培哚普利叔丁铵盐的Ⅰ晶型及其制备方法

摘要

本发明公开了一种培哚普利叔丁铵的I晶型，所述I晶型的X-射线粉末衍射特征吸收峰2θ为：9.0，9.4，11.0，15.3，15.7，16.6，20.6，21.0，22.1，24.2和27.8。本发明还公开了该I晶型的制备方法、含有该I晶型的药物组合物以及该I晶型在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。

权利要求

1.培哚普利叔丁铵盐的I晶型，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。

2.权利要求1所述的培哚普利叔丁铵盐的I晶型的制备方法，其特征在于该方法包括将培哚普利叔丁铵溶解在丁酮中，冷却、分离、烘干，得到培哚普利叔丁铵的I晶型，所述溶解的温度为20～80℃，所述冷却的温度为-50～30℃，所述烘干是于常压或减压，暴露在空气或采用惰性气体保护条件下，在20～80℃下烘干。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的惰性气体为氮气或氩气。

4.药物组合物，含有权利要求1的培哚普利叔丁铵盐的I晶型和可药用的赋形剂。

5.权利要求1的培哚普利叔丁铵盐的I晶型在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述心血管疾病为高血压和心力衰竭。

说明书

培哚普利叔丁铵盐的I晶型及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学领域，具体说，涉及培哚普利叔丁铵盐的新晶型I晶型、其制备方法、药物组合物以及用途。

背景技术

[0002] 培哚普利叔丁铵(Perindopril erbumine)(I)是由法国Servier公司开发的一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，用于治疗心血管疾病，尤其是治疗高血压和心力衰竭，1988年在法国首次上市。其化学名为N-[(1S)-(1-乙氧羰基)-丁基]-L-丙氨酰-(2S，3αS，7αS)-八氢吲哚-2-羧酸叔丁胺盐。

[0003] 其英文名为：(2S，3α，7αS)-1-[(S)-N-[(S)-1-carboxybutyl]alanyl]hexahydro-2-indolinecarboxylicacid，1-ethyl ester.tertbutylamine.(1:1)

[0004] 其结构式如下：

[0005]

[0006] 培哚普利叔丁胺有多种晶型，专利文献中共报道了七种晶型，有α、β、γ、δ、ε、ζ、η。

[0007] 在WO 01/87835和CN 1328259C中报道了α晶型及其制备方法，它以乙酸乙酯为溶剂制得。

[0008] 在WO 01/87836和CN 1328260C中报道了β晶型及其制备方法，它以二氯甲烷或乙酸乙酯为溶剂制得，冷却方式和α晶型不同。

[0009] 在US 2003/0158121、WO 01/83439和CN 1328258C中报道了γ晶型及其制备方法，它以氯仿为溶剂制得。

[0010] 在WO 04/113293和CN 1812971C中报道了δ和ε晶型及其制备方法。 ε晶型是于34-35℃下，从含有1.5-2.5％(v/v)水的叔丁基甲基醚中结晶获得；δ晶型是于33-38℃下，从含有0.9-1.4％(v/v)水的叔丁基甲基醚中结晶获得。上述二种晶型在温度和水分控制上较严格，否则得到的会是混晶。

[0011] 在WO 07/092758中报道了ζ和η晶型及其制备方法，ζ形不稳定，于研钵中研磨可转成η形。

[0012] 由于国内外市场对于培哚普利叔丁铵的需求量很大，因此进一步开展培哚普利叔丁铵新晶型的研究仍有很高的经济应用价值。

发明内容

[0013] 现在发现，使培哚普利叔丁铵溶解在适当的有机溶剂中，可获得一种新的晶型，该晶型定名为I型。

[0014] 因此，本发明所要解决的技术问题在于提供新颖的培哚普利叔丁铵的I型晶型及其制备方法，该方法适合工业化生产。

[0015] 本发明的一个目的是提供一种培哚普利叔丁铵的I型晶型，所述I晶型的X-射线粉末衍射特征吸收峰2θ为：9.0，9.4，11.0，15.3，15.7，16.6，20.6，21.0，22.1，24.2和27.8。典型特征吸收峰2θ为：16.6和22.1。

