作为CRF1受体拮抗剂的噻唑吡唑并嘧啶类转让专利
申请号 : CN200780035145.3
文献号 : CN101516887B
文献日 : 2011-11-02
发明人 : Z·陈 , C·H·哈姆杜迟 , E·J·亨布雷 , P·A·希普斯金德 , J·K·迈尔斯 , 高赤贵子 , J·L·托特
申请人 : 伊莱利利公司
摘要 :
本发明涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐以及其作为促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)受体拮抗剂在治疗精神病学和神经内分泌障碍、神经病学疾病和代谢综合征中的用途。
权利要求 :
1.化合物3-[4-溴-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基]-2，5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-α]嘧啶或其药学上可接受的盐。
2.化合物3-(4-溴-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶或其药学上可接受的盐。
3.化合物3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶或其药学上可接受的盐。
4.一种药物组合物，其包含：权利要求1至3中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
说明书 :
作为CRF1受体拮抗剂的噻唑吡唑并嘧啶类
技术领域
[0001] 本发明涉及新的噻唑吡唑并嘧啶化合物、其药物组合物以及其作为CRF1受体拮抗剂在治疗精神病学和神经内分泌障碍、神经病学疾病和代谢综合征中的用途。
背景技术
[0002] 促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是一种41个氨基酸的肽，其是垂体前叶分泌阿黑皮素原(POMC)衍生肽的主要生理调节物。除其对垂体的内分泌作用外，CRF的免疫组织
化学定位还证明，该激素在中枢神经组织中具有广泛的下丘脑外(extrahypothalamic)分
布并且产生与其在脑中的神经递质或神经调节物作用相一致的广谱自律、电生理和行为作
用。还有迹象表明，CRF在整合免疫系统对生理学、心理学和免疫学应激物的响应方面具有
重要作用。
化学定位还证明，该激素在中枢神经组织中具有广泛的下丘脑外(extrahypothalamic)分
布并且产生与其在脑中的神经递质或神经调节物作用相一致的广谱自律、电生理和行为作
用。还有迹象表明，CRF在整合免疫系统对生理学、心理学和免疫学应激物的响应方面具有
重要作用。
[0003] 已经表明在精神病学障碍和包括抑郁和焦虑在内的神经病学疾病以及下面的疾病中涉及CRF：阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、进行性核上性麻痹、肌萎缩性侧索硬化、帕金
森病、癫癎、偏头痛、酒精和物质滥用以及相关的戒断症状、肥胖、代谢综合征、先天性肾上
腺增生、库欣病、高血压、中风、肠易激惹综合征、应激诱导的胃溃疡、经前期综合征、性功能
障碍、早产、炎性障碍、变态反应、多发性硬化、内脏痛、睡眠障碍、垂体肿瘤或异位垂体源肿
瘤(ectopic pituitary-derived tumors)、慢性疲劳综合征和纤维肌痛。
森病、癫癎、偏头痛、酒精和物质滥用以及相关的戒断症状、肥胖、代谢综合征、先天性肾上
腺增生、库欣病、高血压、中风、肠易激惹综合征、应激诱导的胃溃疡、经前期综合征、性功能
障碍、早产、炎性障碍、变态反应、多发性硬化、内脏痛、睡眠障碍、垂体肿瘤或异位垂体源肿
瘤(ectopic pituitary-derived tumors)、慢性疲劳综合征和纤维肌痛。
[0004] 已经鉴定了CRF受体亚型CRF1和CRF2，其在脑中的分布不均，从而表明可能的功能多样性。例如，广泛分布的脑CRF1受体强烈参与与环境应激物接触时伴随的情绪性。显
然是CRF1而不是CRF2受体介导选择致焦虑样(select anxiogenic like)行为。更离散
的间隔/下丘脑(hypothalmic)分布和供替代选择的内源性配体的可用性表明CRF2受体
具有不同的功能。例如，据报道，一种相对于CRF1受体而言对CRF2具有优先亲合性的新
CRF-族神经肽在不产生用选择性CRF1激动作用所观察到的行为活化特性的情况下抑制食
欲。在另一些情况中，CRF2激动作用产生与CRF1拮抗剂或CRF1基因缺失所报道的那些作
用相似的作用。例如，虽然已经提出用CRF2激动剂作为抗肥胖药，但是CRF1拮抗剂对肥胖
而言也可能是一种重要的治疗。
然是CRF1而不是CRF2受体介导选择致焦虑样(select anxiogenic like)行为。更离散
的间隔/下丘脑(hypothalmic)分布和供替代选择的内源性配体的可用性表明CRF2受体
具有不同的功能。例如，据报道，一种相对于CRF1受体而言对CRF2具有优先亲合性的新
CRF-族神经肽在不产生用选择性CRF1激动作用所观察到的行为活化特性的情况下抑制食
欲。在另一些情况中，CRF2激动作用产生与CRF1拮抗剂或CRF1基因缺失所报道的那些作
用相似的作用。例如，虽然已经提出用CRF2激动剂作为抗肥胖药，但是CRF1拮抗剂对肥胖
而言也可能是一种重要的治疗。
[0005] 在WO 94/13676、WO 97/29109、WO 98/08847和WO 98/03510中描述了可用作CRF拮抗剂的某些吡咯并[2，3-d]嘧啶类、吡咯并[3，2-d]嘧啶类、吡唑并[1，5-a]嘧啶类、1，
2，3-三唑并[4，5-b]吡啶类和吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪类。
2，3-三唑并[4，5-b]吡啶类和吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪类。
[0006] 本发明提供了可用作CRF1受体拮抗剂的新的噻唑吡唑并嘧啶类。由于上述原因，希望发现对于精神病学和神经内分泌障碍、神经病学疾病和代谢综合征的治疗而言为可能
有价值的治疗剂的新的有效的选择性CRF1拮抗剂。此外，由于大多数可商购获得的CNS和
心血管药物表现出不良的生物利用度和药动学性质，还希望发现相对于已知CRF拮抗剂如
CP154526和NBI30775而言具有良好生物利用度和药动学性质的新化合物。
有价值的治疗剂的新的有效的选择性CRF1拮抗剂。此外，由于大多数可商购获得的CNS和
心血管药物表现出不良的生物利用度和药动学性质，还希望发现相对于已知CRF拮抗剂如
CP154526和NBI30775而言具有良好生物利用度和药动学性质的新化合物。
[0007] 发明概述
[0008] 在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，
[0009]
[0010] 式I
[0011] 其中：
[0012] R1和R2独立地是乙基或正丙基；
[0013] R3是氢、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基；
[0014] R4是氢、Br、RaRbN-、甲氧基甲基、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基、
[0015] Ra 和 Rb 独 立 地 是 氢、C1-C3 烷 基、H2NCH2CH2-、(CH3)3COC(O)NHCH2CH2- 或CH3CH2CH2NHCH2CH2-。
[0016] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
[0017] 在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗患者的抑郁、焦虑、酒精或物质滥用、肥胖、高血压、代谢综合征、肠易激惹综合征、癫癎、中风、睡眠障碍、变态反应、偏头痛、经前
期综合征、不孕、性功能障碍、先天性肾上腺增生、库欣病、早产、应激诱导的胃溃疡、炎性障
碍、垂体肿瘤或异位垂体源肿瘤、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、内脏痛或多发性硬化的方法，
其包括：给需要其的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
期综合征、不孕、性功能障碍、先天性肾上腺增生、库欣病、早产、应激诱导的胃溃疡、炎性障
碍、垂体肿瘤或异位垂体源肿瘤、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、内脏痛或多发性硬化的方法，
其包括：给需要其的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0018] 在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗抑郁、焦虑、酒精或物质滥用、肥胖、高血压、代谢综合征、肠易
激惹综合征、癫癎、中风、睡眠障碍、变态反应、偏头痛、经前期综合征、不孕、性功能障碍、先
天性肾上腺增生、库欣病、早产、应激诱导的胃溃疡、炎性障碍、垂体肿瘤或异位垂体源肿
瘤、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、内脏痛或多发性硬化。
激惹综合征、癫癎、中风、睡眠障碍、变态反应、偏头痛、经前期综合征、不孕、性功能障碍、先
天性肾上腺增生、库欣病、早产、应激诱导的胃溃疡、炎性障碍、垂体肿瘤或异位垂体源肿
瘤、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、内脏痛或多发性硬化。
[0019] 在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗抑郁、焦虑、酒精或物质滥用、肥胖、高血压、代谢综合征、肠易激惹综合征、癫癎、中风、睡眠障碍、变态反应、偏头痛、经前期综合
征、不孕、性功能障碍、先天性肾上腺增生、库欣病、早产、应激诱导的胃溃疡、炎性障碍、垂
体肿瘤或异位垂体源肿瘤、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、内脏痛或多发性硬化的式I化合物
或其药学上可接受的盐。
征、不孕、性功能障碍、先天性肾上腺增生、库欣病、早产、应激诱导的胃溃疡、炎性障碍、垂
体肿瘤或异位垂体源肿瘤、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、内脏痛或多发性硬化的式I化合物
或其药学上可接受的盐。
[0020] 在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0021] 发明详述
[0022] 如上文和整个本申请的说明书中所用的那样，除非另有说明，否则下面的术语应被理解为具有下列含义：
[0023] “烷基”是指在链中具有1至5个碳原子的饱和脂族烃基，其可以是直链的或支链的。
[0024] “药学上可接受的赋形剂”是指用于增进制剂特性的药学上可接受的配制载体、溶液或添加剂。该类赋形剂必需与制剂中的其它成分相容并且对其接受者无害，它们是本领
域技术人员所众所周知的(参见例如RemingtonsPharmaceutical Sciences，第19版，Mack
Publishing Company，1995)。
域技术人员所众所周知的(参见例如RemingtonsPharmaceutical Sciences，第19版，Mack
Publishing Company，1995)。
[0025] “药学上可接受的盐”是指本发明的化合物相对无毒的无机和有机酸加成盐和碱加成盐。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化中原位制备。具体而言，酸加成盐可通过分
别将纯化的游离碱形式的化合物与适宜的有机酸或无机酸反应并分离由此形成的盐来制
备(参见例如RemingtonsPharmaceutical Sciences，第19版，Mack Publishing Company，
1995)。
别将纯化的游离碱形式的化合物与适宜的有机酸或无机酸反应并分离由此形成的盐来制
备(参见例如RemingtonsPharmaceutical Sciences，第19版，Mack Publishing Company，
1995)。
[0026] “治疗有效量”或“有效量”是指将在组织、系统、动物或人中引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学响应或者所需的治疗作用的本发明式I化合物
或包含本发明式I化合物的药物组合物的量。
或包含本发明式I化合物的药物组合物的量。
[0027] 术语“治疗”等包括减缓和逆转障碍的进展。这些术语还包括即使障碍或病症实际上未被消除和即使障碍或病症的进展本身未被减缓或逆转但是缓解、改善、减弱、消除或
减轻了障碍或病症的一种或多种症状。术语“治疗”以及类似术语还包括防止性(例如，预
防性)治疗和姑息性治疗。疾病的预防表现为疾病的发作被拖延或延迟。
减轻了障碍或病症的一种或多种症状。术语“治疗”以及类似术语还包括防止性(例如，预
防性)治疗和姑息性治疗。疾病的预防表现为疾病的发作被拖延或延迟。
[0028] 分子结构中的符号“——”表示该特定取代基的连接位置。
[0029] 当任何变量在任何组分或在式I中出现一次以上时，其定义在每次出现时都是彼此独立的。而且，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，该类组合才是允许
1 2
的。在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员将意识到各种取代基、即R、R 等是根
据化学结构连接性的众所周知的原则来进行选择的。
1 2
的。在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员将意识到各种取代基、即R、R 等是根
据化学结构连接性的众所周知的原则来进行选择的。
[0030] 按照本公开物中所用的标准命名法，首先描述指定侧链的末端部分，然后描述朝向连接点的毗邻官能团。例如，芳基羰基氨基烷基取代基与芳基-C(O)-NH-烷基-等同。
[0031] 本发明包括下列实施方案，它们可以被进一步组合：
[0032] (a)式I化合物，其中R1和R2是乙基；
[0033] (b)式I化合物，其中R1和R2是正丙基；
[0034] (c)式I化合物，其中R3是Cl、Br、甲基或三氟甲基；
[0035] (d)式I化合物，其中R3是Cl；
[0036] (e)式I化合物，其中R3是Br；
[0037] (f)式I化合物，其中R4是RaRbN-、吡啶-4-基、吗啉-4-基或
[0038] (g)式I化合物，其中R4是吗啉-4-基；
[0039] (h)式I化合物，其中R4是
[0040] (i)式I化合物，其中Ra和Rb独立地是C1-C3烷基；
[0041] (j)式I化合物，其中R1和R2是乙基，R3是Cl，R4是吗啉-4-基；
[0042] (k)式I化合物，其中R1和R2是正丙基，R3是Cl，R4是吗啉-4-基；
