一种大黄酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种结构如式(II)所示的大黄酸的制备方法：反应容器中加入如式(I)所示的芦荟大黄素与无机酸的水溶液，搅拌至固体全部溶解，在20～50℃的温度条件下投入氧化剂，所述氧化剂与芦荟大黄素的物质的量比为0.5～10∶1，投完氧化剂后升温至50℃～90℃反应，TLC跟踪反应进度，检测大黄酸的量以测知反应终点，反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，再经冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸；所述的芦荟大黄素与无机酸投料物质的量比为1∶1～20。本发明具有原料易得、工艺简单、溶剂用量少，所得产品收率和纯度均较高，无有害金属离子残留等优点，是一种具有较好推广应用前景的大黄酸的制备方法。

权利要求

1.一种结构如式(II)所示的大黄酸的制备方法，所述方法包括：反应容器中加入如式(I)所示的芦荟大黄素与无机酸的水溶液，搅拌至固体全部溶解，在20～50℃的温度条件下投入氧化剂，所述氧化剂与芦荟大黄素的物质的量比为0.5～10∶1，投完氧化剂后升温至50℃～90℃反应，TLC跟踪反应进度，检测大黄酸的量以测知反应终点，反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，再经冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸；所述的芦荟大黄素与无机酸投料物质的量比为1∶1～20；所述氧化剂为次氯酸盐；

2.如权利要求1所述的大黄酸的制备方法，其特征在于所述氧化剂为次氯酸钙。

3.如权利要求1所述的大黄酸的制备方法，其特征在于所述氧化剂与芦荟大黄素物质的量比为2～5∶1。

4.如权利要求1所述的大黄酸的制备方法，其特征在于所述无机酸为硝酸或硫酸。

5.如权利要求1所述的大黄酸的制备方法，其特征在于所述无机酸的水溶液的浓度为

5～10mol/L。

6.如权利要求1所述的大黄酸的制备方法，其特征在于所述芦荟大黄素与无机酸投料物质的量比为1∶5～10。

7.如权利要求1所述的大黄酸的制备方法，其特征在于所述的反应温度为80℃。

8.如权利要求7所述的大黄酸的制备方法，其特征在于所述的反应投完氧化剂后在

10～30分钟内将反应液温度升到80℃。

9.如权利要求1所述的大黄酸的制备方法，其特征在于所述的反应时间为1～7小时。

说明书

一种大黄酸的制备方法

(一)技术领域

[0001] 本发明涉及一种大黄酸的制备方法。(二)背景技术

[0002] 大黄酸(Rhein)，为黄色针状晶体。不溶于水，微溶于乙醇、氯仿、乙醚、石油醚及苯。市售有红色的钾盐和粉红色的钠盐两种形式。大黄酸药用价值很高，被广泛应用于各类药品中。至今，对大黄酸药用活性的研究发现，大黄酸具有抗菌、抗肿瘤、免疫抑制、利尿、泻下、抗炎以及治疗糖尿病肾病等多种作用。而且，将大黄酸进行结构修饰和改造，可得到许多有更好生物活性的衍生物。更为重要的是，大黄酸是制备双醋瑞因(二乙酰大黄酸)的关键中间体，而双醋瑞因是一种新型的白细胞介素1β(1L-1β)抑制剂，可显著缓解骨关节炎(AO)症状，具有较NSAID更强的后续效应和更好的安全性。因此，对大黄酸的制备进行研究意义重大。

[0003] 大黄酸的结构式：

[0004]

[0005] 大黄酸主要分布于蓼科植物大黄中，因此可从大黄中提取以获得大黄酸，对此已有专利报道(97107047.4，99117751.7)。然而，大黄酸在天然大黄中含量较低，仅为0.3％左右，而且提取和纯化工艺较为繁琐，实现工业化生产较难。

