)，8.20(d，
0.5H)。
3.31(m，2H)，3.44(m，1H)，3.53(m，1H)，3.72(d，15Hz，0.5H)，3.75-3.94(m，2H)，3.90(d，
3H)，4.21(d，15Hz，0.5H)，4.97(d，15Hz，0.5H)，5.32(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，1H)，7.06(d，
0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.22(m，2H)，7.57(m，1H)，7.82(m，1H)，7.95(d，0.5H)，8.20(d，
0.5H)。
[0329] 实施例24
[0330]
[0331] 8-环己基-N，1a-双[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
+ 1
+ 1
[0332] MS m/z 615(MH)。在NMR中存在两种旋转异构体。H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.39(t，0.5H)，1.20-1.50(m，4.5H)，1.59(m，1H)，1.65-2.09(m，5H)，2.02(s，3H)，
2.72-2.90(m，3H)，3.03(s，3H)，3.08(d，6H)，3.73(d，15Hz，0.5H)，3.90(d，3H)，4.15(d，
15Hz，0.5H)，5.04(d，15Hz，0.5H)，5.38(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，1H)，7.06(d，0.5H)，
7.13(d，0.5H)，7.32(m，2H)，7.43(m，1H)，7.90(m，1H)，8.00(d，0.5H)，8.53(d，0.5H)。
2.72-2.90(m，3H)，3.03(s，3H)，3.08(d，6H)，3.73(d，15Hz，0.5H)，3.90(d，3H)，4.15(d，
15Hz，0.5H)，5.04(d，15Hz，0.5H)，5.38(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，1H)，7.06(d，0.5H)，
7.13(d，0.5H)，7.32(m，2H)，7.43(m，1H)，7.90(m，1H)，8.00(d，0.5H)，8.53(d，0.5H)。
[0333] 实施例25
[0334]
[0335] 8-环己基-1a-[[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]磺酰基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
-5-甲酰胺
[0336] MS m/z 672(MH+)。在NMR中存在两种旋转异构体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.48(t，0.5H)，1.20-1.58(m，5.5H)，1.65-2.09(m，5H)，2.45(d，6H)，2.76(m，1H)，
2.82-3.28(m，13H)，3.54(m，2H)，3.68(d，15Hz，0.5H)，3.90(d，3H)，4.17(d，15Hz，0.5H)，
4.98(d，15Hz，0.5H)，5.47(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，1H)，7.05(d，0.5H)，7.13(d，0.5H)，
7.22(m，2H)，7.56(m，1H)，7.82(m，1H)，7.94(d，0.5H)，8.20(d，0.5H)。
2.82-3.28(m，13H)，3.54(m，2H)，3.68(d，15Hz，0.5H)，3.90(d，3H)，4.17(d，15Hz，0.5H)，
4.98(d，15Hz，0.5H)，5.47(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，1H)，7.05(d，0.5H)，7.13(d，0.5H)，
7.22(m，2H)，7.56(m，1H)，7.82(m，1H)，7.94(d，0.5H)，8.20(d，0.5H)。
[0337] 实施例26
[0338]
[0339] 8-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[[甲基[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]氨基]磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮
杂 -5-甲酰胺
杂 -5-甲酰胺
[0340] MS m/z 728(MH+)。在NMR中存在两种旋转异构体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.41(t，0.5H)，1.20-1.61(m，5.5H)，1.62-2.11(m，5H)，2.79(m，1H)，2.84-3.10(m，12H)，
3.46(m，2H)，3.60(m，0.5H)，3.69-3.81(m，6.5H)，3.90(d，3H)，3.98(m，0.5H)，4.14(d，
15Hz，0.5H)，4.82(d，15Hz，0.5H)，5.33(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，1H)，7.12(d，1H)，7.26(m，
0.5H)，7.31(m，1H)，7.48(m，0.5H)，7.79(m，2H)，8.96(s，1H)。
3.46(m，2H)，3.60(m，0.5H)，3.69-3.81(m，6.5H)，3.90(d，3H)，3.98(m，0.5H)，4.14(d，
15Hz，0.5H)，4.82(d，15Hz，0.5H)，5.33(d，15Hz，0.5H)，6.96(m，1H)，7.12(d，1H)，7.26(m，
0.5H)，7.31(m，1H)，7.48(m，0.5H)，7.79(m，2H)，8.96(s，1H)。
[0341] 实施例27
[0342]
[0343] 8-环己基-N-(环丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
-5-甲酰胺
[0344] LCMS：m/e 679(M+H)，保留时间2.33分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0345] 实施例28
[0346]
[0347] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)磺酰基]-N-(4-吗啉基磺酰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并
氮杂 -5-甲酰胺
氮杂 -5-甲酰胺
[0348] LCMS：m/e 724(M+H)，保留时间2.32分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0349] 实施例29
[0350]
[0351] 1a-(1-氮杂环丁基磺酰基)-8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-(4-吗啉基磺酰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0352] LCMS：m/e 669(M+H)，保留时间2.84分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0353] 实施例30
[0354]
[0355] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(3-甲基-3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)磺酰基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]
苯并氮杂 -5-甲酰胺
苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0356] LCMS：m/e 681(M+H)，保留时间2.41分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0357] 实施例31
[0358]
[0359] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-1a-[(3-羟基-3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)磺酰基]-11-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a]
[2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0360] LCMS：m/e 710(M+H)，保留时间2.76分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0361] 实施例32