[0043] (l)式I化合物，其中R1和R2是乙基，R3是Br，R4是吗啉-4-基；
[0044] (m)式I化合物，其中R1和R2是正丙基，R3是Br，R4是吗啉-4-基；
[0045] (n)式I化合物，其中R1和R2是乙基，R3是Cl，R4是1 2 3 4
[0046] (o)式I化合物，其中R 和R 是正丙基，R 是Cl，R 是
[0047] (p)式I化合物，其中R1和R2是乙基，R3是Br，R4是
[0048] (q)式I化合物，其中R1和R2是正丙基，R3是Br，R4是
[0049] (r)式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗抑郁或焦虑的用途；
[0050] (s)式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗酒精或物质滥用的用途；
[0051] (t)式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗酒精或物质滥用以及相关的戒断症状的用途；
[0052] (u)式I化合物或其药学上可接受的盐，对于CRF1结合而言，其表现出≤500nM的Ki值；
[0053] (v)式I化合物或其药学上可接受的盐，对于CRF1结合而言，其表现出≤50nM的Ki值；
[0054] (w)式I化合物或其药学上可接受的盐，对于CRF1结合而言，其表现出≤5nM的Ki值；
[0055] (x)式I化合物或其药学上可接受的盐，对于CRF1结合而言，其表现出≤500nM的Ki值，并且相对于CRF2而言选择性与CRF1结合(即，更低的Ki)；
[0056] (y)式I化合物或其药学上可接受的盐，对于CRF1结合而言，其表现出≤50nM的Ki值，并且相对于CRF2而言选择性与CRF1结合(即，更低的Ki)；
[0057] (z)式I化合物或其药学上可接受的盐，对于CRF1结合而言，其表现出≤5nM的Ki值，并且相对于CRF2而言选择性与CRF1结合(即，更低的Ki)；和/或
[0058] (aa)相对于一些已知的CRF拮抗剂(例如，CP154526和NBI30775)而言，具有优良的生物利用度和药动学性质的具体例举的化合物，如实施例15。
[0059] 本发明的化合物优选被配制为通过各种途径施用的药物组合物的形式。该类组合物优选用于口服施用。该类药物组合物和制备该类药物组合物的方法在本领域中是众所周
知的(参见例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy，A.Gennaro等人编
辑，第19版，Mack Publishing Co.，1995)。
知的(参见例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy，A.Gennaro等人编
辑，第19版，Mack Publishing Co.，1995)。
[0060] 式I化合物一般在宽的剂量范围内都有效。例如，每天的剂量通常落在约0.0001至约30mg/kg体重范围内。在一些情况中，低于上述范围下限的剂量水平可能就远远足够
了，而在另一些情况中，可以使用更大的剂量而不会导致任何有害的副作用，因此，上述剂
量范围并非旨在以任何方式对本发明的范围进行限制。应当清楚的是，实际施用的化合物
的量将由医师根据相关的情况来确定，所述情况包括所治疗的病症、所选择的施用途径、被
施用的实际化合物或化合物组合、各患者的年龄、体重和响应情况以及患者的症状的严重
程度。
了，而在另一些情况中，可以使用更大的剂量而不会导致任何有害的副作用，因此，上述剂
量范围并非旨在以任何方式对本发明的范围进行限制。应当清楚的是，实际施用的化合物
的量将由医师根据相关的情况来确定，所述情况包括所治疗的病症、所选择的施用途径、被
施用的实际化合物或化合物组合、各患者的年龄、体重和响应情况以及患者的症状的严重
程度。
[0061] 式I化合物是CRF-1拮抗剂并且因此可用于治疗能通过降低CRF1受体的品质(tone)或兴奋性(stimulation)来治疗的病症。已经表明促肾上腺皮质激素释放因子
(CRF)(一种41个氨基酸的肽，其是垂体前叶分泌阿黑皮素原(POMC)衍生肽的主要生理调
节物)[J.Rivier等人，Proc.Natl.Acad.Sci(USA)80：4851(1983)；W.Vale等人，Science
213：1394(1981)]与许多医学病症有关。例如，除其对垂体的内分泌作用外，CRF的免疫
组织化学定位还证明，该激素在中枢神经组织中具有广泛的下丘脑外分布并且产生与其
在脑中的神经递质或神经调节物作用相一致的广谱自律、电生理和行为作用[W.Vale等
人，Rec.Prog.Horm.Res.39：245(1983)；G.F.Koob，Persp.Behav.Med.2：39(1985)；E.B.De
Souza等人，J.Neurosci.5：3189(1985)]。还有迹象表明，CRF在整合免疫系统对生理学、
心理学和免疫学应激物的响应方面具有重要作用[参见例如J.E.Blalock，Physiological
Reviews 69：1(1989)；J.E.Morley，Life Sci.41：527(1987)]。
(CRF)(一种41个氨基酸的肽，其是垂体前叶分泌阿黑皮素原(POMC)衍生肽的主要生理调
节物)[J.Rivier等人，Proc.Natl.Acad.Sci(USA)80：4851(1983)；W.Vale等人，Science
213：1394(1981)]与许多医学病症有关。例如，除其对垂体的内分泌作用外，CRF的免疫
组织化学定位还证明，该激素在中枢神经组织中具有广泛的下丘脑外分布并且产生与其
在脑中的神经递质或神经调节物作用相一致的广谱自律、电生理和行为作用[W.Vale等
人，Rec.Prog.Horm.Res.39：245(1983)；G.F.Koob，Persp.Behav.Med.2：39(1985)；E.B.De
Souza等人，J.Neurosci.5：3189(1985)]。还有迹象表明，CRF在整合免疫系统对生理学、
心理学和免疫学应激物的响应方面具有重要作用[参见例如J.E.Blalock，Physiological
Reviews 69：1(1989)；J.E.Morley，Life Sci.41：527(1987)]。
[0062] 已经表明在精神病学障碍和包括抑郁和焦虑在内的神经病学疾病中涉及CRF[D.M.Nielsen，Life Sci.78：909-919；H.E.Kunzel 等 人，J.Psychiatr.Res.37：525-533；
D.R.Gehlert等人，Eur.J.Pharmacol.509：145-153]。认为CRF还参与下列疾病的病因学和
病理生理学：阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、进行性核上性麻痹和肌萎缩性侧索硬化，因为
这些疾病涉及中枢神经系统中CRF神经元功能障碍[关于综述，参见：E.B.De Souze，Hosp.
Practice 23：59(1988)]。已经表明长期施用CRF产生多巴胺系统损害，这表明其在帕金森
病中起作用[E.Izzo等人，Pharmacol.Biochem.Behav.81：701-708(2005)]。其中有CRF参
与的其它神经病学障碍包括癫癎[T.Z.Baram等人，Brain Res.770：89-95(1997)]和偏头
痛[T.C.Theoharides等人，Endocrinology 136：5745-5750(1995)]。已经表明CRF参与酒
精和物质滥用以及相关的戒断症状[D.H.Overstreet等人，Pharmacol.Biochem.Behav.77：
405-413；Y.Shaham等人，Psychopharmacology(Berl)137：184-190]。此外，有迹象表明CRF
在各种内分泌障碍和心血管疾病如肥胖[E.Timofeeva和D.Richard，Neuroendocrinology
66：327-340(1997)]、代谢综合征[A.M.Ward等人，Metabolism 53：720-726(2004)]、先天
性肾上腺增生[D.P.Merke和G.B.Cutler Jr.，Endocrinol.Metab.Clin.North Am.30：
121-135(2001)]、库欣病[M.Labeur等人，Curr.Drug Targets Immune Endocr.Metabol.
Disord.4：335-342(2004)]，高血压[R.J.Briscoe等人，Brain Res.881：204-207(2000)]
和中风[S.L.Stevens等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.23：1151-1159(2003)]中起作
用。已经表明胃紊乱如肠易激惹综合征[Y.Tache等人，Eur J.Surg.Suppl：16-22(2002)]
和应激诱导的胃溃疡[K.E.Gabry等人，Mol.Psychiatry 7：474-483，433(2002)]与CRF
有关。此外，还表明CRF在女性健康的各个领域例如经前期综合征[F.Facchinetti等
人，Psychosom.Med.56：418-422(1994)]、不 孕 [L.Ghizzoni等 人，Endocrinology138：
4806-4811(1997)]、性功能障碍[J.E.Jones等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.
Physiol.283：R591-597(2002)]和早产[P.D.Wadhwa等人，Am.J.Obstet.Gynecol.191：
1063-1069(2004)]中起作用。还有迹象表明CRF在免疫系统中具有重要作用，表明其有治
疗炎性障碍[A.Gravanis和A.N.Margioris，Curr.Med.Chem.12：1503-1512(2005)]、变态
反应[L.K.Singh等人，Brain Behav.Immun.13：225-239(1999)]、多发性硬化和其它自身
免疫性障碍[C.Benou等人，J.Immunol.174：5407-5413(2005)]的潜能。除前述疾病外，还
表明在内脏痛[M.Nijsen等人，Neurogastroenterol.Motil.17：423-432(2005)]、睡眠障
碍[T.M.Buckley和A.F.Schatzberg，J.Clin.Endocrinol.Metab.90：3106-3114(2005)]、
垂体肿瘤或异位垂体源肿瘤[K.D.Dieterich等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.83：
3327-3331(1998)]、慢性疲劳综合征和纤维肌痛[G.Neeck和L.J.Crofford，Rheum.Dis.
Clin.North Am.26：989-1002(2000)]中也涉及CRF。
D.R.Gehlert等人，Eur.J.Pharmacol.509：145-153]。认为CRF还参与下列疾病的病因学和
病理生理学：阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、进行性核上性麻痹和肌萎缩性侧索硬化，因为
这些疾病涉及中枢神经系统中CRF神经元功能障碍[关于综述，参见：E.B.De Souze，Hosp.
Practice 23：59(1988)]。已经表明长期施用CRF产生多巴胺系统损害，这表明其在帕金森
病中起作用[E.Izzo等人，Pharmacol.Biochem.Behav.81：701-708(2005)]。其中有CRF参
与的其它神经病学障碍包括癫癎[T.Z.Baram等人，Brain Res.770：89-95(1997)]和偏头
痛[T.C.Theoharides等人，Endocrinology 136：5745-5750(1995)]。已经表明CRF参与酒
精和物质滥用以及相关的戒断症状[D.H.Overstreet等人，Pharmacol.Biochem.Behav.77：
405-413；Y.Shaham等人，Psychopharmacology(Berl)137：184-190]。此外，有迹象表明CRF
在各种内分泌障碍和心血管疾病如肥胖[E.Timofeeva和D.Richard，Neuroendocrinology
66：327-340(1997)]、代谢综合征[A.M.Ward等人，Metabolism 53：720-726(2004)]、先天
性肾上腺增生[D.P.Merke和G.B.Cutler Jr.，Endocrinol.Metab.Clin.North Am.30：
121-135(2001)]、库欣病[M.Labeur等人，Curr.Drug Targets Immune Endocr.Metabol.
Disord.4：335-342(2004)]，高血压[R.J.Briscoe等人，Brain Res.881：204-207(2000)]
和中风[S.L.Stevens等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.23：1151-1159(2003)]中起作
用。已经表明胃紊乱如肠易激惹综合征[Y.Tache等人，Eur J.Surg.Suppl：16-22(2002)]
和应激诱导的胃溃疡[K.E.Gabry等人，Mol.Psychiatry 7：474-483，433(2002)]与CRF
有关。此外，还表明CRF在女性健康的各个领域例如经前期综合征[F.Facchinetti等
人，Psychosom.Med.56：418-422(1994)]、不 孕 [L.Ghizzoni等 人，Endocrinology138：
4806-4811(1997)]、性功能障碍[J.E.Jones等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.
Physiol.283：R591-597(2002)]和早产[P.D.Wadhwa等人，Am.J.Obstet.Gynecol.191：
1063-1069(2004)]中起作用。还有迹象表明CRF在免疫系统中具有重要作用，表明其有治
疗炎性障碍[A.Gravanis和A.N.Margioris，Curr.Med.Chem.12：1503-1512(2005)]、变态
反应[L.K.Singh等人，Brain Behav.Immun.13：225-239(1999)]、多发性硬化和其它自身
免疫性障碍[C.Benou等人，J.Immunol.174：5407-5413(2005)]的潜能。除前述疾病外，还
表明在内脏痛[M.Nijsen等人，Neurogastroenterol.Motil.17：423-432(2005)]、睡眠障
碍[T.M.Buckley和A.F.Schatzberg，J.Clin.Endocrinol.Metab.90：3106-3114(2005)]、
垂体肿瘤或异位垂体源肿瘤[K.D.Dieterich等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.83：
3327-3331(1998)]、慢性疲劳综合征和纤维肌痛[G.Neeck和L.J.Crofford，Rheum.Dis.
