含有水难溶性药物的球状素颗粒的制造方法

摘要

通过用混合有微晶纤维素和乳化剂的改善了悬浊稳定性的含有药物的成层液来在球状核粒子上成层，从而制造适用于薄膜包衣的含有水难溶性药物的球状素颗粒。

权利要求

1.一种含有水难溶性药物的球状素颗粒的制造方法，所述方法是在药学惰性的球状核粒子上喷雾成层液从而用含有药物的层进行包覆，其特征在于，所述成层液含有：(1)最大长径和最大短径分别为球状核粒子的平均短径的30％以下和12％以下的水难溶性药物粒子0.01～50质量％，(2)平均粒径在12μm以下的微晶纤维素0.1～2质量％，(3)乳化剂0.01～1质量％。

2.根据权利要求1所述的含有水难溶性药物的球状素颗粒的制造方法，其特征在于，上述水难溶性药物粒子的最大长径和最大短径分别是球状核粒子的平均短径的20％以下和10％以下。

3.根据权利要求1或2所述的含有水难溶性药物的球状素颗粒的制造方法，其特征在于，上述成层液中的上述水难溶性药物粒子的含量为1～30质量％。

4.根据权利要求1或2所述的含有水难溶性药物的球状素颗粒的制造方法，其特征在于，上述成层液中的上述水难溶性药物粒子的含量为5～20质量％。

5.根据权利要求1或2所述的含有水难溶性药物的球状素颗粒的制造方法，其特征在于，上述成层液中的上述微晶纤维素的含量为0.2～1质量％。

6.根据权利要求1或2所述的含有水难溶性药物的球状素颗粒的制造方法，其特征在于，上述成层液中的上述微晶纤维素的含量为0.3～0.8质量％。

7.根据权利要求1或2所述的含有水难溶性药物的球状素颗粒的制造方法，其特征在于，上述成层液中的上述乳化剂的含量为0.05～0.8质量％。

8.根据权利要求1或2所述的含有水难溶性药物的球状素颗粒的制造方法，其特征在于，上述乳化剂为聚氧化乙烯硬化蓖麻子油60。

9.根据权利要求1或2所述的含有水难溶性药物的球状素颗粒的制造方法，其特征在于，上述微晶纤维素的平均粒径为9μm以下。

10.根据权利要求1或2所述的含有水难溶性药物的球状素颗粒的制造方法，其特征在于，上述球状核粒子含有70％质量以上的结晶纤维素。

11.根据权利要求1或2所述的含有水难溶性药物的球状素颗粒的制造方法，其特征在3

于，上述球状核粒子的体积密度为0.5～1.0g/cm。

说明书

含有水难溶性药物的球状素颗粒的制造方法

技术领域

[0001] 本发明涉及含有水难溶性药物的球状素颗粒的制造方法。

背景技术

[0002] 出于降低副作用、减少服用次数、提高药效、抑制苦味、药物稳定性等目的，固体药品制剂有时会进行缓释性、肠溶性、矫味等的薄膜包衣。这种适宜薄膜包衣的剂型-含有药物的球状颗粒叫做球状素颗粒。

[0003] 作为球状素颗粒的制造方法，已知的有：将药物和赋形剂作为原料挤压造粒后进行球状化的方法(挤压-制丸法)、用药物包覆球状核粒子表面的方法(成层法)(レイヤリング法)(例如，参照专利文献1)等。

[0004] 成层法是指通过对球状核粒子喷射含有药物或粘合剂等的成层液等，用包覆层包覆球状核粒子从而制造颗粒的方法。具体的有，同时供给药物粉末和粘合剂水溶液的方法、供给药物粒子的悬浊液进行包覆的方法、供给药物水溶液进行包覆的方法等。 [0005] 成层法中，通过使用球状度高、粒度分布窄的球状核粒子，可以得到球状度高、粒度分布窄的球状素颗粒，因此成层法适于用作实施薄膜包衣的制造球状素颗粒的方法。 [0006] 但是，当成层液中含有的药物是水溶性低的药物(水难溶性药物)时，为配制成均匀的悬浊液必须使用剪切力强的装置进行分散，因此，配制成层液时有时会剧烈起泡，必须使用消泡处理。又，实用的药物浓度的成层液中，随着时间流逝药物粒子会沉降。因此，成层液必须经常搅拌·混合，以保持悬浊液为均匀的状态。即使这样，在从成层液罐至喷嘴的移动中也会产生沉降·凝集，管或喷嘴有堵塞的危险性。特别是药物粒子大的情况下，危险性增大，且，造成对球状核粒子的附着性降低、回收率降低或转动障碍引起的凝集率增加。减小药物粒子的话，虽然成层液的悬浊稳定性和回收率得到改善，但是必须要有药物粒子的粉碎(或磨碎)处理工序。

