一种大粒径药物插层水滑石及其制备方法

摘要

一种大粒径药物插层水滑石及其制备方法，属于药物插层水滑石技术领域。化学式为：(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(IBU-)a(Bn-)b·mH2O，粒子的平均粒径尺寸分布在300～600nm，体外释放结果显示，粒径对释放速率有较为显著的影响。采用水热合成法在高温高压的条件下通过一步反应制备出了大粒径的药物布洛芬插层水滑石。优点在于：选择水作为单一溶剂，更加绿色环保；采用一步反应制备，节约能源；通过调变晶化时间与晶化温度，可以控制水滑石粒子的生长，制备出粒径更大，分布更为均匀的产物，从而延长药物释放时间，提高缓控释效果。

权利要求

1.一种大粒径药物插层水滑石，其特征在于，化学式为：

2+ 3+ - n-

(M )1-x(M )x(OH)2(IBU)a(B )b·mH2O

2+ 2+ 2+ 2+ 2+

其中M 为Mg 、Zn 、Fe 、Ca 中的任何一种；

3+ 3+ 3+

M 为Al 、Fe 中的任何一种；

-

IBU 代表层间一价的布洛芬阴离子；

n- n- 2- - - -

B 为荷电量为n的无机阴离子，IBU-LDH化学式中B 不存在或为CO3 、NO3、Cl、I、- -OH、H2PO4 中的任何1～3种；

- n-

0.2＜x＜0.33；a、b分别为IBU、B 的数量，a+n×b＝x；m为结晶水数量；

所述的大粒径药物插层水滑石中，布洛芬的质量百分含量为：33％～47％，水的质量百分含量为9％～13％。

2.一种制备权利要求1所述的大粒径药物插层水滑石的方法，其特征在于，步骤为：

2+ 3+ 2+

步骤(1)：将M 金属盐和M 金属盐溶于脱二氧化碳去离子水中配成混合盐溶液，M /

3+

M 的摩尔比为2～4，二价金属离子的摩尔浓度为0.3～0.83M，三价金属离子的摩尔浓度为0.15～0.2M，另取NaOH和IBU与脱二氧化碳去离子水配成混合碱溶液，其中NaOH与IBU的摩尔比为5～6；

步骤(2)：将混合盐溶液置于带搅拌的密闭反应容器中，在0.5～1小时的时间里将混合碱溶液逐滴加入混合盐溶液中，直至体系pH调节至9～11后，全部转入高压反应釜中封闭；

步骤(3)：将高压反应釜置于100～180℃的环境中，使体系中的浆液在高温高压中晶化反应18～72小时；晶化结束后浆液离心，用脱二氧化碳去离子水将浆液离心后得到的沉淀物洗涤至中性，再用无水乙醇洗涤一次后，在60～80℃的条件下真空干燥24～72小时，得IBU-LDH；

2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 3+ 3+ 3+所述的M 为Mg 、Zn 、Fe 、Ca 中的任何一种；M 为Al 、Fe 中的任何一种。

说明书

一种大粒径药物插层水滑石及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物插层水滑石技术领域，特别是涉及一种大粒径药物插层水滑石及其制备方法。

[0002] 技术背景

[0003] 水滑石(Hydrotalcite)，又称双羟基复合金属氧化物(layered double hydroxide，简称LDH)，是一种层状阴离子型粘土。由于其具有良好的生物相容性，层板元素的可调变性和层间阴离子的可交换性等特点，因此可以通过不同的方法，将一些能够以阴离子形式存在的药物分子插入层间。

