本发明提供了一种氨曲南化合物及其新制法，采用常规溶剂，选取适当的胺，以(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑酯和(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸为中间体，简化了反应，同时采用乙酸和盐酸的混合水溶液脱保护基取得很好的效果。
1.一种式(III)所示氨曲南化合物的合成方法，其特征在于：向式(II)所示(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸中加入1，4-二氧六环和N-甲基吗啉，冷却到0℃至10℃，搅拌至变清，然后加入式(I)所示(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑酯的1，4-二氧六环溶液，搅拌反应，然后加入乙酸水溶液和乙酸乙酯，搅拌，分层，除去有机相，水相用酸调节pH值，升温到30℃至50℃，有固体生成，再冷却，搅拌，析出固体，过滤，水洗涤，干燥，得到式(III)所示氨曲南化合物，其中式(I)、式(II)和式(III)化合物的结构式如下：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸与(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑酯的摩尔比为1∶1。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于水相用盐酸或硝酸调节pH值至
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于水相用盐酸调节pH值至1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于水相用10％盐酸调节pH值至1。
6.根据权利要求1-4中任意一项所述的合成方法，其特征在于：
向式(II)所示(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸中加入1，
4-二氧六环和N-甲基吗啉，溶液冷却到5℃，搅拌至变清，加入等摩尔的式(I)所示(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑酯的1，4-二氧六环溶液，搅拌反应2-4小时，然后加入pH＝5的乙酸水溶液和乙酸乙酯，搅拌1小时，分层，除去有机相，水相用10％的盐酸调节pH值为1，加热升温到40℃，保温2小时，有固体生成，再冷却到室温，搅拌，析出固体，过滤，水洗涤，50℃真空干燥，得到式(III)所示氨曲南化合物。
7.根据权利要求1-5中任意一项所述的合成方法，其特征在于还包括以下精制步骤：
将氨曲南粗品加入到无水乙醇中，加热，搅拌溶解，加入活性炭吸附，趁热过滤，冷却，析出固体，过滤，水洗涤，干燥，得白色β-型的氨曲南化合物精制品。
一种氨曲南化合物及其新制法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种氨曲南化合物的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
[0002] 氨曲南是一种单环内酰胺抗生素，公开于US 4775670中，化学名称为：[2S-[2α，3β(z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，分子式为：C13H17N5O8S2，分子量：437.44，结构式：
[0003]
[0004] 氨曲南是一种人工合成的单环β-内酰胺抗生素，对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及流感杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌等，其对铜绿假单胞菌也具有良好的抗菌作用。临床上主要用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染，如：尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染等。
[0005] 目前，氨曲南的合成方法和晶型转化的文献报道有很多，美国专利US4775670A报到了一种氨曲南的制备方法，指出了用2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸盐酸盐与(2S-反式)-3-氨基-2-甲基4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸用二环己基碳二亚胺进行脱水反应，然后用三氟乙酸和茴香醚脱掉二苯甲基保护而制得氨曲南的方法，该方法中的脱保护是通过酰化产物与三氟乙酸在苯甲醚的存在下在无水条件下进行的，使用的试剂有毒并且价格昂贵。中国专利CN 1681812A报到了采用无机酸(硫酸、三氟乙酸)与叔丁基氨曲南反应脱叔丁基保护得到氨曲南的方法。上述所述的方法存在的问题是反应采用三氟乙酸成本较高，且无法回收，采用硫酸产率较低有开环产物生成，且无法回收套用，对环境产生危害。美国专利US 5254681A公开了一种制备氨曲南的方法，其包括用2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(烷氧基亚氨基)乙酸在1-羟基-苯并三唑和二环己基碳二亚胺的存在下酰化氮杂环丁烷，该方法中使用的试剂有毒且价格昂贵，并且它们也难于处理。
发明内容
[0006] 为了克服上述现有技术的缺陷，本发明提供了一种合成氨曲南化合物的新方法，采用常规溶剂，选取适当的胺，以(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑酯和(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸为中间体，简化了反应，同时采用乙酸和盐酸的混合水溶液脱保护基取得很好的效果。
[0007] 本发明提供的氨曲南化合物的合成方法，操作步骤为：向(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸中加入1，4-二氧六环和N-甲基吗啉，冷却到0℃至10℃，搅拌至变清，加入(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑酯的1，4-二氧六环溶液，搅拌反应，然后加入乙酸水溶液和乙酸乙酯，搅拌，分层，除去有机相，水相用酸调节pH值，升温到30℃至50℃，有固体生成，再冷却，搅拌，析出固体，过滤，水洗涤，干燥，得到氨曲南。
[0008] 上述所述的合成方法，(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸和(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑酯的摩尔比为1∶1。
[0009] 上述所述的合成方法，水相用盐酸或硝酸调节pH值为0.8-1.2，优选用盐酸调节pH值为1，更优选用10％盐酸调节pH值为1。
[0010] 本发明提供的氨曲南化合物的合成方法，优选地，操作步骤为：向(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸中加入1，4-二氧六环和N-甲基吗啉，溶液冷却到5℃，搅拌至变清，加入等摩尔的(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸-2-巯基苯并噻唑酯的1，4-二氧六环溶液，搅拌反应2-4小时，然后加入pH＝5的乙酸水溶液和乙酸乙酯，搅拌1小时，分层，除去有机相，水相用10％的盐酸调节pH值为1，加热升温到40℃，保温2小时，有固体生成，再冷却到室温，搅拌，析出固体，过夜，过滤，水洗涤，50℃真空干燥，得到氨曲南。
[0011] 上述所述的氨曲南化合物的合成方法，还包括精制步骤：将氨曲南粗品加入到无水乙醇中，加热，搅拌溶解，加入活性炭吸附，趁热过滤，冷却，析出固体，过滤，水洗涤，干燥，得白色β-型的氨曲南精制品。
[0012] 合成路线为：
[0013]
[0014] 本发明提供的氨曲南化合物的合成方法，使用两个中间体合成氨曲南的研究已经很成熟，有文献报道采用了乙腈和四氢呋喃，三氟乙酸等昂贵的试剂作反应试剂，或者大量采用缩合剂DCC，不利于工业化大生产。本发明合成方法采用常规溶剂1，4-二氧六环，可以与水互溶，处理比较方便，不需要使用其他蒸馏设备，简化了处理方式，再加入N-甲基吗啉使反应收率和产品纯度有了很大的提高，简化了精制步骤，而且不需要加入乙酸铵调节pH值，简化了反应，同时采用乙酸和盐酸的混合水溶液脱保护基取得很好的效果，为工业化奠定了基础。
[0015] 本发明提供的氨曲南化合物纯度的检测方法为：
[0016] 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.05mol/L庚烷磺酸钠溶液-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8克，加水溶解并稀释至1000毫升)(28∶22∶50)为流动相；检测波长为254nm。理论板数按氨曲南峰计算应不低于1500。必要时调整流动相的组成比例，使氨曲南主峰与相邻杂质峰的分离度应不小于3.0。
[0017] 纯度检测
[0018] 取本品适量，加流动相制成每1毫升中含1毫克的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相制成每1毫升中含0.01毫克的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，取对照溶液20微升注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高为满量程的10％～15％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各20微升，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)，总杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)。
具体实施方式
[0019] 以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解