[0007] 成层液中，出于防止包覆药物的剥离、调节药物的溶出速度或稳定化的目的，可添加各种添加剂(例如，参照专利文献2、专利文献3、专利文献4)。但是，这些现 有技术不能达到改善水难溶性药物的悬浊性的效果，专利文献2～4中没有关于微晶纤维素和乳化剂并用的记载。

[0008] 又，专利文献5中虽然公开了利用成层法将水难溶性药物和乳化剂等包覆在球状核粒子的技术，但是具体公开的技术是同时供给药物粉末和粘合剂水溶液进行包覆的成层法，专利文献5中没有关于将水溶性药物添加至成层液中时悬浊性改善的记载。 [0009] [专利文献1]日本专利特开昭63-301816号公报

[0010] [专利文献2]日本专利特开平9-165329号公报

[0011] [专利文献3]日本专利特开平9-67247号公报

[0012] [专利文献4]国际申请的日本国家阶段公开特表2005-536527号公报 [0013] [专利文献5]国际公开2005/044240号文本

发明内容

[0014] 发明欲解决的课题

[0015] 本发明的目的是提供一种含有水难溶性药物的球状素颗粒的制造方法，该方法通过使用悬浊稳定性良好、起泡被抑制的含水难溶性药物的成层液，制造效率得以改善。 [0016] 解决课题的方法

[0017] 本发明的发明人为解决上述课题而专心研究后发现，通过在成层液中混合微细化的结晶纤维素和乳化剂，不需要进行药物的特别粉碎处理，成层液的悬浊稳定性改善，同时起泡也被抑制，从而完成了本发明。即，本发明如下。

[0018] 一种含水难溶性药物的球状素颗粒的制造方法，所述方法是在药学惰性的球状核粒子上喷雾成层液从而用含有药物的层进行包覆，其特征在于，所述成层液含有： [0019] (1)最大长径和最大短径分别为球状核粒子的平均短径的30％以下和12％以下的水难溶性药物粒子0.01～50质量％，

[0020] (2)微晶纤维素0.1～2质量％，

[0021] (3)乳化剂0.01～1质量％。

[0022] 发明的效果

[0023] 根据本发明的制造方法，能够生产率高且稳定地制造含有水难溶性药物的球状素颗粒。

附图说明

[0024] 图1：参考例中配制的成层液的外观。

[0025] 图2：参考比较例1中配制的成层液的外观。

[0026] 图3：参考比较例2中配制的成层液的外观。

[0027] 图4：参考比较例3中配制的成层液的外观。

[0028] 图5：参考比较例6中配制的成层液的外观。

[0029] 具体实施方式

[0030] 以下，对本发明进行具体说明。

[0031] 本发明使用的球状核粒子为药学惰性。即，不含药物。

[0032] 这里，“药物”是指用于人或动物的疾病的治疗、预防、诊断之物，不是器具、机械。 [0033] 球状核粒子可以含有1种或多种药品添加物。这样的药品添加物可以例举：乳糖、白糖、D-甘露醇、玉米淀粉、粉末纤维、磷酸氢钙、碳酸钙等赋形剂；低取代度的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、部分α化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉等的崩解剂；羟丙基纤维素、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、黄原胶等的粘合剂；羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物LD、乙基纤维素水分散液等的包衣剂；蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、聚山梨酸酯60等的乳化剂；滑石、硬脂酸镁、硅酸铝酸镁、氧化钛、轻质硅酸酐、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠等其他添加物等。

[0034] 适宜的处方例可以例举：白糖、白糖70质量％和玉米淀粉30％、30％以上的结晶纤维素和其他的药品添加物、结晶纤维素、甘露醇等。含有30质量％以上结晶纤维素的球状核粒子强度高且具有保水性因此较为理想。再好些的是含有70质量％以上结晶纤维素的球状核粒子，更好的是仅由结晶纤维素构成的球状核粒子。又，最好的是仅由微晶纤维素构成的球状粒子。