[0004] 当LDH材料应用于药物传输体系时，其粒子尺寸的控制就成了一个非常重要的问题，较大的粒子尺寸能够延长药物分子从层间释放到释放介质中的时间，从而提高缓控释效果。在合成大粒径LDH的方法中，目前采用较多是溶剂热合成法，但基本都应用于无机2- -
阴离子(如CO3 、NO3 等)插层LDH的合成，而将该方法应用在有机阴离子，特别是药物分子插层LDH的合成还比较少。P.Gunawan和R.Xu在2008年Journalof Pharmaceutical Sciences第97卷4367～4378页报道，通过溶剂热法，在乙二醇/水混合溶剂条件下制备出了布洛芬镁铝LDH，粒子尺寸达到450nm；同年，P.Gunawan和R.Xu还在Journal ofMaterials Chemistry第18卷2112-2120页报道，在乙二醇/甲醇的混和有机溶剂中，制备出了十二烷基磺酸插层镁铝LDH，然后再将药物布洛芬、萘普生以及4-联苯乙酸通过离子交换进入LDH层间，产物的粒子尺寸接近1μm。以上报道中，反应体系的溶剂均采用有机溶剂或者有机溶剂/水的混和溶剂，而在制备方法上有的还采用了间接的离子交换法，但是目前尚未见到以更为绿色环保的纯水作为单一溶剂，通过一步法制备大粒径药物插层水滑石的相关报道。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于提供一种大粒径药物插层水滑石及其制备方法，即以药物布洛芬为插层客体，以水热合成法将布洛芬一步组装到LDH层间，通过改变晶化时间与晶化温度调变LDH的粒子尺寸，制备出粒径较大的药物布洛芬插层水滑石(简写为IBU-LDH)。

[0006] 本发明的大粒径药物插层水滑石IBU-LDH的化学式为：

[0007] (M2+)1-x(M3+)x(OH)2(IBU-)a(Bn-)b·mH2O

[0008] 其中二价金属离子M2+可以是Mg2+、Zn2+、Fe2+、Ca2+中的任何一种；

[0009] 三价金属离子M3+可以是Al3+、Fe3+中的任何一种；

[0010] IBU-代表层间一价的布洛芬阴离子；

[0011] Bn-为荷电量为n的无机阴离子，IBU-LDH化学式中Bn-可以不存在或为CO32-、NO3-、- - - -Cl、I、OH、H2PO4 中的1～3种；

[0012] 0.2＜x＜0.33；a、b分别为IBU-、Bn-的数量，a+n×b＝x；m为结晶水数量。

[0013] 本发明的大粒径药物插层水滑石中，布洛芬的质量百分含量为：33％～47％，水的质量百分含量为9％～13％。

[0014] 本发明大粒径药物插层水滑石的具体制备过程如下：

[0015] 步骤(1)：将二价金属离子M2+的盐和三价金属离子M3+的盐溶于脱二氧化碳去2+ 3+
离子水中配成混合盐溶液，M /M 的摩尔比为2～4，二价金属离子的摩尔浓度为0.3～
0.83M，三价金属离子的摩尔浓度为0.15～0.2M，另取NaOH和IBU与脱二氧化碳去离子水配成混合碱溶液，其中NaOH与IBU的摩尔比为5～6。

[0016] 其中M2+可以是Mg2+、Zn2+、Fe2+、Ca2+中的任何一种；M3+可以是Al3+、Fe3+中的任何2+ 3+ 2- - - - - -
一种；可溶性M 、M 金属盐的阴离子可以是CO3 、NO3、Cl、I、OH、H2PO4 中的1～3种。

[0017] 步骤(2)：将混合盐溶液置于带搅拌的密闭反应容器中，在0.5～1小时的时间里将混合碱溶液逐滴加入混合盐溶液中，调节体系pH为9～11后，全部转入高压反应釜中。

[0018] 步骤(3)：将密闭的高压反应釜置于100～180℃的恒温环境中，使高压反应釜中的浆液在高温高压条件下晶化18～72小时。晶化结束后浆液离心，用脱二氧化碳去离子水将浆液离心后得到的沉淀物洗涤至中性，再用无水乙醇洗涤一次后，在60～80℃的条件下真空干燥24～72小时，得IBU-LDH。

[0019] 将得到的IBU-LDH进行X射线粉末衍射(见附图1)和IR表征(见附图2)，结果显示IBU-LDH具有水滑石类层状材料的晶体结构，且IBU已插入层间。附图3a和b分别为实施例1与实施例2的透射电镜图，经测算可知，二者的平均粒径分别为350nm和460nm。

