乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

摘要

本发明公开了如式(I-1)～式(I-7)所示之一的乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明提供了一种新的有显著抗肿瘤活性的抗肿瘤药物，为新药筛选提供了研究基础；其中，式(I-1)、式(I-6)或式(I-7)所示的化合物具有非常显著的抗肿瘤作用，式(I-3)或式(I-4)所示的化合物具有显著的抗肿瘤作用，式(I-5)所示的化合物具有较好的抗肿瘤作用，式(I-2)所示的化合物具有一定的抗肿瘤作用。

权利要求

1.如下列所示之一的乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤为Ishikawa细胞导致的子宫内膜癌；

2.如权利要求1所述的乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述的乙酰氟苯水杨酰胺类化合物为式(I-1)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-6)或式(I-7)所示的化合物，所述的肿瘤为Ishikawa细胞导致的子宫内膜癌。

3.如权利要求1所述的乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述的乙酰氟苯水杨酰胺类化合物为式(I-1)、式(I-6)或式(I-7)所示的化合物，所述的肿瘤为Ishikawa细胞导致的子宫内膜癌。

4.如(I-1)、式(I-2)或式(I-7)所示之一的乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤为A549细胞株导致的肺癌；

说明书

乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

(一)技术领域

[0001] 本发明涉及一种具有抗肿瘤的活性化合物——乙酰氟苯水杨酰胺类化合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。(二)背景技术

[0002] 恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病之一。据最新报道，全世界有4000多万人患恶性肿瘤，其中每年新增患者900多万、死亡700多万，我国每年恶性肿瘤发病人数约160万、死亡约130万。目前恶性肿瘤发生与死亡还有日趋严重的趋势，有些地区已经成为人口死亡的首要原因。因此，开发新颖的抗肿瘤药物具有重要的意义。

[0003] 乙酰氟苯水杨酰胺类化合物是一种含氟原子的化合物。由于氟原子半径小、又具有最大的电负性，所形成的C-F键能要比C-H键能大得多，增加了含氟有机物的稳定性；且由于氟原子的体积小，因而常认为是H原子的非经典的电子等排体，易产生拮抗作用，即：不干扰含氟药物与相应细胞受体间的相互作用，能在分子水平代替正常代谢药物，欺骗性地掺入生物大分子，导致致死合成。当药物分子中引入氟原子时，其电效应和模拟效应不仅改变了分子内部电子密度的分布，而且还能提高化合物的脂溶性和渗透性，在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以，含氟药物具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点。

[0004] 含氟药物的研究开发，主要集中在含氟芳香、杂环化合物的研究开发上，如二氟尼柳(氟苯水杨酸)具有很好的抗炎活性。虽然二氟尼柳作为非甾体抗炎药已经应用于临床中，但通过对二氟尼柳进行结构修饰，制备具有抗肿瘤活性的含氟新药，具有非常重大的意义，也必将引起越来越多的科学工作者的关注。

[0005] 发明人前期研究中，制备了结构如式(I)所示的乙酰氟苯水杨酰胺类化合物。

[0006]

[0007] 式(I)中：

[0008] R1为C1～C6的烷基或取代烷基、C3～C6的环烷基、C6～C10的芳基或取代芳基，所述取代烷基的取代基为：苯基、卤素、硝基或C1～C3烷氧基，所述取代芳基的取代基为：卤素、硝基、C1～C3烷氧基、C1～C3的烷基。

[0009] 式(I)所示的化合物已在中国专利公开号CN101029010A中公开，并公开了在制备抗炎药物中的应用。(三)发明内容

[0010] 本发明公开了式(I)所示化合物的医药新用途，如式(I-1)～式(I-7)所示之一的乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用：

[0011]

[0012] 本发明所述的乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的乙酰氟苯水杨酰胺类化合物优选为式(I-1)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)或式(I-7)所示的化合物，更优选为式(I-1)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-6)或式(I-7)所示的化合物，最优选为式(I-1)、式(I-6)或式(I-7)所示的化合物。

[0013] 较为具体的，经发明人实验证实，所述的肿瘤为A549细胞株导致的肺癌时，式(I-1)、式(I-2)或式(I-7)所示的化合物具有一定的抗肿瘤活性。

[0014] 所述的肿瘤为Ishikawa细胞导致的子宫内膜癌时，式(I-1)、式(I-6)或式(I-7)所示的化合物具有非常显著的抗肿瘤活性，式(I-3)或(I-4)所示的化合物具有显著的抗肿瘤活性，式(I-5)具有较好的抗肿瘤活性。