[0035] 球状核粒子的“球状”指的是球状度(＝短径/长径)在0.7以上。不是球状的话，薄膜包衣的均一性恶化，因此并不理想。较好的是球状度在0.9以上。

[0036] 又，球状核粒子可以使用粒径平均为50～1000μm左右的球状核粒子。粒度分布3
陡锐的较为理想。体积密度大致为0.5～2.0g/cm 较为理想。仅由结晶纤维素构成的球
3
状核粒子的情况下，通常为0.5～1.0g/cm 左右。机械强度高的较好。

[0037] 接着，对本发明的成层液进行说明。

[0038] 首先，对本发明的成层液中混合的水难溶性药物粒子进行说明。

[0039] 这里，“水难溶性”是指在水中难以溶解，在1cm3的20℃的水中的溶解度在0.001g以下。

[0040] 水难溶性药物的例子为醋酸环戊酮缩去炎松、布洛芬、吲哚美辛、邻乙氧基苯甲酰胺、红霉素、盐酸头孢替安酯、盐酸尼卡地平、奥美拉唑、戊酸醋酸氢化泼尼松、戊酸双氟可龙、戊酸地塞米松、戊酸倍他米松、克拉霉素、灰黄霉素、クロマゼパム、氯霉素、合成肽化合物类、醋酸可的松、醋酸双氟拉松、醋酸地塞米松、醋酸氟羟泼尼松龙、醋酸帕拉米松、醋酸氢化可的松、醋酸氟氢可的松、醋酸甲基氢化泼尼松、苯甲二氮卓、洋地黄毒苷、地高辛、双氟泼尼酯、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、舒必利、磺胺噻唑、头孢呋辛酯(セフロキシアキセチル)、地塞米松、氟羟泼尼松龙、曲安奈德、尼卡地平、硝苯吡啶、尼伐地平、那可汀、哈西奈德、氢化可的松、特戊酸氟米松、非那西丁、苯妥英、布地奈德、普拉西泮、醋酸氟轻松(fluocinonide)、醋酸氟氢松(Fluocinolone Acetonide、氟米龙、氟氢缩松、氢化泼尼松、丙酸アルクロメロドン、丙酸氯倍他索、丙酸地塞米松、丙酸地泼罗酮、倍他米松、米格来宁、甲基氢化泼尼松、泛癸利酮、丁酸氯倍他松、丁酸氢化可的松、丁酸丙酸氢化可的松、丁酸核黄素、兰索拉唑、核黄素等。

[0041] 水难溶性药物粒子小的为好，最大长径是球状核粒子的平均短径的30％以下，最大短径是球状核粒子的平均短径的12％以下。各自的值大于规定的数值时药物粒子变得易于从球状素颗粒上剥离，球状素颗粒的回收率降低。又，剥离后的药物粒子阻碍球状核粒子的转动，结果，球状素粒子的凝集增加。

[0042] 理想的药物粒子大小是：最大长径为球状核粒子的平均短径的20％以下，最大短径为10％以下。

[0043] 水溶性药物粒子在成层液中混合0.01～50质量％。不足0.01质量％的话，为担载必要量的药物，有必要进行长时间的成层。超过50质量％的话，成层液的粘度过高，给喷雾造成障碍。理想的是1～30质量％，更好的是5～20质量％。

[0044] 接着，对本发明的成层液中混合的微晶纤维素进行说明。

[0045] 本发明中，成层液中混合的微晶纤维素是指水中测定的平均粒径在12μm以下的结晶纤维素。更好的是9μm以下。

[0046] 这里，“结晶纤维素”指的是符合第十四次修订版日本药典中的“结晶纤维素”、第7版食品添加物公定书中的“微晶纤维素”、药品添加物规格2003中的“结晶纤维素·羧甲基纤维素钠”中任何一个规格所规定的结晶纤维素。

[0047] 微晶纤维素中包含将通常的结晶纤维素进行干式或湿式粉碎后的纤维素和将结晶纤维素·羧甲基纤维素钠分散在水中的纤维素。因为添加了结晶纤维素·羧甲基纤维素钠的成层液配制容易、且悬浊稳定性高、使用它得到的球状素颗粒强度高，因此比较理想。 [0048] 成层液中混合0.1～2质量％的所述微晶纤维素。不足0.1质量％的话，不能得到充分的悬浊稳定性。超过2质量％的话，成层液的粘度过高，对喷雾造成障碍。理想的是0.2～1质量％，更好的是0.3～0.8质量％。