[0006] 已有一些文献报道用化学合成法制备大黄酸。例如，以番泻叶苷为原料，在盐酸中，用氯化铁为氧化剂，制备得到大黄酸(US004346103)。该方法由于原料杂，副反应多，因此存在收率低、后处理困难及成本高等缺点。而且，生产过程中易造成对环境的铁离子污染和产品的铁离子残留。又如，以大黄酚为起始原料，用碱性高锰酸钾氧化得到大黄酸盐，再酸化得到大黄酸(CN 200410103346.0)。该方法由于要用到大量的高锰酸钾，同样存在环境污染严重等问题。因此，开发新型的大黄酸制备方法显得尤为重要。(三)发明内容：

[0007] 本发明的目的在于克服现有大黄酸制备工艺中存在的问题和不足，提供一种原料易得、工艺简单、收率高、环境友好，易于实现工业化生产的大黄酸制备方法。

[0008] 本发明采用的技术方案是：

[0009] 一种结构如式(II)所示的大黄酸的制备方法，所述方法包括：向反应容器中投入结构如式(I)所示的芦荟大黄素与无机酸的水溶液，搅拌至固体全部溶解，在20～50℃的条件下投入氧化剂，所述氧化剂与芦荟大黄素的物质的量比为0.5～10∶1，投完氧化剂后升温至50℃～90℃反应，通常以TLC跟踪反应进度，检测大黄酸的量以测知反应终点，反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，再经冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸，所述的芦荟大黄素与无机酸投料物质的量比为1∶1～20。反应式如下：

[0010]

[0011] 本发明所述无机酸为硝酸或硫酸，优选为硝酸。

[0012] 所述的芦荟大黄素与无机酸投料物质的量比优选为1∶5～10。

[0013] 所述无机酸的水溶液的浓度为5～10mol/L。

[0014] 本发明所述氧化剂为次氯酸盐，优选为次氯酸钙。

[0015] 所述氧化剂与芦荟大黄素物质的量比为0.5～10∶1，优选为2～5∶1。本发明所述的反应温度推荐为80℃。所述的反应投完氧化剂后升温推荐在10～30分钟内将反应液温度升到80℃

[0016] 所述的反应时间为1～7h，优选反应时间为2～4h。

[0017] 较为具体的，推荐所述方法按照如下步骤进行：向反应容器中投入芦荟大黄素，再投入浓度为5～10mol/L的无机酸的水溶液，使芦荟大黄素与无机酸投料物质的量比为1∶5～10，搅拌至固体全部溶解。在20～50℃的条件下投入物质的量为芦荟大黄素物质的量2～5倍的次氯酸钙，投完后在10～30分钟内升温至80℃反应2～4h，TLC跟踪反应进度，检测大黄酸的量以测知反应终点。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，经冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸。

[0018] 本发明有益效果体现在：首先，与提取法制备大黄酸相比，本发明方法原料易得、工艺简单、溶剂用量少，所得产品收率和纯度均较高。其次，本发明方法采用成本较低的次氯酸盐作为氧化剂，替代了传统方法中的高锰酸钾、三氯化铁以及铬试剂，大大降低了环境污染和产品中有害金属离子残留。综上所述，本发明具有原料易得、工艺简单、溶剂用量少，所得产品收率和纯度均较高，无有害金属离子残留等优点，是一种具有较好推广应用前景的大黄酸的制备方法。

[0019] (四)实施实例

[0020] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

[0021] 实施例1

[0022] 向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g，20mmol)，再投入浓度为5mol/L的硝酸的水溶液4ml，搅拌至固体全部溶解。在温度为20℃条件下投入次氯酸钙(11.4g，80mmol)，投完后在10分钟内升温至50℃反应3h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，用冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸4.21g，HPLC纯度为98.1％，收率为73.2％。

[0023] 实施例2

[0024] 向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g，20mmol)，再投入浓度为5mol/L的硝酸的水溶液40ml，搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钙(11.4g，80mmol)，投完后在10分钟内升温至60℃反应3h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，用冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸5.23g，HPLC纯度为98.5％，收率为91.2％。