Clin.North Am.26：989-1002(2000)]中也涉及CRF。
[0063] 已经鉴定了CRF受体亚型CRF1和CRF2，其在脑中的分布不均[D.T.Chalmers等人，TIPS 17：166-72(1996)]，从而表明其可能的功能多样性[S.C.Heinrichs等
人，Regul.Peptides 71：15(1997)]。例如，广泛分布的脑CRF1受体强烈参与与环境
应激物接触时伴随的情绪性[G.Liebsch等人，Regul.Peptides 59：229-39(1995)；
D.W.Schulz，PNAS 93：10477-82(1996)]。显然，是CRF1而不是CRF2受体介导选择致焦
虑样行为[Heinrichs等人，1997]。更离散的间隔/下丘脑分布[D.T.Chalmers等人，
J.Neurosci.15(10)：6340-50(1995)]和供替代选择的内源性配体的可用性[J.Vaughan
等人，Nature 378：287-92(1995)]表明CRF2受体具有不同的功能角色[Heinrichs等人，
1997]。例如，据报道，一种相对于CRF1受体而言对CRF2具有优先亲合性的新CRF-族
神经肽在不产生用选择性CRF1激动作用所观察到的行为活化特性的情况下抑制食欲
(H.Tezval等人，PNAS 101(25)：9468-9473(2004)]。在一些情况中，CRF2激动作用产生
与CRF1拮抗剂或CRF1基因缺失所报道的那些作用相似的作用[S.C.Heinrichs，Trends
inPharmacological Sciences 20(8)：311-5(1999)]。例如，虽然已经提出用CRF2激动剂
作为抗肥胖药，但是CRF1拮抗剂对肥胖而言也可能是一种重要的治疗[C.Contoreggi等
人，Neuroendocrinology 80(2)：111-23(2004)]。
人，Regul.Peptides 71：15(1997)]。例如，广泛分布的脑CRF1受体强烈参与与环境
应激物接触时伴随的情绪性[G.Liebsch等人，Regul.Peptides 59：229-39(1995)；
D.W.Schulz，PNAS 93：10477-82(1996)]。显然，是CRF1而不是CRF2受体介导选择致焦
虑样行为[Heinrichs等人，1997]。更离散的间隔/下丘脑分布[D.T.Chalmers等人，
J.Neurosci.15(10)：6340-50(1995)]和供替代选择的内源性配体的可用性[J.Vaughan
等人，Nature 378：287-92(1995)]表明CRF2受体具有不同的功能角色[Heinrichs等人，
1997]。例如，据报道，一种相对于CRF1受体而言对CRF2具有优先亲合性的新CRF-族
神经肽在不产生用选择性CRF1激动作用所观察到的行为活化特性的情况下抑制食欲
(H.Tezval等人，PNAS 101(25)：9468-9473(2004)]。在一些情况中，CRF2激动作用产生
与CRF1拮抗剂或CRF1基因缺失所报道的那些作用相似的作用[S.C.Heinrichs，Trends
inPharmacological Sciences 20(8)：311-5(1999)]。例如，虽然已经提出用CRF2激动剂
作为抗肥胖药，但是CRF1拮抗剂对肥胖而言也可能是一种重要的治疗[C.Contoreggi等
人，Neuroendocrinology 80(2)：111-23(2004)]。
[0064] 制备本发明的化合物
[0065] 本发明的所有化合物都可以化学制备，例如，通过按照下面所述的合成途径来制备。但是，下面的讨论并非旨在以任何方式对本发明的范围进行限制。例如，所述各途径
的特定合成步骤可以以不同方式组合，或者与来自不同流程图的步骤联合，从而制备另外
的式I化合物。各步骤的产物可以用常规方法来回收，所述方法包括萃取、蒸发、沉淀、色谱
法、过滤、研磨、结晶等。在下面的流程图中，除非另有说明，否则所有取代基均如前面所定
义，适宜的试剂在本领域中是众所周知和可理解的。
的特定合成步骤可以以不同方式组合，或者与来自不同流程图的步骤联合，从而制备另外
的式I化合物。各步骤的产物可以用常规方法来回收，所述方法包括萃取、蒸发、沉淀、色谱
法、过滤、研磨、结晶等。在下面的流程图中，除非另有说明，否则所有取代基均如前面所定
义，适宜的试剂在本领域中是众所周知和可理解的。
[0066] 流程图1
[0067]
[0068] 可以按照流程图1中所述的反应来形成式(6a，b)、(7)或8(a-c)的化合物。一种适宜的式(6a，b)、(7)或(8a-c)的化合物是其中基团定义如下的化合物：R1和R2如式I
中所定义，R3a＝H或CH3，R3b＝Br或CH3，R3c＝H、CH3或Br。
中所定义，R3a＝H或CH3，R3b＝Br或CH3，R3c＝H、CH3或Br。
[0069] 在流程图1的步骤1中，用氯氧化磷(phosphorous oxychloride)和二甲基苯胺在惰性溶剂如甲苯中在溶剂的回流温度下将式(1)的吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-酮转化成
7-氯-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶。
7-氯-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶。
[0070] 在步骤2中，使式(3)的格氏试剂(X＝Cl或Br)与式(2)的氯化物在惰性溶剂如甲苯中在回流温度下反应，得到式(4)的7-烷基吡唑并嘧啶。
[0071] 或者，可以如步骤3、4和5中所示的那样获得式(4)的7-烷基吡唑并嘧啶。在步骤3中，将乙酰乙酸乙酯用式(4a)的酰卤在存在氯化镁的情况下进行酰化，得到式(4b)
的二酮基-酯。将式(4b)的二酮基-酯在Krapcho条件下脱羧，得到式(4c)的二酮。例
如，将(4b)在二甲基亚砜中在约130至170℃的温度下加热以进行脱羧。在步骤5中，将式
(4c)的二酮与3-氨基-5-甲基吡唑在质子溶剂如甲醇、乙醇或乙酸中环化，得到式(4)的
7-烷基吡唑并嘧啶。优选的条件在约0至60℃的温度下使用乙酸。
的二酮基-酯。将式(4b)的二酮基-酯在Krapcho条件下脱羧，得到式(4c)的二酮。例
如，将(4b)在二甲基亚砜中在约130至170℃的温度下加热以进行脱羧。在步骤5中，将式
(4c)的二酮与3-氨基-5-甲基吡唑在质子溶剂如甲醇、乙醇或乙酸中环化，得到式(4)的
7-烷基吡唑并嘧啶。优选的条件在约0至60℃的温度下使用乙酸。
[0072] 在步骤6中，用过量的N-碘琥珀酰亚胺在乙腈中将式(4)的吡唑并嘧啶官能化成式(5)的碘代吡唑并嘧啶。
[0073] 在流程图1的步骤7或8中，使式(5)的碘代吡唑并嘧啶与噻唑卤化锌在Negishi交叉偶联反应中反应，得到式(6a)或(6b)的噻唑基吡唑并嘧啶(Jensen，J.；Skjaerbaek，
N.；Vedso，P.Synthesis 2001，128)。所述噻唑卤化锌是用本领域技术人员众所周知的方
法产生的。例如，在步骤7中，将2-三甲基硅烷基噻唑用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂处
理，然后用ZnCl2进行锂-锌交换。将有机锌试剂与式(5)的碘代吡唑并嘧啶在存在钯催
化剂例如二氯[1，1’-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷的情况下在惰性溶剂
如THF中在回流温度下偶联约12至36小时，得到式(6a)的噻唑吡唑并嘧啶。
N.；Vedso，P.Synthesis 2001，128)。所述噻唑卤化锌是用本领域技术人员众所周知的方
法产生的。例如，在步骤7中，将2-三甲基硅烷基噻唑用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂处
理，然后用ZnCl2进行锂-锌交换。将有机锌试剂与式(5)的碘代吡唑并嘧啶在存在钯催
化剂例如二氯[1，1’-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷的情况下在惰性溶剂
如THF中在回流温度下偶联约12至36小时，得到式(6a)的噻唑吡唑并嘧啶。
[0074] 或者，在步骤8中，用5-溴-4-甲基噻唑和锌金属产生噻唑溴化锌并基本如步骤7中所述的那样将其用于Negishi交叉偶联中，得到式(6b)的噻唑吡唑并嘧啶。
[0075] 在流程图1的步骤9中，将式(6a，b)的噻唑溴化，得到式(7)的溴代或二溴代噻3b 3a
唑，其中R ＝Br或CH3。根据R 是CH3还是H，将噻唑分别用1或2eq N-溴琥珀酰亚胺溴
化。
唑，其中R ＝Br或CH3。根据R 是CH3还是H，将噻唑分别用1或2eq N-溴琥珀酰亚胺溴
化。
[0076] 式(8a-c)的烷基噻唑是在步骤11中由式(6a，b)的噻唑获得的或者在步骤10中由式(7)的溴代噻唑获得的。在步骤10中，用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂进行卤素-锂
交换，得到噻唑锂试剂，随后使其与亲电子试剂如烷基卤如碘甲基甲基醚或碘丁烷反应。在
步骤11中，通过用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂去质子化和随后与亲电子试剂如碘甲基
甲基醚或碘丁烷反应来形成噻唑锂试剂。
交换，得到噻唑锂试剂，随后使其与亲电子试剂如烷基卤如碘甲基甲基醚或碘丁烷反应。在
步骤11中，通过用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂去质子化和随后与亲电子试剂如碘甲基
甲基醚或碘丁烷反应来形成噻唑锂试剂。
[0077] 本领域技术人员应当意识到，可以容易地对噻唑环系进行官能化，可以容易地制备噻唑中间体如2-三甲基硅烷基-噻唑(Dondoni，A.等人J.Org.Chem.1988，53，1748)。
5-溴-4-甲基噻唑是通过用溴在乙酸中对4-甲基噻唑进行溴化来获得的(Collins，
I.J.等人，WO2003093252，2003年11月13日)。通过使乙酰乙酸乙酯与5-甲基-2H-吡
唑-3-基胺在回流的乙酸中进行缩合可容易地制得2，5-二甲基-4H-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-7-酮(1)。
5-溴-4-甲基噻唑是通过用溴在乙酸中对4-甲基噻唑进行溴化来获得的(Collins，
I.J.等人，WO2003093252，2003年11月13日)。通过使乙酰乙酸乙酯与5-甲基-2H-吡
唑-3-基胺在回流的乙酸中进行缩合可容易地制得2，5-二甲基-4H-吡唑并[1，5-a]嘧
啶-7-酮(1)。
[0078] 流程图2
[0079]
[0080] 可以按照流程图2中所述的反应来形成式(9)、(10)或(11)的化合物。一种适宜1 2 a b
的式(9)、(10)或(11)的化合物是其中基团定义如下的化合物：R、R、R 和R 如式I中所
3b 4a a b
定义，R ＝Br或CH3，R ＝-NRR 或-N-吗啉基，“het”具有所述的定义。
的式(9)、(10)或(11)的化合物是其中基团定义如下的化合物：R、R、R 和R 如式I中所
3b 4a a b
定义，R ＝Br或CH3，R ＝-NRR 或-N-吗啉基，“het”具有所述的定义。
[0081] 在步骤1中，使式(7)的溴代噻唑与杂环锌试剂在Negishi交叉偶联反应中偶联，得到式(9)的噻唑杂环。例如，将1-甲基-1，2，4-三唑在约-80至-65℃下用正丁基锂、仲
丁基锂或叔丁基锂处理、然后用氯化锌处理，并且在原位与式(7)的溴代噻唑反应。该反应
优先在惰性溶剂如THF中在存在钯催化剂如二氯[1，1’-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯
(II)二氯甲烷或四(三苯基膦)钯(0)的情况下进行。将反应温热至回流温度。或者，杂
环锌试剂由卤代杂环如4-碘吡啶和锌金属形成。
丁基锂或叔丁基锂处理、然后用氯化锌处理，并且在原位与式(7)的溴代噻唑反应。该反应
优先在惰性溶剂如THF中在存在钯催化剂如二氯[1，1’-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯
(II)二氯甲烷或四(三苯基膦)钯(0)的情况下进行。将反应温热至回流温度。或者，杂
环锌试剂由卤代杂环如4-碘吡啶和锌金属形成。
[0082] 在流程图2的步骤2中，中间体2-甲酰基噻唑是通过用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂进行卤素-锂交换、然后与N-甲酰基吗啉反应来形成的。使甲酰基噻唑在存在有机
胺如吗啉的情况下进行还原胺化，得到式(10)的吗啉基甲基噻唑。还原胺化在本领域中是
众所周知的，通常使用无机硼氢化物试剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠。优选的条件在惰性
溶剂如二氯甲烷或THF中使用三乙酰氧基硼氢化钠。
胺如吗啉的情况下进行还原胺化，得到式(10)的吗啉基甲基噻唑。还原胺化在本领域中是
众所周知的，通常使用无机硼氢化物试剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠。优选的条件在惰性
溶剂如二氯甲烷或THF中使用三乙酰氧基硼氢化钠。
[0083] 在步骤3中，用式-NRaRb的胺或用吗啉使式(7)的溴代噻唑进行置换反应，得到式(11)的氨基噻唑。该反应在惰性溶剂如THF或二噁烷中用无机碱如碳酸铯在70至110℃
下进行。
下进行。
[0084] 流程图3
[0085]
[0086] 可以按照流程图3中所述的反应来形成式(13)、(14)或(15)的化合物。一种适1 2 4
宜的式(13)、(14)或(15)的化合物是其中R、R 和R 如式I中所定义的化合物。
宜的式(13)、(14)或(15)的化合物是其中R、R 和R 如式I中所定义的化合物。
[0087] 本领域技术人员应当意识到，可以容易地将4-溴噻唑如式(12)的4-溴噻唑处理成具有其它官能团。例如，在步骤1中，可以用氯化亚铜将该溴化物脱卤素化，得到式(13)
的噻唑，随后用N-氯琥珀酰亚胺将其氯化，得到式(14)的4-氯噻唑。
的噻唑，随后用N-氯琥珀酰亚胺将其氯化，得到式(14)的4-氯噻唑。
[0088] 在流程图3的步骤3中，在存在处于甲醇中的碘化亚铜(I)的情况下在约100至120℃下在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中用甲醇钠对式(12)的4-溴噻唑进行置换，得到式
(15)的4-甲氧基噻唑。
(15)的4-甲氧基噻唑。
[0089] 流程图4
[0090]
[0091] 可以按照流程图4中所述的反应来形成式(17)、(18)、(19)、(20)、(20a)或(21)的化合物。一种适宜的式(17)、(18)、(19)、(20)、(20a)或(21)的化合物是其中基团定义
1 2 a b 4a a b
如下的化合物：R、R、R 和R 如式I中所定义，R 是-NRR 或-N-吗啉基，“het”具有所述
的定义。
1 2 a b 4a a b
如下的化合物：R、R、R 和R 如式I中所定义，R 是-NRR 或-N-吗啉基，“het”具有所述