[0049] 通过在成层液中添加微晶纤维素，成层液中水难溶性药物粒子的悬浊稳定性得以提高，管内甚至喷嘴内的阻塞也得以消除。进而，由于水难溶性药物粒子对球状核粒子的附着力也提高，因此可以得到回收率增加、凝集率降低的效果。

[0050] 接着，对本发明的成层液中混合的乳化剂进行说明。

[0051] 本发明中，成层液中混合的乳化剂是指具有作为药品制剂用的乳化功能的物质。 [0052] 乳化剂的例子可以举出：蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、月桂基硫酸钠、聚山梨酸酯、聚氧化乙烯硬化蓖麻子油、羧甲基纤维素钠、黄原胶等。乳化剂必须根据药物粒子的物性进行适宜的选择。从发泡抑制效果较高的观点，理想的是聚氧化乙烯硬化蓖麻子油、更好的是聚氧化乙烯硬化蓖麻子油60。这里，聚氧化乙烯硬化蓖麻子油60是指在蓖麻子油中添加氢而得到的氢化油中加成聚合氧化乙烯而得到的非离子性表面活性剂，氧化乙烯的平均加成摩尔数约为60的物质，其CAS号是61788-85-0。聚氧化乙烯硬化蓖麻子油60中氧化乙烯的平均加成摩尔数理想的是52-68，更好的是55-65。

[0053] 在成层液中混合乳化剂0.01～1质量％。不足0.01质量％的话，不能充分提高与药物粒子的水的亲和性。虽然没有上限，但是即使混合1质量％以上效果也不能提高到期望的程度。更好的是0.05～0.8质量％。

[0054] 由于通过在成层液中添加乳化剂，药物粒子与水之间的亲和性增加，因此，抑制了发泡。又，通过乳化剂和微晶纤维素的相乘作用，稳定地悬浊。因此，为了维持成层液的悬浊性而进行的搅拌只要有一点点就足够了，有时也不需要搅拌。

[0055] 以前，悬浊糖浆剂或干糖浆剂等有时会使用这样的处方：在以20质量％左右或5质量％左右以上的高浓度混合蔗糖的悬浊液中，为了提高悬浊稳定性，将结晶纤维素·羧甲基纤维素钠和聚山梨酸酯等的乳化剂并用。但是，这样的处方中，由于以高浓度混合蔗糖，原本的发泡问题就不存在了。因此，在没有高浓度混合蔗糖的成层液中， 通过并用乳化剂和微晶纤维素，不仅悬浊稳定性而且能够实现抑制发泡的效果，这对于本领域的技术人员来讲是预料之外的。

[0056] 成层液中，根据需要，也可以添加其他的药品添加物。特别是，混合粘合剂可以带来药物层强度的提高，因此特别理想。粘合剂的例子可以例举：羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙基甲基纤维素等。

[0057] 接着，对通过成层液将球状核粒子用含有水难溶性药物的层包覆的工序进行说明。

[0058] 为了用含有水难溶性药物的层包覆球状核粒子，可以使用流动层包衣装置。流动层包衣装置中，除了通常的流动层模型，还包含内部具有引导管(Wurster柱)的喷流层模，或底部具备旋转装置的转动流动层模等。

[0059] 这样的装置的例子，可以例举：フロイント产业公司制造的“フロ一コ一タ一”、“スパイラフロ一”；Glatt公司制造的“WST/WSG系列”、“GPCG系列”；不二パウダル公司制造的“ニユ一マルメライザ-”； パウレツク公司制造的“マルチプレツクス”等。 [0060] 包覆液的供给可以选择与顶喷、底喷、侧喷、切线喷雾等各装置相适应的方法来进行，可连续、或间歇地对球状核粒子进行喷雾。喷雾结束后，对球状素颗粒进行干燥。此时，可以不取出样品，直接或通过适当调节风量和温度，对球状素颗粒进行干燥。 [0061] 药物层的包覆量由一次的服用量或制剂的大小等制剂设计来决定。先要举出一个例子的话，相对于球状核粒子为0.5～200质量％左右。