[0020] 本发明的优点是：

[0021] [1]制备出了一种大粒径的药物布洛芬插层水滑石，平均粒径分布在300～600nm。与小粒径的药物插层水滑石相比，由于其层间药物分子在释放过程中需通过更长的扩散路径，因而也需要更长的时间才能释放完全，所以该大粒径的药物插层水滑石，在延缓药物释放速率方面具有更好的效果。

[0022] [2]首次通过水热合成法一步制备出了药物插层水滑石，不但绿色环保，而且节约能源。

[0023] [3]通过调变合成过程中的pH值、晶化时间与晶化温度，可以有效控制水滑石粒子尺寸的生长，进而达到控制药物分子释放速率的目的。

[0024] 附图说明

[0025] 图1为实施例1组装条件下IBU-LDH的x射线粉末衍射图。

[0026] 图2为实施例1组装条件下IBU-LDH的IR谱图。

[0027] 图3为实施例1和实施例2样品的透射电镜图。具体实施方式：

[0028] 实施例1

[0029] 1、称取5.13g(0.02mol)Mg(NO3)2·6H2O和3.75g(0.01mol)Al(NO3)3·9H2O溶解于65mL脱气去离子水中，配成混合盐溶液；另称取3.2g(0.08mol)NaOH与3.09g(0.015mol)布洛芬溶解于100mL脱气去离子水中，配成混合碱溶液。

[0030] 2、控制滴加速度，在0.5小时内将混合碱溶液逐滴滴加入混合盐溶液中，至体系pH＝10.5。

[0031] 3、开大N2至60ml/min鼓泡半小时。将悬浊液转移至高压反应釜中封闭，在150℃下反应18小时。

[0032] 4、晶化结束后，将样品抽滤、洗涤，在60℃的真空干燥箱内干燥24小时，得样品布洛芬镁铝插层水滑石。

[0033] 经测算，平均粒径约为350nm，释放半衰期30分钟。布洛芬百分含量44.02％，水的百分含量10.21％。

[0034] 实施例2

[0035] 1、称取5.13g(0.02mol)Mg(NO3)2·6H2O和3.75g(0.01mol)Al(NO3)3·9H2O溶解于65mL脱气去离子水中，配成混合盐溶液；另称取3.2g(0.08mol)NaOH与3.09g(0.015mol)布洛芬溶解于100mL脱气去离子水中，配成混合碱溶液。

[0036] 2、控制滴加速度，在0.5小时内将混合碱溶液逐滴滴加入混合盐溶液中，至体系pH＝10.5。

[0037] 3、开大N2至60ml/min鼓泡半小时。将悬浊液转移至高压反应釜中封闭，在150℃下反应36小时制得。

[0038] 4、晶化结束后，将样品抽滤、洗涤，在60℃的真空干燥箱内干燥24小时，得样品布洛芬镁铝插层水滑石。

[0039] 经测算，平均粒径约为460nm，释放半衰期48分钟。布洛芬百分含量44.19％，水的百分含量9.89％。

[0040] 实施例3

[0041] 1、称取5.13g(0.02mol)Mg(NO3)2·6H2O和3.75g(0.01mol)Al(NO3)3·9H2O溶解于65mL脱气去离子水中，配成混合盐溶液；另称取3.2g(0.08mol)NaOH与3.09g(0.015mol)布洛芬溶解于100mL脱气去离子水中，配成混合碱溶液。

[0042] 2、控制滴加速度，在0.5小时内将混合碱溶液逐滴滴加入混合盐溶液中，至体系pH＝10.5。

[0043] 3、开大N2至60ml/min鼓泡半小时。将悬浊液转移至高压反应釜中封闭，在150℃下反应72小时制得。

[0044] 4、晶化结束后，将样品抽滤、洗涤，在60℃的真空干燥箱内干燥24小时，得样品布洛芬镁铝插层水滑石。

[0045] 经测算，平均粒径约为530nm，释放半衰期70分钟。布洛芬百分含量46.52％，水的百分含量12.14％。

[0046] 实施例4

[0047] 1、称取5.13g(0.02mol)Mg(NO3)2·6H2O和3.75g(0.01mol)Al(NO3)3·9H2O溶解于65mL脱气去离子水中，配成混合盐溶液；另称取3.2g(0.08mol)NaOH与3.09g(0.015mol)布洛芬溶解于100mL脱气去离子水中，配成混合碱溶液。