的定义。
[0092] 在流程图4的步骤1中，使式(5)的碘代吡唑并嘧啶和式(6)的5-溴噻唑进行Negishi交叉偶联，形成式(17)的二甲基吡咯基噻唑。例如，将式(16)的5-溴噻唑在约-80
至-65℃下用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂处理、然后用氯化锌处理。将有机锌试剂在原
位与式(5)的碘代吡唑并嘧啶反应。该偶联反应优先在惰性溶剂如THF中在回流温度下在
存在钯催化剂如双(三-叔丁基膦)钯(0)的情况下进行。
至-65℃下用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂处理、然后用氯化锌处理。将有机锌试剂在原
位与式(5)的碘代吡唑并嘧啶反应。该偶联反应优先在惰性溶剂如THF中在回流温度下在
存在钯催化剂如双(三-叔丁基膦)钯(0)的情况下进行。
[0093] 在步骤2中，将式(17)的二甲基吡咯基噻唑去保护，得到式(19)的氨基噻唑。将二甲基吡咯用羟胺在乙酸中在约60至100℃的温度下处理约4至8小时，优选约6小时。
在步骤3中，为了形成式(18)的噻唑乙酰胺，使用与步骤2中所用条件相同的条件，不同的
是反应持续约72小时。
在步骤3中，为了形成式(18)的噻唑乙酰胺，使用与步骤2中所用条件相同的条件，不同的
是反应持续约72小时。
[0094] 在流程图4的步骤4中，用改进的Sandmeyer反应将式(19)的2-氨基噻唑转化成式(20)的2-溴噻唑。优选的条件在约60至80℃的温度下在乙腈中使用亚硝酸烷基酯
如亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)。
如亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)。
[0095] 在步骤5中，用式-NRaRb的胺或用吗啉使式(20)的2-溴噻唑进行置换反应，得到式(21)的氨基噻唑。该反应在惰性溶剂如甲醇、THF或二噁烷中进行，或者在不使用溶剂的
情况下进行，使用过量的胺，反应温度为约70至110℃。或者，用反应胺和过量的三乙胺或
无机碱如碳酸铯进行该反应。在式(21)的氨基噻唑的合成中，也考虑各种去保护步骤，如
a b
除去氨基甲酸叔丁酯(BOC)，因为在-NRR 携带式I中所定义的其它胺官能团的情况下，为
了进行上述反应，这样的步骤可能是需要的或有益的。适宜的保护基团的选择和使用在本
领域中是众所周知的和可理解的(参见例如Protecting Groups in Organic Synthesis，
Theodora Greene(Wiley-Interscience))。
情况下进行，使用过量的胺，反应温度为约70至110℃。或者，用反应胺和过量的三乙胺或
无机碱如碳酸铯进行该反应。在式(21)的氨基噻唑的合成中，也考虑各种去保护步骤，如
a b
除去氨基甲酸叔丁酯(BOC)，因为在-NRR 携带式I中所定义的其它胺官能团的情况下，为
了进行上述反应，这样的步骤可能是需要的或有益的。适宜的保护基团的选择和使用在本
领域中是众所周知的和可理解的(参见例如Protecting Groups in Organic Synthesis，
Theodora Greene(Wiley-Interscience))。
[0096] 在流程图4的步骤6中，以与流程图2的步骤1中所述方式相似的方式使式(20)的2-溴噻唑与杂环锌试剂在Negishi交叉偶联反应中偶联，得到式(20a)的噻唑杂环。
[0097] 本领域技术人员应当意识到，式(16)的官能化的噻唑可用本领域中已知的方式来制备。例如，将硫脲与溴代酮如3-溴-1，1，1-三氟丙-2-酮环化，得到4-三氟甲基-噻
唑-2-基胺。随后用己烷-2，5-二酮对该胺进行溴化和保护，得到(16)。
唑-2-基胺。随后用己烷-2，5-二酮对该胺进行溴化和保护，得到(16)。
[0098] 流程图5
[0099]
[0100] 可以按照流程图5中所述的反应来形成式(23)的化合物。一种适宜的式(23)的1 2 4b
化合物是其中基团定义如下的化合物：R 和R 如式I中所定义，R 具有所述定义。
化合物是其中基团定义如下的化合物：R 和R 如式I中所定义，R 具有所述定义。
[0101] 使式(5)的碘代吡唑并嘧啶与例如式(22)的4-氯-2-吗啉代-噻唑进行交叉偶联，形成式(23)的吡唑并嘧啶噻唑。例如，将所述反应物在存在碘化铜、醋酸钯和三苯基膦
的情况下用碱如碳酸铯偶联。该偶联反应优先在惰性溶剂如DMF中在约100-150℃下进行
4-24小时。
的情况下用碱如碳酸铯偶联。该偶联反应优先在惰性溶剂如DMF中在约100-150℃下进行
4-24小时。
[0102] 本领域技术人员应当意识到，式(22)的官能化的噻唑可用本领域中已知的方式来制备。例如，可以使2，4-二氯噻唑与吗啉反应，得到式(22)的2-吗啉代-噻唑。也可以
将2，4-二氯噻唑耗竭性溴化，得到2，5-二溴-4-氯噻唑。随后用正丁基锂在THF中在-90℃
下进行溴-锂交换并用水淬灭，得到2-溴-4-氯噻唑[J.Chem.Soc.Perkin Trans I：Org
Bioorg.Chem.(1972-1999)，(2)：215-219(1992)]。可以用杂环锌试剂使2-溴-4-氯噻唑
进行Negishi交叉偶联反应，得到噻唑-2-基三唑或吡啶。
将2，4-二氯噻唑耗竭性溴化，得到2，5-二溴-4-氯噻唑。随后用正丁基锂在THF中在-90℃
下进行溴-锂交换并用水淬灭，得到2-溴-4-氯噻唑[J.Chem.Soc.Perkin Trans I：Org
Bioorg.Chem.(1972-1999)，(2)：215-219(1992)]。可以用杂环锌试剂使2-溴-4-氯噻唑
进行Negishi交叉偶联反应，得到噻唑-2-基三唑或吡啶。
[0103] 流程图6
[0104]
[0105] 可以按照流程图6中所述的反应来形成式(27)的化合物。一种适宜的式(27)的1 2
化合物是其中基团定义如下的化合物：R 和R 如式I中所定义，“het”分别具有步骤1或
步骤3中所述的定义。
化合物是其中基团定义如下的化合物：R 和R 如式I中所定义，“het”分别具有步骤1或
步骤3中所述的定义。
[0106] 在流程图6的步骤1中，通过使式(5)的碘代吡唑并嘧啶与式(24)的溴代噻唑反应获得杂环噻唑，例如式(25)的杂环噻唑。该反应在存在溴化N-丁基铵和碱如醋酸钾的
情况下用钯催化剂如具有三(2，4-二-叔丁基-苯基)-磷烷(phosphane)的醋酸钯在惰
性溶剂如N-甲基吡咯烷酮中在约100-150℃的温度下进行。
情况下用钯催化剂如具有三(2，4-二-叔丁基-苯基)-磷烷(phosphane)的醋酸钯在惰
性溶剂如N-甲基吡咯烷酮中在约100-150℃的温度下进行。
[0107] 或者，在步骤2中，将式(6a)的噻唑基吡唑并嘧啶碘化，得到式(26)的2-碘噻唑。将该噻唑用二异丙基氨基锂在-70至-80℃的温度下处理约1小时，然后用N-碘琥珀酰亚
胺在大约相同的温度下在惰性溶剂如THF中处理。然后进行步骤3，在该步骤中，用与流程
图2的步骤1中所述条件相似的Negishi交叉偶联条件形成式(25)的三唑基或4-吡啶基
噻唑。
胺在大约相同的温度下在惰性溶剂如THF中处理。然后进行步骤3，在该步骤中，用与流程
图2的步骤1中所述条件相似的Negishi交叉偶联条件形成式(25)的三唑基或4-吡啶基
噻唑。
[0108] 在流程图6的步骤4中，将式(25)的噻唑基吡唑并嘧啶溴化，得到式(27)的溴代噻唑。该溴化是用N-溴琥珀酰亚胺在存在少量乙酸的情况下在惰性溶剂如乙腈中进行的。
[0109] 可以如流程图4的步骤2、3、4和5中所述的那样进一步对其中het＝2，5-二甲基-吡咯-1-基的式(27)的化合物进行修饰，从而获得本发明的化合物。
[0110] 本领域技术人员应当意识到，可以用本领域中已知的方法容易地制备式(24)的杂环噻唑类。例如，可以用1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-甲胺将噻唑-2-甲酰胺环化成三
唑，然后用N-甲基-肼处理，获得三唑基噻唑，随后可以用N-溴琥珀酰亚胺将其溴化。根
据文献操作可得到4-噻唑-2-基-吡啶，可将其溴化，得到4-(5-溴-噻唑-2-基)-吡
啶。5-溴-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-噻唑可以通过使2-氨基-5-溴噻唑与己烷-2，
5-二酮反应来容易地获得。
唑，然后用N-甲基-肼处理，获得三唑基噻唑，随后可以用N-溴琥珀酰亚胺将其溴化。根
据文献操作可得到4-噻唑-2-基-吡啶，可将其溴化，得到4-(5-溴-噻唑-2-基)-吡
啶。5-溴-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-噻唑可以通过使2-氨基-5-溴噻唑与己烷-2，
5-二酮反应来容易地获得。
[0111] 本文所用的“TLC”是指薄层色谱；“HPLC”是指高效液相色谱；“LC/MS”是指液相色谱/质谱；“GC/MS”是指气相色谱/质谱”；“HR-ToF’是指高分辨率的飞行时间(high
resolution time-of-flight)；“APCI”是指大气压化学电离；“δ”是指从四甲基硅烷向低
磁场的百万分数；“THF”是指四氢呋喃；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“MeOH”是指甲醇；“EtOH”
是指乙醇；“DMF”是指二甲基甲酰胺。
resolution time-of-flight)；“APCI”是指大气压化学电离；“δ”是指从四甲基硅烷向低
磁场的百万分数；“THF”是指四氢呋喃；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“MeOH”是指甲醇；“EtOH”
是指乙醇；“DMF”是指二甲基甲酰胺。
[0112] 实施例
[0113] 无需进一步加工，认为本领域技术人员可以用前面的描述来充分实施本发明。用下面的制备例和实施例来对本发明进行进一步详细说明。它们旨在进行举例说明，而不是
要以任何方式对本发明进行限制。其中的试剂和起始材料可容易地获得或者可被本领域普
通技术人员容易地合成。实施例1-35提供了代表性的化合物并说明了其制备。实施例A-D
说明了可用于测定本发明化合物的生物学性质的各种生物学测定法。本领域技术人员将迅
速意识到实施例中所述的操作的适宜变型。本发明的化合物的名称是用ChemDraw
7.0.1版提供的。盐是以游离碱加共轭酸的形式来进行命名的。
要以任何方式对本发明进行限制。其中的试剂和起始材料可容易地获得或者可被本领域普
通技术人员容易地合成。实施例1-35提供了代表性的化合物并说明了其制备。实施例A-D
说明了可用于测定本发明化合物的生物学性质的各种生物学测定法。本领域技术人员将迅
速意识到实施例中所述的操作的适宜变型。本发明的化合物的名称是用ChemDraw
7.0.1版提供的。盐是以游离碱加共轭酸的形式来进行命名的。
[0114] 制备例1
[0115] 2，5-二甲基-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-酮
[0116] 将乙酰乙酸乙酯(128g，0.98mol)滴加到5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(100g，0.95mol的乙酸溶液(500mL)中，同时保持其温度为25-28℃。将混合物在回流下加热10
小时，然后将其冷却至室温。将反应加入到被冷却至5℃的叔-丁基甲基醚(5L)中，同时保
持其温度低于10℃。将其在5℃下搅拌1小时，过滤。将所得物质真空干燥过夜，得到白色
固体(158g，96％)。
小时，然后将其冷却至室温。将反应加入到被冷却至5℃的叔-丁基甲基醚(5L)中，同时保
持其温度低于10℃。将其在5℃下搅拌1小时，过滤。将所得物质真空干燥过夜，得到白色
固体(158g，96％)。
[0117] 制备例2
[0118] 7-氯-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0119] 向2，5-二甲基-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-酮(10.0g，61.3mmol)在甲苯(150mL)中的混悬液中加入N，N-二甲基苯胺(9.7mL，76.7mmol)。向这种白色混悬液中滴
加三氯氧化磷(phosphorus oxychloride)(11.2mL，122.6mmol)。将其在惰性气氛下回流3
小时，冷却至室温并将反应减压浓缩成棕色油状物。将该油状物溶解于乙酸乙酯(250mL)
中并用1.0N NaOH碱化。分离出有机相，用乙酸乙酯对碱性水相进行萃取(2×100mL)。将
有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到棕色固体。将该物质用快速色谱进行
纯化，用80％己烷/20％(30％THF/己烷)至0％己烷/100％(30％THF/己烷)以20％的
35 +
增量逐步梯度洗脱，得到浅绿色固体(6.65g，59％)。ES/MS m/z( Cl)182.3(M+1)。
加三氯氧化磷(phosphorus oxychloride)(11.2mL，122.6mmol)。将其在惰性气氛下回流3
小时，冷却至室温并将反应减压浓缩成棕色油状物。将该油状物溶解于乙酸乙酯(250mL)
中并用1.0N NaOH碱化。分离出有机相，用乙酸乙酯对碱性水相进行萃取(2×100mL)。将
有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到棕色固体。将该物质用快速色谱进行
纯化，用80％己烷/20％(30％THF/己烷)至0％己烷/100％(30％THF/己烷)以20％的
35 +
增量逐步梯度洗脱，得到浅绿色固体(6.65g，59％)。ES/MS m/z( Cl)182.3(M+1)。
[0120] 另一种操作：
[0121] 将2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-酮(20g，122mmol)加入到1，4-二噁烷(60mL)中。将混合物在22℃下搅拌10分钟，然后加入N，N-二乙基苯胺(20.8mL，128mmol)。
将其再搅拌5分钟，然后历经15分钟加入三氯氧化磷(11.7mL，126mmol)。将混合物在22℃
下搅拌15分钟，然后历经35分钟加热至80-85℃并将反应在这一温度下保持1.5小时。
将被冷却的反应混合物缓慢加入到被冷却至0-5℃的磷酸氢二钾(106.7g，612.82mmol)
在水(325mL)中的溶液中，在加入期间保持温度低于5℃。将混合物在22℃下进行搅拌，
然后加入甲基-叔-丁基醚(150mL)。分离有机层，用甲基-叔-丁基醚对水层进行萃取
(2×100mL)。将有机部分合并，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发掉溶剂。用硅胶色谱进行纯化，用
己烷/乙酸乙酯(2/1)进行洗脱，得到黄色固体形式的标题化合物(20.7g，88％)。ES/MS
35 +
m/z( Cl)182(M+1)。
将其再搅拌5分钟，然后历经15分钟加入三氯氧化磷(11.7mL，126mmol)。将混合物在22℃