[0062] 对球状素颗粒的制造工程的一个例子进行说明。

[0063] (a)配制微晶纤维素：首先，将结晶纤维素分散在水中，用マントン·ゴ一リン型均化器进行微细化处理。在高压下进行必要次数处理，举例的话，可以用50MPa进行5循环处理。使用微细的结晶纤维素(例如，“セオラス”霜FP-03、旭化成化学(株)生产、固体成分10质量％、平均粒径约4μm)或结晶纤维素·羧甲基纤维素钠(例如，“セオラス”RC-A591NF、旭化成化学(株)生产、固体成分10质量％、平均粒径约4μm)时，这个工序就不需要了。

[0064] (b)成层液的配制：将水难溶性药物、微晶纤维素、乳化剂和必要的药品添加物到水中，充分搅拌溶解/悬浊。这时，为了充分减小微晶纤维素，使之与其他成分溶化，理想的是使用旋转型分散机。分散机的例子有特殊机化工业(株)生产的[T.K. 均化器]、IKA公司生产的[ウルトラタラツクス]等。浆式搅拌机之类的搅拌力弱的搅拌机不太理想。为了确认溶解和分散，可以逐次分散混合成分。

[0065] (c)球状核粒子和流动层包衣装置的加温：接着，将球状核粒子装入流动层包衣装置，从装置下部供给暖风直至排风温度达到预定温度，让核粒子流动(流动层包衣装置是转动流动层型时，同时旋转旋转部)。

[0066] (d)药物层的包覆：接着，以预定的速度连续地或间歇地或阶段性提高速度进行喷雾，达到预定的包覆量后停止供给成层液。

[0067] (e)球状素颗粒的干燥：根据需要，调节暖风的量和温度(转动流动层型的情况下是旋转部的旋转速度)，干燥。

[0068] (f)球状素颗粒的取出：最后，取出球状素颗粒。

[0069] 根据本发明得到的球状素颗粒，根据需要实施整粒、缓释性、肠溶性、矫味等的薄膜包衣，能够用作为颗粒剂、胶囊剂、片剂等。

[0070] [实施例1]

[0071] 根据实施例说明本发明。首先，将物性的测定方法归纳如下。

[0072] <球状核粒子的球状度[-]>

[0073] 用数码显微镜(VH-7000、(株)キ一エンス生产)拍下样品的形状(使用50倍或100倍的镜头)，用图像分析装置(Image Hyper、(株)インタ-クエスト生产)测定50个粒子的短径(D)和长径(L)。这里，短径和长径是：以与粒子的临界像素上外接的面积最小的外接长方形的短边作为短径，以长边作为长径。球状度是短径和长径的比(D/L)的平均值。

[0074] <球状核粒子的平均短径[μm]>

[0075] 平均短径是与球状度的测定方法相同求得的短径(D)的累积50％的值。 [0076] <球状核粒子的振实(タツピング)体积密度[g/cm3]>

[0077] 将30g样品填充入100cm3量筒中，进行30次左右的振实，求得振实体积[cm3]，通过下式算出。重复3次这个操作，采用其平均值。

[0078] 振实表观密度[g/cm3]＝30[g]/振实体积[cm3]

[0079] <成层液的分离状态[-]>

[0080] 将成层液30cm3装入直径40mm、高50mm的样品瓶中，观察5分钟后的状态。 [0081] <药物粒子的最大长径和短径[μm]>

[0082] 将成层液滴在载玻片，放上盖玻片制成试料。用光学显微镜(使用40倍镜头) 拍摄照片，根据照片计算50个药物粒子的长径和短径，求得最大长径[μm]和最大短径[μm]。

[0083] <微晶纤维素的粒径[μm]>

[0084] 与配制成层液同样，将微晶纤维素分散在纯水中，使用激光衍射/散射式粒度分布测定装置(LA-910型、(株)堀场制作所生产)，将折射率系数(比屈折率)设定为1.20，求得中径[μm]。这样的操作重复两次，采用平均值。

[0085] <球状素颗粒的回收率[质量％]>

[0086] 通过成层后的球状素颗粒的回收量[g]、所使用的原料总量[g]，根据下式算出。 [0087] 回收率[质量％]＝(回收量[g]/原料总量[g])×100

[0088] <球状素颗粒的凝集率[％]>

[0089] 将球状素颗粒分散于纸上，目视数出构成凝集颗粒的粒子数(a[个])和单一粒子数(b[个])，根据下式算出。观察的粒子数为1000个(＝a+b)。

[0090] 凝集率[％]＝{a/(a+b)}×100

[0091] [实施例1]