[0015] 本发明所涉及的乙酰氟苯水杨酰胺类化合物的制备方法及性质和特性参数，已在中国专利公开号CN101029010A和Bioorg & Med Chem Lett，2009，19(2)，516-519中所述。

[0016] 本发明所述的乙酰氟苯水杨酰胺类化合物应用的有益效果主要体现在：(1)提供了一种新的有显著抗肿瘤活性的抗肿瘤药物，为新药筛选提供了研究基础；(2)式(I-1)、式(I-6)或式(I-7)所示的化合物具有非常显著的抗肿瘤作用，式(I-3)或式(I-4)所示的化合物具有显著的抗肿瘤作用，式(I-5)所示的化合物具有较好的抗肿瘤作用，式(I-2)所示的化合物具有一定的抗肿瘤作用。(3)所述的肿瘤为A549细胞株导致的肺癌时，式(I-1)、式(I-2)或式(I-7)所示的化合物具有一定的抗肿瘤活性。(4)所述的肿瘤为Ishikawa细胞导致的子宫内膜癌时，式(I-1)、式(I-6)或式(I-7)所示的化合物具有非常显著的抗肿瘤活性，式(I-3)或(I-4)所示的化合物具有显著的抗肿瘤活性。(四)具体实施方式

[0017] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

[0018] 制备乙酰氟苯水杨酰胺类化合物

[0019] 按照中国专利公开号CN101029010A所述的制备方法制备式(I-1)～式(I-7)所示的化合物I-1～I-7。

[0020] 实施例1～7：抗肺癌活性测试

[0021] 体外抗肿瘤活性测试方法：

[0022] A.原理：细胞通过线粒体水解酶将噻唑兰(MTT)分解为不溶于水的兰紫色结晶并沉积在细胞中，结晶物能被二甲基亚砜溶解，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，间接反映细胞的增殖情况和数量变化。

[0023] B.细胞：A549，肺癌细胞株。

[0024] C.实验步骤

[0025] (1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μL DMSO溶解，取2μL用1000μL培养液稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。

[0026] (2)细胞的培养

[0027] 培养基的配制：每1000mL培养基中含80万单位青霉素、1.0g链霉素、10％灭活小牛血清。

[0028] 细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃、5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。

[0029] (3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用

[0030] 将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100μL，置37℃、5％CO2培养箱中培养。接种24h后，倾去培养基，加入用培养基稀释的样品，每孔200μL，每个浓度加3孔，置37℃、5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育3h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在490nm波长下比色。以同样条件用不含样品、含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度(IC50)。

[0031] 对比例1

[0032] 按照实施例1～7的体外抗肿瘤活性测试方法进行测试，所不同的是，使用的样品是顺铂药品。

[0033] 抗肿瘤活性测试结果

[0034] 将制备的乙酰氟苯水杨酰胺类化合物I-1～I-7进行了抗A549活性测试，试验结果如下：

[0035] 表1：各化合物对A549的IC50(μmol/L)

[0036]实施例 化合物 IC50μmol/L 评价
1 I-1 20.49 弱效
2 I-2 42.64 弱效
3 I-3 86.21 无效
4 I-4 111.12 无效
5 I-5 124.71 无效
6 I-6 101.12 无效
7 I7 30.70 弱效
对比例1 顺铂 8.73 显著

[0037] 按照抗肿瘤活性的评价标准，化合物I-1、I-2和I-7具有一定的抗A549肺癌细胞活性。

[0038] 实施例8～14：抗子宫内膜癌活性测试

[0039] 测试方法：体外抗肿瘤活性测试方法。

[0040] A.原理：细胞通过线粒体水解酶将噻唑兰(MTT)分解为不溶于水的兰紫色结晶并沉积在细胞中，结晶物能被二甲基亚砜溶解，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，间接反映细胞的增殖情况和数量变化。

[0041] B.细胞：Ishikawa，子宫内膜癌细胞株。

[0042] C.实验步骤

[0043] (1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μL DMSO溶解，取2μL用1000μL培养液稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。

[0044] (2)细胞的培养

[0045] 培养基的配制：每1000mL培养基中含80万单位青霉素、1.0g链霉素、10％灭活小牛血清。

[0046] 细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃、5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。

[0047] (3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用