下搅拌15分钟，然后历经35分钟加热至80-85℃并将反应在这一温度下保持1.5小时。
将被冷却的反应混合物缓慢加入到被冷却至0-5℃的磷酸氢二钾(106.7g，612.82mmol)
在水(325mL)中的溶液中，在加入期间保持温度低于5℃。将混合物在22℃下进行搅拌，
然后加入甲基-叔-丁基醚(150mL)。分离有机层，用甲基-叔-丁基醚对水层进行萃取
(2×100mL)。将有机部分合并，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发掉溶剂。用硅胶色谱进行纯化，用
己烷/乙酸乙酯(2/1)进行洗脱，得到黄色固体形式的标题化合物(20.7g，88％)。ES/MS
35 +
m/z( Cl)182(M+1)。
[0122] 制备例3
[0123] 7-(1-丙基-丁基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0124]
[0125] 向一个配有回流冷凝器的烘箱干燥的烧瓶中加入无水THF(40mL)、碘(催化量)、镁条(1.92g，78.9mmol)和4-溴庚烷(9.4mL，52mmol)。将反应在油浴中加热至回流。当格
氏反应开始时，反应温度迅速升高。将反应在90℃下再搅拌4小时，冷却至室温。使镁金属
沉降(也可以进行离心)，在正氩气压下通过套管将格氏试剂加入到装有7-氯-2，5-二甲
基吡唑并[1，5-a]嘧啶(4.80g，26.3mmol)(位于无水甲苯(20mL)中)的烧瓶中。将反应
在惰性气氛下回流过夜。将反应冷却至室温并用水淬灭。用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后
加入水(100mL)和饱和氯化铵(50mL)。将水相分离出来并用二氯甲烷(75mL)萃取。将有
机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将所得残余物用快速色谱进行纯化，用80％
己烷/20％(20％乙酸乙酯/己烷)至0％己烷/100％(20％乙酸乙酯/己烷)以20％的
+
增量逐步梯度洗脱，得到黄色晶体(3.08g，48％)。ES/MS m/z 246.3(M+1)。
氏反应开始时，反应温度迅速升高。将反应在90℃下再搅拌4小时，冷却至室温。使镁金属
沉降(也可以进行离心)，在正氩气压下通过套管将格氏试剂加入到装有7-氯-2，5-二甲
基吡唑并[1，5-a]嘧啶(4.80g，26.3mmol)(位于无水甲苯(20mL)中)的烧瓶中。将反应
在惰性气氛下回流过夜。将反应冷却至室温并用水淬灭。用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后
加入水(100mL)和饱和氯化铵(50mL)。将水相分离出来并用二氯甲烷(75mL)萃取。将有
机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将所得残余物用快速色谱进行纯化，用80％
己烷/20％(20％乙酸乙酯/己烷)至0％己烷/100％(20％乙酸乙酯/己烷)以20％的
+
增量逐步梯度洗脱，得到黄色晶体(3.08g，48％)。ES/MS m/z 246.3(M+1)。
[0126] 另一种操作：
[0127] 将镁屑(3.5g，144mmol)和催化量的碘(100mg)在THF(100mL)中的混合物在氮气气氛下加热至65℃。加入几滴纯4-溴庚烷并将混合物加热至反应开始。然后，历经在2小
时加入4-溴庚烷(17.6mL，94.9mmol)在THF(42mL)中的溶液，同时保持温度为65-70℃。将
混合物再回流1小时，然后将反应冷却至22℃。在氮气气氛下，将制得的格氏试剂加入到被
冷却至0℃的7-氯-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(10.2g；53.3mmol)在THF(60mL)
中的溶液中。历经45分钟，通过套管加入镁试剂溶剂，同时保持温度低于10℃。然后将混
合物在5℃下再搅拌30分钟。向这种混合物中加入10％氯化铵水溶液(wt/wt)(125mL)并
将其在22℃下搅拌30分钟。分离有机层并用乙酸乙酯对水层进行萃取(2×25mL)。将有
机层合并并用硫酸钠干燥。对混合物进行过滤并蒸发掉溶剂。用硅胶快速色谱对该粗品物
质进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(5/1)进行洗脱，得到标题化合物(8g，62％)。ES/MS m/z
+
246(M+1)。
时加入4-溴庚烷(17.6mL，94.9mmol)在THF(42mL)中的溶液，同时保持温度为65-70℃。将
混合物再回流1小时，然后将反应冷却至22℃。在氮气气氛下，将制得的格氏试剂加入到被
冷却至0℃的7-氯-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(10.2g；53.3mmol)在THF(60mL)
中的溶液中。历经45分钟，通过套管加入镁试剂溶剂，同时保持温度低于10℃。然后将混
合物在5℃下再搅拌30分钟。向这种混合物中加入10％氯化铵水溶液(wt/wt)(125mL)并
将其在22℃下搅拌30分钟。分离有机层并用乙酸乙酯对水层进行萃取(2×25mL)。将有
机层合并并用硫酸钠干燥。对混合物进行过滤并蒸发掉溶剂。用硅胶快速色谱对该粗品物
质进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(5/1)进行洗脱，得到标题化合物(8g，62％)。ES/MS m/z
+
246(M+1)。
[0128] 制备例3a
[0129] 7-(1-丙基-丁基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0130] 另一种路径
[0131] 步骤1：3-乙酰基-3-氧代-4-丙基-庚酸乙酯
[0132] 将氯化镁(14.63g，153.70mmol)加入到二氯甲烷(500mL)中，然后一次性加入乙酰乙酸乙酯(19.55mL，20.00g，153.79mmol)并将其在室温下搅拌1小时。将混合物在冰水
浴中冷却并滴加吡啶(24.86mL，24.32g，307.39mmol)。在0℃下在氮气下向该白色浆液中
滴加二-正丙基乙酰氯(25.00g，153.70mmoles)。在完全加入后，除去冷却浴，温热至环境
温度并将其搅拌16小时。将反应用1N HCl(400mL)淬灭并分离出底层。将有机部分用硫
酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色油状物(34g，86％)。将该物质不进行进一步纯化地直
接用于下一步。
浴中冷却并滴加吡啶(24.86mL，24.32g，307.39mmol)。在0℃下在氮气下向该白色浆液中
滴加二-正丙基乙酰氯(25.00g，153.70mmoles)。在完全加入后，除去冷却浴，温热至环境
温度并将其搅拌16小时。将反应用1N HCl(400mL)淬灭并分离出底层。将有机部分用硫
酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色油状物(34g，86％)。将该物质不进行进一步纯化地直
接用于下一步。
[0133] 步骤2：5-丙基-辛烷-2，4-二酮
[0134] 将3-乙酰基-3-氧代-4-丙基-庚酸乙酯(32.4g，126.39mmol)溶解于二甲基亚砜(100mL)和水(5mL)中。将该溶液在150℃下加热6至8小时或者用GC/MS对反应进行追
踪。将反应冷却，用庚烷萃取(3×100mL)。将合并的有机部分用水(100mL)和盐水(100mL)
洗涤。在50℃下真空浓缩以除去大部分庚烷。得到23.29g油状物并将其直接用于下一步。
踪。将反应冷却，用庚烷萃取(3×100mL)。将合并的有机部分用水(100mL)和盐水(100mL)
洗涤。在50℃下真空浓缩以除去大部分庚烷。得到23.29g油状物并将其直接用于下一步。
[0135] 步骤3：7-(1-丙基-丁基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0136] 将5-丙基-辛烷-2，4-二酮(15g，81.40mmol)混合到乙酸(15mL)中并将其在冰浴上进行冷却。分批加入5-氨基-3-甲基吡唑(7.91g，81.40mmol)并在环境温度下进行
搅拌。在3小时后，用GC/MS检查是否反应完全。GC表明与真实样品相比存在正确的区域
异构体。蒸馏掉过量的乙酸。加入水(50mL)并用庚烷(50mL)萃取。用盐水(50mL)对庚
烷部分进行洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品油状物(15.8g，79％)。
1
HNMR(CDCl3)：6.39(s，1H)；6.31(s，1H)；3.75(m，1H)；2.55(s，3H)；2.45(s，3H)；1.71(q，
4H)；1.23(m，4H)；0.85(t，6H)。
搅拌。在3小时后，用GC/MS检查是否反应完全。GC表明与真实样品相比存在正确的区域
异构体。蒸馏掉过量的乙酸。加入水(50mL)并用庚烷(50mL)萃取。用盐水(50mL)对庚
烷部分进行洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品油状物(15.8g，79％)。
1
HNMR(CDCl3)：6.39(s，1H)；6.31(s，1H)；3.75(m，1H)；2.55(s，3H)；2.45(s，3H)；1.71(q，
4H)；1.23(m，4H)；0.85(t，6H)。
[0137] 基本如制备例3中所述的那样用任何一种操作制备下面的化合物。用3-溴戊烷来制备格氏试剂。
[0138]制备例号 化学名 物理数据
ES/MS m/z
4 7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
218.1(M+1)+
ES/MS m/z
4 7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
218.1(M+1)+
[0139] 制备例5
[0140] 7-(1-丙基-丁基)-3-碘-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0141] 将7-(1-丙基-丁基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(3.08g，12.5mmol)溶解于无水乙腈(25mL)中并以10分钟的时间间隔加入6份(每份0.70g)N-碘琥珀酰亚胺(4.2g，
18.7mmol)。在室温下搅拌过周末。除去乙腈，用二氯甲烷(100mL)对剩下的油状物进行稀
释。用饱和氯化铵溶液(2×50mL)洗涤。收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得
到深红色的油状物。用快速色谱对该油状物进行纯化，用100％己烷/0％(20％乙酸乙酯/己
烷)至0％己烷/100％(20％乙酸乙酯/己烷)以50％的增量逐步进行梯度洗脱，得到橙色
1
油状物(10.97g，87％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：6.42(s，1H)，3.74-3.70(m，1H)，2.58(s，3H)，
2.46(s，3H)，1.74-1.68(m，4H)，1.28-1.14(m，4H)，0.84(t，J＝7.0Hz，6H)。
18.7mmol)。在室温下搅拌过周末。除去乙腈，用二氯甲烷(100mL)对剩下的油状物进行稀
释。用饱和氯化铵溶液(2×50mL)洗涤。收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得
到深红色的油状物。用快速色谱对该油状物进行纯化，用100％己烷/0％(20％乙酸乙酯/己
烷)至0％己烷/100％(20％乙酸乙酯/己烷)以50％的增量逐步进行梯度洗脱，得到橙色
1
油状物(10.97g，87％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：6.42(s，1H)，3.74-3.70(m，1H)，2.58(s，3H)，
2.46(s，3H)，1.74-1.68(m，4H)，1.28-1.14(m，4H)，0.84(t，J＝7.0Hz，6H)。
[0142] 基本如制备例5所述的那样制备下面的化合物。
[0143]制备例号 化学名 物理数据
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
7-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，5-二甲 6.44(s，1H)，3.59(m，1H)，
6 2.61(s，3H)，2.49(s，3H)，
基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
1.86-1.76(m，4H)，0.85(t，J＝
7.5Hz，6H)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
7-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，5-二甲 6.44(s，1H)，3.59(m，1H)，
6 2.61(s，3H)，2.49(s，3H)，
基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
1.86-1.76(m，4H)，0.85(t，J＝
7.5Hz，6H)。
[0144] 制备例6的另一种操作：
[0145] 将乙酸(1mL)和N-碘琥珀酰亚胺(6.7g，29.9mmol)一次性加入到7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(6g，27.5mmol)在乙腈(60mL)中的溶液中。将
混合物在22℃下搅拌2小时。蒸发掉溶剂，将残余物吸收于水(50mL)和甲基-叔丁基
醚(100mL)中。将有机部分分离出来，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发掉溶剂，得到标题化合物
+
(9.2g，96％)。ES/MS m/z 344(M+1)。
混合物在22℃下搅拌2小时。蒸发掉溶剂，将残余物吸收于水(50mL)和甲基-叔丁基
醚(100mL)中。将有机部分分离出来，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发掉溶剂，得到标题化合物
+
(9.2g，96％)。ES/MS m/z 344(M+1)。
[0146] 制备例7
[0147] 2-三甲基硅烷基-噻唑
[0148] 将正丁基锂(20.4mL，51.0mmol，2.5M的己烷溶液)与乙醚(50mL)在一个配有滴液漏斗和温度计的三颈烧瓶中混合到一起。冷却至-78℃，滴加噻唑(4.25g，50.0mmol)在
乙醚(50mL)中的溶液。在完全加入后，将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入三
甲基氯硅烷(5.4g，50.0mmol)。在-78℃下搅拌1小时，然后温热至室温。通过加入饱和碳