[0092] (成层液的调制)

[0093] 用旋转式分散机(T.K.均化器，Mark II f型、特殊机化工业(株)生产)以5000rpm的转速搅拌74.4g水，同时添加聚维酮(K-30、ISP技术公司生产)15g，继续搅拌至完全溶解。然后，分散作为乳化剂的聚氧化乙烯硬化蓖麻子油(HCO-60目光化学(株)生产)0.1g直至溶解，作为水难溶性药物投入邻乙氧基苯甲酰胺(A型、(株)API公司生产)10g，进而投入作为微晶纤维素的结晶纤维素·羧甲基纤维素钠(“セオラス”RC-A591NF、旭化成化学(株)生产，平均粒径8.6μm)0.5g，分散30分钟，配制成层液。 [0094] 该成层液在分散结束后没有药物的分离或起泡，与后述的比较例1相比，液体的悬浊稳定性显著增高。

[0095] (成层液)

[0096] 将0.3Kg由100％的结晶纤维素构成的球状核粒子(“セオラス”CP-203、旭化成3
化学(株)生产，球状度0.9、振实体积密度0.98g/cm、平均粒径165μm)装入Wurster型包衣装置(“マルチプレツクス”MP-01型、安装Wurster柱使用、(株)パウレツク生产)
3
中，在喷射气压0.16MPa、喷射气流40L/分、进气温度65～70℃、排气温度40℃、风量40m/h、成层液喷雾速度3g/min的条件下，成层至相对于球状 核粒子为12.8质量％(作为药物5.0质量％)。以150rpm的速度经常螺旋浆搅拌成层液。停止成层液的喷雾后，在原来的条件下，干燥直至排气温度上升到42℃，接着，关闭供气的加热器，冷却直至供气温度为
40℃。

[0097] 没有附着到球状核粒子的粉末化的药物较少，基本上全量回收。又，凝集也很少。结果示于表1。

[0098] [实施例2]

[0099] (成层液)

[0100] 使用实施例1中配制的成层液，在转动流动包衣装置中(“マルチプレツクス”MP-01型，パウレツク株式会社制造)中与实施例一样加入0.6kg的球状核粒子，使用切线底喷，在喷射气压0.16MPa、喷射气流40L/分、进气温度70℃、排气温度41℃、风量3
35m/h、旋转板转速400rpm、成层液喷雾速度5.0g/分的条件下，成层至相对于球状核粒子为12.8质量％(作为药物5.0质量％)。以150rpm的速度经常以螺旋浆搅拌成层液。停止成层液的喷雾后，将旋转板旋转数设为200rpm，干燥直至排气温度上升到42℃，接着，关闭供气的加热器，冷却直至供气温度为40℃。

[0101] 没有附着在球状核粒子的粉末化药物少，回收率是94.6％，凝集率是1.2％，都是较好的结果。结果示于表1。

[0102] [比较例1]

[0103] (成层液的配制)

[0104] 用旋转式分散机(T.K.均化器，Mark II f型、特殊机化工业(株)生产)以5000rpm的转速搅拌75.0g水，同时添加聚维酮15g，继续搅拌至完全溶解。然后，投入邻乙氧基苯甲酰胺10g，分散30分钟，配制成层液。

[0105] 该成层液起泡严重，经过一段时间后也没有消失。又，在配制结束后5分钟产生药物的沉降，悬浊稳定性非常差。

[0106] (成层)

[0107] 除了将进气温度设为70～78℃且成层液的螺旋桨搅拌在300rpm下进行以外，以与实施例1同样的操作进行成层。

[0108] 药物没有附着在球状核粒子上，粉末化的药物附着在装置上部的袋滤器内，回收率低下。进而，得到的球状素颗粒含有多数凝集的粒子。结果示于表1。

[0109] 表1

[0110]

[0111]

[0112] 1)水难溶性药物：邻乙氧基苯甲酰胺

[0113] 2)微晶纤维素：结晶纤维素·羧甲基纤维素钠

[0114] 3)乳化剂：聚氧化乙烯硬化蓖麻子油

[0115] 使用了含有微晶纤维素和乳化剂的成层液的实施例1和2，球状素颗粒的凝集少，回收率也高。

[0116] 与之相对，使用了不含微晶纤维素和乳化剂的成层液的比较例1，产生起因于成层液起泡的球状素颗粒的凝集，又，球状素颗粒的回收率也低。

[0117] [参考例]