[0025] 实施例3

[0026] 向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g，20mmol)，再投入浓度为5mol/L的硝酸的水溶液60ml，搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钙(11.4g，80mmol)，投完后在10分钟内升温至80℃反应3h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，用冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸5.51g，HPLC纯度为98.8％，收率为96.5％。

[0027] 实施例4

[0028] 向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g，20mmol)，再投入浓度为5mol/L的硝酸的水溶液80ml，搅拌至固体全部溶解。在温度为30℃条件下投入次氯酸钙(28.6g，200mmol)，投完后在10分钟内升温至90℃反应3h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，用冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸5.48g，HPLC纯度为98.6％，收率为95.7％。

[0029] 实施例5

[0030] 向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g，20mmol)，再投入浓度为5mol/L的硝酸的水溶液48ml，搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钙(11.4g，80mmol)，投完后在10分钟内升温至80℃反应3h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，用冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸5.50g，HPLC纯度为98.5％，收率为95.9％。

[0031] 实施例6

[0032] 向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g，20mmol)，再投入浓度为5mol/L的硫酸的水溶液48ml，搅拌至固体全部溶解。在温度为30℃条件下投入次氯酸钙(1.4g，10mmol)，投完后在10分钟内升温至80℃反应1h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，用冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸5.00g，HPLC纯度为85.7％，收率为96.7％。

[0033] 实施例7

[0034] 向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g，20mmol)，再投入浓度为5mol/L的硫酸的水溶液20ml，搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钙(5.7g，40mmol)，投完后在10分钟内升温至80℃反应2h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，用冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸5.13g，HPLC纯度为98.4％，收率为89.5％。

[0035] 实施例8

[0036] 向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g，20mmol)，再投入浓度为5mol/L的硝酸的水溶液40ml，搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钙(5.7g，40mmol)，投完后在10分钟内升温至80℃反应3h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，用冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸5.27g，HPLC纯度为97.6％，收率为91.2％。

[0037] 实施例9

[0038] 向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g，20mmol)，再投入浓度为5mol/L的硫酸的水溶液48ml，搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钙(14.3g，100mmol)，投完后在10分钟内升温至80℃反应4h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，用冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸5.39g，HPLC纯度为98.6％，收率为94.1％。

[0039] 实施例10

[0040] 向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g，20mmol)，再投入浓度为10mol/L的硫酸的水溶液24ml，搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钠(11.9g，160mmol)，投完后在10分钟内升温至80℃反应5h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，用冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸5.40g，HPLC纯度为98.5％，收率为94.3％。

[0041] 实施例11

[0042] 向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g，20mmol)，再投入浓度为5mol/L的硫酸的水溶液48ml，搅拌至固体全部溶解。在温度为50℃条件下投入次氯酸钙(28.6g，200mmol)，投完后在10分钟内升温至80℃反应7h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，用冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸5.48g，HPLC纯度为98.7％，收率为95.9％。

[0043] 实施例12

[0044] 向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g，20mmol)，再投入浓度为5mol/L的硝酸的水溶液20ml，搅拌至固体全部溶解。在温度为30℃条件下投入次氯酸钙(5.7g，40mmol)，投完后在10分钟内升温至80℃反应3h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，用冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸5.34g，HPLC纯度为96.5％，收率为91.4％。

[0045] 实施例13

[0046] 向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g，20mmol)，再投入浓度为10mol/L的硝酸的水溶液30ml，搅拌至固体全部溶解。在温度为30℃条件下投入次氯酸钠(11.9，160mmol)，投完后在10分钟内升温至80℃反应4h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水洗直至滤液呈中性，用冰醋酸重结晶，过滤，干燥，得大黄酸5.46g，HPLC纯度为98.4％，收率为95.2％。

[0047] 实施例14

[0048] 向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g，20mmol)，再投入浓度为10mol/L的硝酸的水溶液40ml，搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钙(11.4g，80mmol)，投完后在10分钟内升温至80℃反应3h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，析