[0048] 2、控制滴加速度，在0.5小时内将混合碱溶液逐滴滴加入混合盐溶液中，至体系pH＝10.5。

[0049] 3、开大N2至60ml/min鼓泡半小时。将悬浊液转移至高压反应釜中封闭，在100℃下反应36小时制得。

[0050] 4、晶化结束后，将样品抽滤、洗涤，在60℃的真空干燥箱内干燥24小时，得样品布洛芬镁铝插层水滑石。

[0051] 经测算，平均粒径约为390nm，释放半衰期38分钟。布洛芬百分含量38.95％，水的百分含量13.02％。

[0052] 实施例5

[0053] 1、称取5.13g(0.02mol)Mg(NO3)2·6H2O和3.75g(0.01mol)Al(NO3)3·9H2O溶解于65mL脱气去离子水中，配成混合盐溶液；另称取3.2g(0.08mol)NaOH与3.09g(0.015mol)布洛芬溶解于100mL脱气去离子水中，配成混合碱溶液。

[0054] 2、控制滴加速度，在0.5小时内将混合碱溶液逐滴滴加入混合盐溶液中，至体系pH＝10.5。

[0055] 3、开大N2至60ml/min鼓泡半小时。将悬浊液转移至高压反应釜中封闭，在180℃下反应36小时制得。

[0056] 4、晶化结束后，将样品抽滤、洗涤，在60℃的真空干燥箱内干燥24小时，得样品布洛芬镁铝插层水滑石。

[0057] 经测算，平均粒径约为490nm，释放半衰期58分钟。布洛芬百分含量40.63％，水的百分含量9.46％。

[0058] 实施例6

[0059] 1、称取10.26g(0.04mol)Mg(NO3)2·6H2O和3.75g(0.01mol)Al(NO3)3·9H2O溶解于65mL脱气去离子水中，配成混合盐溶液；另称取3.2g(0.08mol)NaOH与3.09g(0.015mol)布洛芬溶解于100mL脱气去离子水中，配成混合碱溶液。

[0060] 2、控制滴加速度，在1小时内将混合碱溶液逐滴滴加入混合盐溶液中，至体系pH＝10.5。

[0061] 3、开大N2至60ml/min鼓泡半小时。将悬浊液转移至高压反应釜中封闭，在150℃下反应36小时制得。

[0062] 4、晶化结束后，将样品抽滤、洗涤，在60℃的真空干燥箱内干燥24小时，得样品布洛芬镁铝插层水滑石。

[0063] 经测算，平均粒径约为400nm，释放半衰期42分钟。布洛芬百分含量33.24％，水的百分含量12.56％。

[0064] 实施例7

[0065] 1、称取5.95g(0.02mol)Zn(NO3)2·6H2O和3.75g(0.01mol)Al(NO3)3·9H2O溶解于65mL脱气去离子水中，配成混合盐溶液；另称取3.2g(0.08mol)NaOH与3.09g(0.015mol)布洛芬溶解于100mL脱气去离子水中，配成混合碱溶液。

[0066] 2、控制滴加速度，在1小时内将混合碱溶液逐滴滴加入混合盐溶液中，至体系pH＝9。

[0067] 3、开大N2至60ml/min鼓泡半小时。将悬浊液转移至高压反应釜中封闭，在150℃下反应36小时制得。

[0068] 4、晶化结束后，将样品抽滤、洗涤，在60℃的真空干燥箱内干燥24小时，得样品布洛芬锌铝插层水滑石。

[0069] 经测算，平均粒径约为450nm，释放半衰期43分钟。布洛芬百分含量36.58％，水的百分含量11.65％。