酸氢钠来将反应淬灭。用乙醚萃取水层。用盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥。过
滤并减压浓缩，得到残余物。通过蒸馏进行纯化，得到8.33g(52-56℃/15mm Hg)标题化合
1
物。H NMR(400MHz，CDCl3)8.13(d，1H，J＝2.6Hz)，7.54(d，1H，J＝2.6Hz)，0.43(s，9H)。
乙醚(50mL)中的溶液。在完全加入后，将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入三
甲基氯硅烷(5.4g，50.0mmol)。在-78℃下搅拌1小时，然后温热至室温。通过加入饱和碳
酸氢钠来将反应淬灭。用乙醚萃取水层。用盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸钠干燥。过
滤并减压浓缩，得到残余物。通过蒸馏进行纯化，得到8.33g(52-56℃/15mm Hg)标题化合
1
物。H NMR(400MHz，CDCl3)8.13(d，1H，J＝2.6Hz)，7.54(d，1H，J＝2.6Hz)，0.43(s，9H)。
[0149] 制备例8
[0150] 5-溴-4-甲基噻唑
[0151] 在0℃下，向4-甲基噻唑(15.0g，152mmol)在乙酸(30mL)中的溶液中加入溴(9.27mL，182mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。用二氯甲烷稀释并用1N
NaOH和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱对粗产物进行纯
1
化，用己烷/乙酸乙酯(5/1)进行洗脱，得到标题化合物(9.94g，37％)。H NMR(400MHz，
CDCl3)：δ8.69(s，1H)，2.43(s，3H)。
NaOH和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱对粗产物进行纯
1
化，用己烷/乙酸乙酯(5/1)进行洗脱，得到标题化合物(9.94g，37％)。H NMR(400MHz，
CDCl3)：δ8.69(s，1H)，2.43(s，3H)。
[0152] 制备例9
[0153] 噻唑-2-甲酸乙酯
[0154] 历经15分钟，向2-三甲基硅烷基噻唑(135g，858.1mmol)在甲苯(1350mL)中的混合物中加入氯甲酸乙酯(98.4mL，1.03mol)在甲苯(1350mL)中的溶液。将反应在22℃下
搅拌2小时。将该溶液加到25％(wt/wt)碳酸钠水溶液(5L)上并搅拌30分钟。分离有机
层，用二氯甲烷(2×1L)反萃取水层。将有机层合并并蒸发掉溶剂，得到标题化合物(134g，
+
99％)。ES/MS m/z158(M+1)。
搅拌2小时。将该溶液加到25％(wt/wt)碳酸钠水溶液(5L)上并搅拌30分钟。分离有机
层，用二氯甲烷(2×1L)反萃取水层。将有机层合并并蒸发掉溶剂，得到标题化合物(134g，
+
99％)。ES/MS m/z158(M+1)。
[0155] 制备例10
[0156] 噻唑-2-甲酰胺
[0157] 将噻唑-2-甲酸乙酯(150g，0.9mol)加入到甲醇(75mL)和30％氢氧化铵水溶液(750mL)的混合物中，将混合物在回流下加热1小时。然后冷却至22℃，在真空下蒸发掉甲
醇。将混合物在室温下搅拌30分钟，滤出固体。将分离出来的固体真空干燥，得到标题化
+
合物(98g，85％)。ES/MS m/z129(M+1)。
醇。将混合物在室温下搅拌30分钟，滤出固体。将分离出来的固体真空干燥，得到标题化
+
合物(98g，85％)。ES/MS m/z129(M+1)。
[0158] 制备例11
[0159] 1-甲基-5-噻唑-2-基-1H-[1，2，4]三唑
[0160] 将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-甲胺(240mL)冷却至10℃并分三份加入噻唑-2-甲酰胺(60g，421mmol)。将混合物在10℃下搅拌30分钟。然后将混合物在45分钟
内逐渐加热至回流。蒸馏掉所形成的甲醇，然后将反应加热至100℃达1.5小时。将混合物
冷却至60℃并通过真空蒸馏除去过量的1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-甲胺。将残余物冷
却至22℃，加入己烷(200mL)。将混合物研磨15分钟，过滤，将固体干燥至恒重，然后用于
下一步。
内逐渐加热至回流。蒸馏掉所形成的甲醇，然后将反应加热至100℃达1.5小时。将混合物
冷却至60℃并通过真空蒸馏除去过量的1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-甲胺。将残余物冷
却至22℃，加入己烷(200mL)。将混合物研磨15分钟，过滤，将固体干燥至恒重，然后用于
下一步。
[0161] 将上面分离出来的固体(68g)加入到乙酸(680mL)中并将混合物冷却至10℃。以保持温度低于15℃的速度加入N-甲基-肼(27mL，509mmol)。将混合物在30分钟内温热
至20℃，然后逐渐加热至90℃。在90℃下搅拌30分钟，然后冷却至22℃。通过真空蒸馏
除去乙酸。将残余物加到水上，通过加入25％氢氧化钠水溶液调至pH＝8。用甲基-叔丁
基醚对水层进行萃取(3×600mL)。将有机层合并，蒸发掉溶剂。用硅胶色谱对所得的残余
物进行纯化，用己烷/异丙醇(9/1)进行洗脱，得到标题化合物(49g，70％)。ES/MS m/z
+
167(M+1)。
至20℃，然后逐渐加热至90℃。在90℃下搅拌30分钟，然后冷却至22℃。通过真空蒸馏
除去乙酸。将残余物加到水上，通过加入25％氢氧化钠水溶液调至pH＝8。用甲基-叔丁
基醚对水层进行萃取(3×600mL)。将有机层合并，蒸发掉溶剂。用硅胶色谱对所得的残余
物进行纯化，用己烷/异丙醇(9/1)进行洗脱，得到标题化合物(49g，70％)。ES/MS m/z
+
167(M+1)。
[0162] 制备例12
[0163] 5-(5-溴-噻唑-2-基)-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑
[0164] 历经1小时分三批向甲基-5-噻唑-2-基-1H-[1，2，4]三唑(6.55g；39.4mmol)和二甲基甲酰胺(32mL)的混合物中加入N-溴琥珀酰亚胺(14g，78.8mmol)。将混合物
在22℃下搅拌18小时，然后加入到被冷却至0-5℃的水(300mL)中。分离出水层，用
甲基-叔丁基醚(2×200mL)萃取。将有机层合并，用7％碳酸氢钠水溶液(100mL)洗
涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并蒸发掉溶剂，得到标题化合物(9.5g，93％)。ES/MS m/
79 81 +
z( Br/ Br)245/247(M+1)。
在22℃下搅拌18小时，然后加入到被冷却至0-5℃的水(300mL)中。分离出水层，用
甲基-叔丁基醚(2×200mL)萃取。将有机层合并，用7％碳酸氢钠水溶液(100mL)洗
涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并蒸发掉溶剂，得到标题化合物(9.5g，93％)。ES/MS m/
79 81 +
z( Br/ Br)245/247(M+1)。
[0165] 制备例13
[0166] 2，5-二甲基-3-[2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基]-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0167] 将5-(5-溴-噻唑-2-基)-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑(6.5g，23.8mmol)和2，5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(6g，24.5mmol)合并到N-甲基吡咯烷
酮(58mL)中并将其在氮气下搅拌至完全形成溶液。然后，加入溴化四-N-丁基铵(5.47g，
16.7mmol)和醋酸钾(11.8g，119mmol)并将混合物在氮气气氛下加热至100℃。通过用真空
/氮气清洁三个循环对该热混合物进行脱气。然后加入醋酸钯(216mg，0.94mmol)和三(2，
4-二-叔丁基-苯基)-磷烷(787mg，1.2mmol)。将混合物在125℃下在氮气下加热4小
时。将混合物冷却至22℃并加入到水(750mL)中。用甲基-叔丁基醚(3×200mL)对水层
进行萃取，将有机部分合并，蒸发。通过用硅胶垫过滤纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(4/1)
进行洗脱。将包含产物的级分合并，蒸发掉溶剂，得到标题化合物(7g，72％)。ES/MS m/z
+
410(M+1)。
酮(58mL)中并将其在氮气下搅拌至完全形成溶液。然后，加入溴化四-N-丁基铵(5.47g，
16.7mmol)和醋酸钾(11.8g，119mmol)并将混合物在氮气气氛下加热至100℃。通过用真空
/氮气清洁三个循环对该热混合物进行脱气。然后加入醋酸钯(216mg，0.94mmol)和三(2，
4-二-叔丁基-苯基)-磷烷(787mg，1.2mmol)。将混合物在125℃下在氮气下加热4小
时。将混合物冷却至22℃并加入到水(750mL)中。用甲基-叔丁基醚(3×200mL)对水层
进行萃取，将有机部分合并，蒸发。通过用硅胶垫过滤纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(4/1)
进行洗脱。将包含产物的级分合并，蒸发掉溶剂，得到标题化合物(7g，72％)。ES/MS m/z
+
410(M+1)。
[0168] 制备例14
[0169] 2，5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)-3-噻唑-5-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0170] 向一个烘箱干燥的烧瓶中加入被溶解于无水THF(30mL)中的2-三甲基硅烷基噻唑(1.765g，11.24mmol)并将其在惰性气氛下冷却至-78℃。缓慢加入正丁基锂(2.5M己
烷溶液，4.5mL，11.24mmol)并在-78℃下搅拌30分钟。一次性加入无水氯化锌(2.26g，
16.58mmol)并在-78℃下搅拌30分钟。使反应升至室温，搅拌30分钟，加入7-(1-丙基-丁
基)-3-碘-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.624g，5.18mmol)和二氯[1，1’-双(二
苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(0.423g，0.518mmol)。在油浴(90℃)中在惰性气
氛下回流过夜。将反应冷却至室温，用饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯(150mL)稀释。将水
相分离出来并用乙酸乙酯(75mL)萃取。将有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓
缩。将所得残余物用快速色谱进行纯化，用100％己烷/0％(30％THF/己烷)至0％己烷
/100％(30％THF/己烷)以10％的增量逐步进行梯度洗脱，得到白色固体(0.720g，42％)。
+
ES/MS m/z 329.0(M+1)。
烷溶液，4.5mL，11.24mmol)并在-78℃下搅拌30分钟。一次性加入无水氯化锌(2.26g，
16.58mmol)并在-78℃下搅拌30分钟。使反应升至室温，搅拌30分钟，加入7-(1-丙基-丁
基)-3-碘-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.624g，5.18mmol)和二氯[1，1’-双(二
苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(0.423g，0.518mmol)。在油浴(90℃)中在惰性气
氛下回流过夜。将反应冷却至室温，用饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯(150mL)稀释。将水
相分离出来并用乙酸乙酯(75mL)萃取。将有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓
缩。将所得残余物用快速色谱进行纯化，用100％己烷/0％(30％THF/己烷)至0％己烷
/100％(30％THF/己烷)以10％的增量逐步进行梯度洗脱，得到白色固体(0.720g，42％)。
+
ES/MS m/z 329.0(M+1)。
[0171] 基本如制备例14中所述的那样来制备下面的化合物。
[0172]制备例号 化学名 物理数据
1H NMR(400MHz，CDCl3)：d
8.75(s，1H)，8.75(s，1H)，8.28(s，
7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基 1H)，6.47(s，1H)，3.62-3.55(m，
15 -3-噻唑-5-基-吡唑并[1，5-a] 1H)，2.65(s，3H)，2.61(s，3H)，
嘧啶 1.89-1.75(m，4H)，0.85(t，6H，J
＝7.5Hz)，0.85(t，6H，J＝7.5
Hz)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：d
8.75(s，1H)，8.75(s，1H)，8.28(s，
7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基 1H)，6.47(s，1H)，3.62-3.55(m，
15 -3-噻唑-5-基-吡唑并[1，5-a] 1H)，2.65(s，3H)，2.61(s，3H)，
嘧啶 1.89-1.75(m，4H)，0.85(t，6H，J
＝7.5Hz)，0.85(t，6H，J＝7.5
Hz)。
[0173] 制备例15的另一种操作：
[0174] 在-78℃下，在氮气下，将正丁基锂(76.5mL，191mmol，2.5M的己烷溶液)加入到2-三甲基硅烷基噻唑(30g，191mmol)在THF(450mL)中的溶液中，在加入期间保持温
度低于-74℃。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后一次性加入氯化锌干粉(39.9g，
286mmol)并将混合物历经1小时温热至22℃。加入7-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，5-二甲
基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(30g，87mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)