[0016] 本发明的另一目的是公开培哚普利I晶型的制备方法，该方法为：

[0017] 将培哚普利叔丁铵混悬在有机溶剂中，加热至20～80℃，溶液变澄清，冷却，分离，烘干，得到培哚普利I晶型。

[0018] 每1g培哚普利叔丁铵加入2-10ml有机溶剂，优选2ml。

[0019] 所述有机溶剂优选为酮类，首选丁酮。

[0020] 冷却时，自然冷却，缓慢降温，搅拌或静置析晶，优选静置析晶。 [0021] 冷却至-50～30℃，优选-5～20℃。

[0022] 烘干是于常压或减压，暴露在空气或采用惰性气体氮气或氩气保护条件下，在20～80℃温度下烘干，优选40℃。

[0023] 本发明的另一目的是提供含有上述培哚普利叔丁铵盐的I晶型和可药用辅料的药物组合物。所述可药用辅料是本领域技术人员所熟知的，该药物组合物的制备方法也是本领域技术人员所熟知的。本发明的药物组合物包括含培哚普利叔丁铵和一种或多种药用赋形剂的组合物。赋形剂包括稀释剂、粘合剂、助溶剂和润滑剂等。这些组合物优选是含2～8毫克I晶型 培哚普利叔丁铵的片剂或胶囊。

[0024] 本发明的另一目的是提供上述培哚普利叔丁铵盐的I晶型在制备治疗心血管疾病如高血压和心力衰竭的药物中的应用。

[0025] 培哚普利叔丁铵I晶型的制备操作简便，重复性好，适合大规模工业化生产。并且该晶型放置稳定，静电小，流动性好，方便制剂生产。附图说明：

[0026] 图1是培哚普利叔丁铵I型晶型的粉末X-衍射图谱。

[0027] 以下是本发明培哚普利叔丁铵I型晶型的粉末X-衍射结果：

[0028]

[0029] 具体实施方法

[0030] 实施例1：

[0031] 培哚普利叔丁铵1g，加入丁酮10ml，在搅拌下加热至60℃，溶液变澄清，继续加热30min后停止加热，缓慢降温，搅拌析晶，冷却至室温后加冰水浴冷却，搅拌过夜。过滤，于
40℃真空干燥，得培哚普利叔丁铵I晶型0.8g。

[0032] 实施例2：

[0033] 培哚普利叔丁铵5g，加入丁酮10ml，搅拌下加热至回流，溶液变澄清，停止加热，缓慢降温，静置析晶，冷却至室温。过滤，放40℃真空干燥箱干燥，得培哚普利叔丁铵I晶型4.1g。

[0034] 实施例3：

[0035] 培哚普利叔丁铵1g，加入丁酮4ml，在搅拌下加热至回流，溶液变澄清，停止加热，缓慢降温，静置析晶，冷却至室温。过滤，于40℃真空干燥，得到I晶型0.8g。 [0036] 实施例4：

[0037] 培哚普利叔丁铵1g，加入丁酮6ml，在搅拌下加热至回流，溶液变澄清，停止加热，缓慢降温，静置析晶，冷却至室温。过滤，于40℃真空干燥，得到培哚普利叔丁铵I晶型0.7g。

[0038] 实施例5：

[0039] 培哚普利叔丁铵1g，加入丁酮20ml，在搅拌下加热至20℃，溶液变澄清，，缓慢降温，搅拌析晶，冷却至-20℃，搅拌过夜。过滤，于40℃真空干燥，得培哚普利叔丁铵I晶型0.75g。

[0040] 实施例6：

[0041] 培哚普利叔丁铵1g，加入丁酮10ml，在搅拌下加热至40℃，溶液变澄清，缓慢降温，静置析晶，冷却至-50℃。过滤，于40℃真空干燥，得培哚普利叔丁铵I晶型0.8g。 [0042] 实施例7：药物组合物

[0043] 制备1000片(粒)含4mg活性成分的制剂的配方：

[0044] 培哚普利叔丁铵 4g

[0045] 乳糖 80g

[0046] 微晶纤维素 10g

[0047] 羧甲淀粉钠 4g

[0048] 硬脂酸镁 1g

[0049] 将原料培哚普利叔丁铵磨成细粉和辅料乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠分别过筛。再将培哚普利叔丁铵、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和乳糖混合均匀过筛，加入聚维酮乙醇溶液制成颗粒，低于50℃干燥。制成片剂或胶囊。