[0118] 用旋转式分散机以5000rpm的转速搅拌89.4g水，同时投入聚氧化乙烯硬化蓖麻子油0.1g，继续搅拌至完全溶解。投入邻乙氧基苯甲酰胺10g，再投入与实施例1相同的结晶纤维素·羧甲基纤维素钠0.5g，分散30分钟，配制成层液。

[0119] 得到的成层液既没有起泡也没有药物粒子的沉降，是均匀的、浓厚的白色悬浊的悬浊液。外观示于图1。外观观察结果示于表2。

[0120] [参考比较例1]

[0121] 用旋转式分散机以5000rpm的转速搅拌88.0水，同时投入聚维酮2g，继续搅拌至完全溶解。进而投入邻乙氧基苯甲酰胺10g，分散30分钟，配制成层液。得到的成层液呈现出上部的53％中泡状药物分离的不均一的状态。

[0122] 外观示于图2。外观观察结果示于表2。

[0123] [参考比较例2]

[0124] 除聚维酮的添加量为15g以外，与参考比较例1同样地配制成层液，观察分离状态。与参考比较例1相比，虽然存在于下层的药物量增加，但是上部的泡状药物层基本没有变化地存在。

[0125] 外观示于图3。外观观察结果示于表2。

[0126] [参考比较例3]

[0127] 用旋转式分散机以5000rpm的转速搅拌89.5水，同时投入聚氧化乙烯硬化蓖麻子油0.1g，继续搅拌至完全溶解。进而投入邻乙氧基苯甲酰胺10g，分散30分钟，配制成层液。

[0128] 得到的成层液分离为3层，上部23％起泡，下部23％存在沉降的药物层。外观示于图4。外观观察结果示于表2。

[0129] [参考比较例4]

[0130] 除在89.7g水中添加0.3g聚氧化乙烯硬化蓖麻子油外，与参考比较例3同样地配制成层液。

[0131] 得到的成层液，下部的药物沉降层变为11％，虽然比参考比较例3稍有改善，但是三层分离并没有改善。外观观察结果示于表2。

[0132] [参考比较例5]

[0133] 用旋转式分散机以5000rpm的转速搅拌89.4g水，同时投入结晶纤维素·羧甲基纤维素钠0.5g，分散30分钟。进而投入邻乙氧基苯甲酰胺10g，分散30分钟，配制成层液。 [0134] 得到的成层液，与参考比较例1同样地，呈现出上部的52％有泡状药物的不均一的状态。外观观察结果示于表2。

[0135] [参考比较例6]

[0136] 除在87.8g水中与实施例1同样地添加结晶纤维素·羧甲基纤维素钠2.2g以外，与参考比较例5同样地配制成层液。

[0137] 得到的成层液虽然呈现没有分离的均一的状态，由于大量混合结晶纤维素·羧甲基纤维素钠，因而变成胶状。这样的胶状物粘稠，在通过管泵进行液体输送时较困难。外观示于图5。又，外观观察结果示于表2。

[0138] 表2

[0139]

[0140] 1)水难溶性药物：邻乙氧基苯甲酰胺

[0141] 2)微晶纤维素：结晶纤维素·羧甲基纤维素钠

[0142] 3)乳化剂：聚氧化乙烯硬化蓖麻子油

[0143] 并用微晶纤维素和乳化剂的参考例的成层液为均一的悬浊液。

[0144] 与之相对，不同时含有微晶纤维素、乳化剂的成层液分离为两层(参考比较例1、2)。又，仅含有乳化剂的成层液起泡严重、分离为三层(参考比较例3、4)。另一方面，仅含有微晶纤维素的成层液，虽然起泡被消除、分离也有一部分被消除(参考比较例5)，但是为了完全消除分离，必须要增加微晶纤维素的添加量，而这样的添加量会引起凝胶化和变为不适宜用作成层液(参考比较例6)。

[0145] 从这些结果可以确认，通过并用微晶纤维素和乳化剂，含有水难溶性药物的成层液的悬浊稳定性得到改善。

[0146] 产业上的可利用性

[0147] 本发明的制造方法能够适宜地用作为实施薄膜包衣的药品颗粒制造领域。