(6.5g，8mmol)并将混合物在氮气下加热至回流达8小时。将混合物冷却至22℃并加入10％
氯化铵水溶液(450mL)。分离有机层并用甲基-叔丁基醚对水层进行洗涤(2×100mL)。将
有机部分合并，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发掉溶剂，得到标题化合物(20.4g，78％)。ES/MS m/
+
z 301(M+1)。
度低于-74℃。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后一次性加入氯化锌干粉(39.9g，
286mmol)并将混合物历经1小时温热至22℃。加入7-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，5-二甲
基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(30g，87mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)
(6.5g，8mmol)并将混合物在氮气下加热至回流达8小时。将混合物冷却至22℃并加入10％
氯化铵水溶液(450mL)。分离有机层并用甲基-叔丁基醚对水层进行洗涤(2×100mL)。将
有机部分合并，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发掉溶剂，得到标题化合物(20.4g，78％)。ES/MS m/
+
z 301(M+1)。
[0175] 制备例16
[0176] 7-(1-乙基-丙基)-3-(2-碘-噻唑-5-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0177] 在-78℃下，在氮气气氛下，将新制备的二-异丙基氨基锂溶液(150ml；62.4mmol，0.6M的THF溶液)加入到7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-3-噻唑-5-基-吡唑并[1，5-a]
嘧啶(17.8g，62.4mmol)在THF(100mL)中的混合物中，在加入期间保持温度低于-74℃。将
该混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入N-碘琥珀酰亚胺(15g，63mmol)在THF(100mL)
中的溶液，同时保持温度低于-74℃。将反应逐渐温热至22℃，然后加入10％氯化铵水溶
液(300mL)。分离有机层，用甲基-叔丁基醚对水层进行洗涤(2×200mL)。将有机层合并，
用硫酸钠干燥，过滤并蒸发掉溶剂。用硅胶色谱对所得的残余物进行纯化，用己烷/丙酮
+
(5/1)进行洗脱，得到标题化合物(15g，60％)。ES/MS m/z 427(M+1)。
嘧啶(17.8g，62.4mmol)在THF(100mL)中的混合物中，在加入期间保持温度低于-74℃。将
该混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入N-碘琥珀酰亚胺(15g，63mmol)在THF(100mL)
中的溶液，同时保持温度低于-74℃。将反应逐渐温热至22℃，然后加入10％氯化铵水溶
液(300mL)。分离有机层，用甲基-叔丁基醚对水层进行洗涤(2×200mL)。将有机层合并，
用硫酸钠干燥，过滤并蒸发掉溶剂。用硅胶色谱对所得的残余物进行纯化，用己烷/丙酮
+
(5/1)进行洗脱，得到标题化合物(15g，60％)。ES/MS m/z 427(M+1)。
[0178] 实施例1
[0179] 7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0180] 将 锌(10g，位于100mL THF中，13.2mL，18.48mmol)加入到5-溴-4-甲基噻唑(2.13g，18.48mmol)中并在回流下加热2小时。将混合物冷却至室温，通过离心使
锌沉降。向位于干燥四氢呋喃(10mL)中的7-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，5-二甲基-吡
唑并[1，5-a]嘧啶(900mg，2.62mmol)中用氮气鼓泡，加入有机溴化锌溶液，然后加入[1，
1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(106mg，0.13mmol)。将反应混合物在回流下
搅拌过夜，然后冷却至室温。向反应混合物中加入氯化铵溶液并用二氯甲烷萃取。将有机
部分用硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。用硅胶柱色谱对粗产物进行纯化，用己烷/乙酸
1
乙酯(3/1)进行洗脱，得到标题化合物(652mg，79％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.80(s，
1H)，6.48(s，1H)，3.63(m，1H)，2.57(s，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，1.85(m，4H)，0.90(t，
+
6H，J＝7.3Hz)。ES/MS m/z 315(M+1)。
锌沉降。向位于干燥四氢呋喃(10mL)中的7-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，5-二甲基-吡
唑并[1，5-a]嘧啶(900mg，2.62mmol)中用氮气鼓泡，加入有机溴化锌溶液，然后加入[1，
1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(106mg，0.13mmol)。将反应混合物在回流下
搅拌过夜，然后冷却至室温。向反应混合物中加入氯化铵溶液并用二氯甲烷萃取。将有机
部分用硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。用硅胶柱色谱对粗产物进行纯化，用己烷/乙酸
1
乙酯(3/1)进行洗脱，得到标题化合物(652mg，79％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.80(s，
1H)，6.48(s，1H)，3.63(m，1H)，2.57(s，3H)，2.43(s，3H)，2.40(s，3H)，1.85(m，4H)，0.90(t，
+
6H，J＝7.3Hz)。ES/MS m/z 315(M+1)。
[0181] 制备例17
[0182] 3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-2，5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0183] 将2，5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)-3-噻唑-5-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(3.15g，9.59mmol)溶解于乙腈(100mL)中并一次性加入N-溴琥珀酰亚胺(4.27g，24.0mmol)。在
惰性气氛下搅拌过夜并用TLC证实反应进行完全。减压浓缩，用二氯甲烷(150mL)稀释油
状物，用水(75mL)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将所得的油状物用
快速色谱进行纯化，用100％己烷/0％(30％THF/己烷)至0％己烷/100％(30％THF/己
烷)逐步梯度洗脱(0-10-15-20-25-30-35-40-45-50-100％的30％THF/己烷)，得到黄色
79 81 +
晶体(3.70g，79％)。ES/MS m/z( Br Br)486.7(M+1)。
惰性气氛下搅拌过夜并用TLC证实反应进行完全。减压浓缩，用二氯甲烷(150mL)稀释油
状物，用水(75mL)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将所得的油状物用
快速色谱进行纯化，用100％己烷/0％(30％THF/己烷)至0％己烷/100％(30％THF/己
烷)逐步梯度洗脱(0-10-15-20-25-30-35-40-45-50-100％的30％THF/己烷)，得到黄色
79 81 +
晶体(3.70g，79％)。ES/MS m/z( Br Br)486.7(M+1)。
[0184] 基本如制备17中所述的那样制备下面的化合物，不同的是用二氯甲烷作为溶剂。
[0185]实施例编号 化学名 物理数据
3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙 MS(APCI)m/z
2
基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶 (79Br81Br)459.1(M+1)+
3-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基- ES/MS m/z(79Br)
3＊
丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶 393(M+1)+
＊
3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙 MS(APCI)m/z
2
基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶 (79Br81Br)459.1(M+1)+
3-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基- ES/MS m/z(79Br)
3＊
丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶 393(M+1)+
＊
[0186] 使用1.1eq NBS，搅拌3天。
[0187] 实施例4
[0188] 3-(4-溴-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-2，5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0189]
[0190] 向一个烘箱干燥的烧瓶中加入3-(2，4-二溴噻唑-5-基)-2，5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.973g，2.00mmol)、无水二噁烷(20mL)、吗啉(0.872g，
10.0mmol)和碳酸铯(1.95g，6.00mmol)。在油浴(105℃)中在惰性气氛下回流过夜。用
LC/MS证实反应完全。用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mL)洗涤，用乙酸乙酯(50mL)反
萃取水相。将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将所得残余物用快速色谱进行纯
化，用100％己烷/0％(40％二氯甲烷/20％乙酸乙酯/2％7N氨的甲醇溶液/38％己烷)至
0％己烷/100％(40％二氯甲烷/20％乙酸乙酯/2％7N氨的甲醇溶液/38％己烷)以10％
79 +
的增量逐步梯度洗脱，得到灰白色固体(0.878g，89％)。ES/MS m/z( Br)491.7(M+1)。
10.0mmol)和碳酸铯(1.95g，6.00mmol)。在油浴(105℃)中在惰性气氛下回流过夜。用
LC/MS证实反应完全。用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mL)洗涤，用乙酸乙酯(50mL)反
萃取水相。将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将所得残余物用快速色谱进行纯
化，用100％己烷/0％(40％二氯甲烷/20％乙酸乙酯/2％7N氨的甲醇溶液/38％己烷)至
0％己烷/100％(40％二氯甲烷/20％乙酸乙酯/2％7N氨的甲醇溶液/38％己烷)以10％
79 +
的增量逐步梯度洗脱，得到灰白色固体(0.878g，89％)。ES/MS m/z( Br)491.7(M+1)。
[0191] 基本如实施例4中所述的那样用2.0二甲基胺/THF或吗啉作为胺、用THF或二噁烷作为溶剂制备下面的实施例。这些反应是在密封的容器或Schlenk管中进行的。
[0192]+ ) + )
据数理物 97 )rB(SM/SE + 。)1+M(8.944 z/m)ICPA(SM 18 1+M(5.664)rB( z/m)ICPA(SM 18 1+M(4.424)rB( z/m SM/SE + )1+M(853 z/m SM/SE + )1+M(004
-
基 胺 甲 吗
唑吡-)基丁-基丙-1(-7-基甲二- 胺基甲二-}基-2-唑噻-]基-3- 乙-1(-7-)基-5-唑噻-基-4-啉 啶嘧]a-5，1[并唑吡-基甲 唑吡-基甲二-5，2-)基丙-基乙-1 -基甲二-}基-2-唑噻-]基-3- 并唑吡-基甲二-5，2-)基丙- 二-}基-2-唑噻-基甲-4-]基-3 -2-基甲-4(-3-基甲二-5，2-)基 啶嘧]a-5，1[并唑吡-)基-5-
名学 5，2[-5-溴-4 啶嘧]a-5，1[ 吗-2-溴-4(- 二-5，2-)基 (-7[-5-溴-4 啶嘧]a-5，1[ 基乙-1(-7[-5 -啶嘧]a-5，1 胺- 丙-基乙-1(- 唑噻-基-4-
化 { 并 3 丙 { 并 { [ 基 7 啉
号
例
施 ＊
实 5 6 7 8 9
据数理物 97 )rB(SM/SE + 。)1+M(8.944 z/m)ICPA(SM 18 1+M(5.664)rB( z/m)ICPA(SM 18 1+M(4.424)rB( z/m SM/SE + )1+M(853 z/m SM/SE + )1+M(004
-
基 胺 甲 吗
唑吡-)基丁-基丙-1(-7-基甲二- 胺基甲二-}基-2-唑噻-]基-3- 乙-1(-7-)基-5-唑噻-基-4-啉 啶嘧]a-5，1[并唑吡-基甲 唑吡-基甲二-5，2-)基丙-基乙-1 -基甲二-}基-2-唑噻-]基-3- 并唑吡-基甲二-5，2-)基丙- 二-}基-2-唑噻-基甲-4-]基-3 -2-基甲-4(-3-基甲二-5，2-)基 啶嘧]a-5，1[并唑吡-)基-5-
名学 5，2[-5-溴-4 啶嘧]a-5，1[ 吗-2-溴-4(- 二-5，2-)基 (-7[-5-溴-4 啶嘧]a-5，1[ 基乙-1(-7[-5 -啶嘧]a-5，1 胺- 丙-基乙-1(- 唑噻-基-4-
化 { 并 3 丙 { 并 { [ 基 7 啉
号
例
施 ＊
实 5 6 7 8 9
[0193] ＊使用6eq碳酸铯。
[0194] 实施例10
[0195] 3-[4-溴-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基]-2，5-二 甲基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0196]
[0197] 向一个烘箱干燥的烧瓶中加入1-甲基-1，2，4-三唑(0.498，6.00mmol)和无水THF(20mL)，在惰性气氛下冷却至-78℃。缓慢加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.4mL，