[0362]
[0363] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-1a-[(3-羟基-3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)磺酰基]-11-甲氧基-N-(4-吗啉基磺酰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]
苯并氮杂 -5-甲酰胺
苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0364] LCMS：m/e 753(M+H)，保留时间2.73分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0365] 实施例33
[0366]
[0367] 8-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-1a-[(3-羟基-3-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)磺酰基]-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]
苯并氮杂 -5-甲酰胺
苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0368] LCMS：m/e 711(M+H)，保留时间3.10分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0369] 实施例34
[0370]
[0371] 8-环己基-1a-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
-5-甲酰胺
[0372] LCMS：m/e 695(M+H)，保留时间2.55分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0373] 实施例35
[0374]
[0375] 8-环己基-1a-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基磺酰基)-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲
酰胺
酰胺
[0376] LCMS：m/e 696(M+H)，保留时间2.58分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0377] 实施例36
[0378]
[0379] 8-环己基-1a-[(5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯
并氮杂 -5-甲酰胺
并氮杂 -5-甲酰胺
[0380] LCMS：m/e 695(M+H)，保留时间2.48分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0381] 实施例37
[0382]
[0383] 8-环己基-1a-[(5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-(4-吗啉基磺酰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
-5-甲酰胺
[0384] LCMS：m/e 738(M+H)，保留时间2.46分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0385] 实施例38
[0386]
[0387] 8-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1a-[(5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并
氮杂 -5-甲酰胺
氮杂 -5-甲酰胺
[0388] LCMS：m/e 696(M+H)，保留时间2.41分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0389] 实施例39
[0390]
[0391] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-吗啉基]磺酰基]-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
-5-甲酰胺
[0392] LCMS：m/e 700(M+H)，保留时间2.67分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0393] 实施例40
[0394]
[0395] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-吗啉基]磺酰基]-N-(4-吗啉基磺酰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰
胺
胺
[0396] LCMS：m/e 743(M+H)，保留时间2.69分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0397] 实施例41
[0398]
[0399] 8-环 己 基-N-[(二 甲 基 氨 基)磺 酰 基]-1，1a，2，12b-四 氢-11- 甲 氧基-1a-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-吗啉基]磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯
并氮杂 -5-甲酰胺
并氮杂 -5-甲酰胺
[0400] LCMS：m/e 701(M+H)，保留时间3.02分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0401] 实施例42
[0402]
[0403] 8-环己基-1a-[(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
-5-甲酰胺
[0404] LCMS：m/e 695(M+H)，保留时间2.72分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0405] 实施例43
[0406]
[0407] 8-环己基-1a-[(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-(4-吗啉基磺酰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲
酰胺
酰胺
[0408] LCMS：m/e 738(M+H)，保留时间2.61分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0409] 实施例44
[0410]
[0411] 8-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1a-[(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]
苯并氮杂 -5-甲酰胺
苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0412] LCMS：m/e 696(M+H)，保留时间2.92分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0413] 实施例45
[0414]
[0415] 8-环 己 基-1，1a，2，12b- 四 氢-11- 甲 氧 基 -N-[(1-甲 基 乙 基) 磺 酰基]-1a-[[(4aS，7aS)-八氢-6-(苯基甲基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-基]磺酰基]-环
丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0416] LCMS：m/e 785(M+H)，保留时间3.02分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0417] 实施例46
[0418]
[0419] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-(4-吗啉基磺酰基)-1a-[[(4aS，7aS)-八氢-6-(苯基甲基)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-基]磺酰基]-环丙并[d]吲哚
并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0420] LCMS：m/e 828(M+H)，保留时间2.93分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0421] 实施例47
[0422]
[0423] 8-环 己 基-1a-[[(3aR，6aS)-六 氢 -5-(苯 基 甲 基)吡 咯 并[3，4-c] 吡咯-2(1H)-基]磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-(4-吗啉基磺酰基)-环丙并
[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0424] LCMS：m/e 814(M+H)，保留时间3.08分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0425] 实施例48
[0426]
[0427] 8-环己基-1a-[[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
-5-甲酰胺
[0428] LCMS：m/e 683(M+H)，保留时间2.32分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0429] 实施例49
[0430]
[0431] 8-环己基-1a-[[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-(4-吗啉基磺酰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲
酰胺
酰胺
[0432] LCMS：m/e 726(M+H)，保留时间3.34分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0433] 实施例50
[0434]
[0435] 8-环己基-1a-[[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]磺酰基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
-5-甲酰胺
[0436] LCMS：m/e 684(M+H)，保留时间2.48分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0437] 实施例51
[0438]
[0439] 1a-(1-氮杂环丁基磺酰基)-8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0440] LCMS：m/e 626(M+H)，保留时间2.80分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0441] 实施例52
[0442]
[0443] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-1a-(1-吡咯烷基磺酰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0444] LCMS：m/e 640(M+H)，保留时间2.86分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0445] 实施例53
[0446]
[0447] 1a-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基磺酰基)-8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-[(1-甲基乙基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0448] LCMS：m/e 666(M+H)，保留时间3.09分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0449] 实施例54
[0450]
[0451] 8-环己基-1a-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-(4-吗啉基磺酰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲
酰胺
酰胺
[0452] LCMS：m/e 738(M+H)，保留时间2.45分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0453] 实施例55
[0454]
[0455] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-(4-吗啉基磺酰基)-1a-(1-吡咯烷基磺酰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0456] LCMS：m/e 683(M+H)，保留时间2.85分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0457] 实施例56
[0458]
[0459] 8-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-(1-吡咯烷基磺酰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0460] LCMS：m/e 641(M+H)，保留时间3.19分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0461] 实施例57
[0462]
[0463] 1a-(7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基磺酰基)-8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-(4-吗啉基磺酰基)-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0464] LCMS：m/e 709(M+H)，保留时间3.04分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0465] 实施例58
[0466]
[0467] 8-环己基-N-[(乙基(甲基)氨基)磺酰基]-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(3，4，5-三甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
-5-甲酰胺
[0468] LCMS：m/e 712(M+H)，保留时间3.11分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0469] 实施例59
[0470]
[0471] N-(1-氮杂环丁基磺酰基)-8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-1a-[(3，4，5-三甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0472] LCMS：m/e 710(M+H)，保留时间2.50分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0473] 实施例60
[0474]
[0475] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-(1-吡咯烷基磺酰基)-1a-[(3，4，5-三甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0476] LCMS：m/e 724(M+H)，保留时间3.13分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0477] 实施例61
[0478]
[0479] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-(4-吗啉基磺酰基)-1a-[(3，4，5-三甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂 -5-甲酰胺
[0480] LCMS：m/e 740(M+H)，保留时间2.53分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0481] 实施例62
[0482]
[0483] 8-环己基-1，1a，2，12b-四氢-11-甲氧基-N-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-1a-[(3，4，5-三甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-环丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂
-5-甲酰胺
-5-甲酰胺
[0484] LCMS：m/e 753(M+H)，保留时间2.14分钟，柱A，4分钟梯度，流速4mL/min。
[0485] 实施例63
[0486]