6.0mmol)并搅拌30分钟。一次性加入无水氯化锌(1.36g，10.0mmol)并在-78℃下搅拌
30分钟。使反应温热至室温，搅拌30分钟，加入3-(2，4-二溴噻唑-5-基)-2，5-二甲
基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.973g，2.00mmol)和二氯[1，1’-双(二
苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(0.163g，0.200mmol)。将反应在油浴(90℃)中在惰
性气氛下回流过夜。将反应冷却至室温，用水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释。分离出含水
部分，用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将所
得残余物用快速色谱进行纯化，用100％己烷/0％(10％乙腈/40％THF/50％己烷)至0％
己烷/100％(10％乙腈/40％THF/50％己烷)以10％的增量逐步梯度洗脱，得到白色固体
79 +
(0.090g，9％)。ES/MS m/z( Br)487.7(M+1)。
6.0mmol)并搅拌30分钟。一次性加入无水氯化锌(1.36g，10.0mmol)并在-78℃下搅拌
30分钟。使反应温热至室温，搅拌30分钟，加入3-(2，4-二溴噻唑-5-基)-2，5-二甲
基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.973g，2.00mmol)和二氯[1，1’-双(二
苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(0.163g，0.200mmol)。将反应在油浴(90℃)中在惰
性气氛下回流过夜。将反应冷却至室温，用水淬灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释。分离出含水
部分，用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将所
得残余物用快速色谱进行纯化，用100％己烷/0％(10％乙腈/40％THF/50％己烷)至0％
己烷/100％(10％乙腈/40％THF/50％己烷)以10％的增量逐步梯度洗脱，得到白色固体
79 +
(0.090g，9％)。ES/MS m/z( Br)487.7(M+1)。
[0198] 另一种制备方法：
[0199] 向2，5-二甲基-3-[2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基]-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(6g，14.65mmol)在乙腈(60mL)中的溶液中一次性加入
N-溴琥珀酰亚胺(2.74g，15.4mmol)并在22℃下搅拌10小时。蒸发掉溶剂，将残余物溶解
于水(50mL)和甲基-叔丁基醚(100mL)的混合物中。分离有机层，用另外的甲基-叔丁基
醚对水层进行萃取(2×50mL)。将有机部分合并，蒸发掉溶剂。通过用硅胶垫过滤来对所
得物质进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)进行洗脱。将包含产物的级分合并，蒸发掉溶
剂。加入庚烷(25mL)并对固体进行研磨。将固体滤出，真空干燥，得到标题化合物(5.5g，
79 81 +
77％)。ES/MS m/z( Br/ Br)488/490(M+1)。
N-溴琥珀酰亚胺(2.74g，15.4mmol)并在22℃下搅拌10小时。蒸发掉溶剂，将残余物溶解
于水(50mL)和甲基-叔丁基醚(100mL)的混合物中。分离有机层，用另外的甲基-叔丁基
醚对水层进行萃取(2×50mL)。将有机部分合并，蒸发掉溶剂。通过用硅胶垫过滤来对所
得物质进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)进行洗脱。将包含产物的级分合并，蒸发掉溶
剂。加入庚烷(25mL)并对固体进行研磨。将固体滤出，真空干燥，得到标题化合物(5.5g，
79 81 +
77％)。ES/MS m/z( Br/ Br)488/490(M+1)。
[0200] 实施例10a
[0201] 3-[4-溴-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基]-2，5-二 甲基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，盐酸盐
[0202]
[0203] 将3-[4-溴-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基]-2，5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(750mg，1.54mmol)溶解于丙酮(5mL)中并
加入1M HCl的乙醚溶液(1.84mL，1.84mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时并真空浓缩。
将残余物溶解于乙醚/己烷＝1/1(5mL)中，使所需的HCl盐结晶(526mg，65％)。ES/MS
81 + 1
m/z( Br)490(M+1) ；H-NMR(CDCl3)：8.20(s，1H)，6.82(s，1H)，4.21(s，3H)，3.64(m，1H)，
2.49(m，3H)，2.44(s，3H)，1.75(m，4H)，1.96(m，4H)，0.81(m，6H)。
加入1M HCl的乙醚溶液(1.84mL，1.84mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时并真空浓缩。
将残余物溶解于乙醚/己烷＝1/1(5mL)中，使所需的HCl盐结晶(526mg，65％)。ES/MS
81 + 1
m/z( Br)490(M+1) ；H-NMR(CDCl3)：8.20(s，1H)，6.82(s，1H)，4.21(s，3H)，3.64(m，1H)，
2.49(m，3H)，2.44(s，3H)，1.75(m，4H)，1.96(m，4H)，0.81(m，6H)。
[0204] 基本如实施例10中所述的那样来制备下面的化合物。
[0205]实施例编号 化学名 物理数据
7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-3-[4-甲基
11＊ -2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑 ES/MS m/z 396
(M+1)+
-5-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶
＊
7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-3-[4-甲基
11＊ -2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑 ES/MS m/z 396
(M+1)+
-5-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶
＊
[0206] 用0.5M位于THF中的氯化锌代替无水氯化锌。在80℃下加热3天。
[0207] 实施例12
[0208] 3-(4-溴-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0209]
[0210] 在-78℃下，在氮气气氛下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.6mL，1.5mmol)加入到1-甲基-1，2，4-三唑(124.5mg，1.5mmol)在THF(3mL)中的溶液中并搅拌30分钟。加入
无水氯化锌(409mg，3.0mmol)，继续搅拌30分钟，温热至室温并搅拌2小时。加入3-(2，
4-二溴-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(229mg，
0.5mmol)，然后加入四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)并回流过夜。冷却至室温，用乙酸
乙酯稀释，用饱和氯化铵洗涤。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得残余物。用快速
色谱对粗品物质进行纯化，用己烷∶乙酸乙酯(10∶2.5)进行洗脱，得到黄色泡沫形式的
79 +
标题化合物(77mg)。MS(APCI)m/z( Br)460.4(M+1)。从实施例21开始的另一种制备方
法：
无水氯化锌(409mg，3.0mmol)，继续搅拌30分钟，温热至室温并搅拌2小时。加入3-(2，
4-二溴-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(229mg，
0.5mmol)，然后加入四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)并回流过夜。冷却至室温，用乙酸
乙酯稀释，用饱和氯化铵洗涤。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得残余物。用快速
色谱对粗品物质进行纯化，用己烷∶乙酸乙酯(10∶2.5)进行洗脱，得到黄色泡沫形式的
79 +
标题化合物(77mg)。MS(APCI)m/z( Br)460.4(M+1)。从实施例21开始的另一种制备方
法：
[0211] 将乙酸(1mL)和N-溴琥珀酰亚胺(4.1g，22mmol)加入到7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-3-[2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶
(8g，21mmol)在乙腈(80mL)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌2小时。然后蒸发掉溶
剂，向所得的残余物中加入水(50mL)和甲基-叔丁基醚(100mL)。将有机部分分离出来，用
硫酸钠干燥，过滤，蒸发掉溶剂。将所得的残余物用异丙醇重结晶，得到标题化合物(8.7g，
79 81 +
90％)。ES/MS(m/z)：( Br/ Br)460/462(M+1)。
(8g，21mmol)在乙腈(80mL)中的溶液中。将混合物在22℃下搅拌2小时。然后蒸发掉溶
剂，向所得的残余物中加入水(50mL)和甲基-叔丁基醚(100mL)。将有机部分分离出来，用
硫酸钠干燥，过滤，蒸发掉溶剂。将所得的残余物用异丙醇重结晶，得到标题化合物(8.7g，
79 81 +
90％)。ES/MS(m/z)：( Br/ Br)460/462(M+1)。
[0212] 实施例12a
[0213] 3-(4-溴-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，对-甲苯磺酸
[0214] 将3-(4-溴-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，0.109mmol)溶解于丙酮(3mL)中。加入
0.25M对-甲苯磺酸水溶液(434.4μL，0.109mmol)，将所得混合物蒸发至干。加入乙酸乙
酯(12mL)以使固体部分溶解。加入甲醇(1mL)以获得澄清溶液。通过缓慢蒸发来对该溶
液进行浓缩，直至观察到晶体。通过过滤分离出晶体并在25℃下真空干燥，得到约50mg标
题化合物。
0.25M对-甲苯磺酸水溶液(434.4μL，0.109mmol)，将所得混合物蒸发至干。加入乙酸乙
酯(12mL)以使固体部分溶解。加入甲醇(1mL)以获得澄清溶液。通过缓慢蒸发来对该溶
液进行浓缩，直至观察到晶体。通过过滤分离出晶体并在25℃下真空干燥，得到约50mg标
题化合物。
[0215] 用使用下列HPLC条件的离子色谱测定该盐的化学计量：柱：PhenomenexPhenosphere SAX，4.6×150mm，30℃；流动相：50％乙腈/50％0.025M磷酸钠缓冲液，pH＝
4.5；流速＝1.5mL/min；检测：UV，205nm；进样体积＝5μL；运行时间＝3分钟。理论量计
算值：27.2％甲苯磺酸根；实测值：28.4％甲苯磺酸根(三次HPLC运行的均值)。
4.5；流速＝1.5mL/min；检测：UV，205nm；进样体积＝5μL；运行时间＝3分钟。理论量计
算值：27.2％甲苯磺酸根；实测值：28.4％甲苯磺酸根(三次HPLC运行的均值)。
[0216] 实施例13
[0217] {4-氯-5-[2，5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-噻唑-2-基}-二甲基胺
[0218] 向一个烘箱干燥的烧瓶中加入{4-溴-5-[2，5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-噻唑-2-基-二甲基胺(0.20，0.44mmol)和无水THF(3.0mL)
并在惰性气氛下冷却至-78℃。缓慢加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.42mL，0.67mmol)并
搅拌30分钟。一次性加入N-氯琥珀酰亚胺(0.120g，0.889mmol)并在-78℃下搅拌30分
钟。使反应温热至室温，搅拌5小时，用LC/MS检查反应进程。用乙酸乙酯(100mL)稀释，
用饱和氯化铵(50mL)洗涤，用二氯甲烷(50mL)反萃取水相。将有机相合并，用无水硫酸镁
干燥，过滤，减压浓缩。将所得残余物用快速色谱进行纯化，用100％己烷/0％(25％THF/
己烷)至0％己烷/100％(25％THF/己烷)以10％的增量逐步梯度洗脱，得到白色固体
35 +
(0.087g，48％)。ES/MS m/z( Cl)406.0(M+1)。
并在惰性气氛下冷却至-78℃。缓慢加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.42mL，0.67mmol)并
搅拌30分钟。一次性加入N-氯琥珀酰亚胺(0.120g，0.889mmol)并在-78℃下搅拌30分
钟。使反应温热至室温，搅拌5小时，用LC/MS检查反应进程。用乙酸乙酯(100mL)稀释，
用饱和氯化铵(50mL)洗涤，用二氯甲烷(50mL)反萃取水相。将有机相合并，用无水硫酸镁
干燥，过滤，减压浓缩。将所得残余物用快速色谱进行纯化，用100％己烷/0％(25％THF/
己烷)至0％己烷/100％(25％THF/己烷)以10％的增量逐步梯度洗脱，得到白色固体
35 +
(0.087g，48％)。ES/MS m/z( Cl)406.0(M+1)。
[0219] 基本如实施例13所述的那样用上面制得的适宜溴代噻唑来制备下面的实施例。
[0220]实施例号 化学名 物理数据
3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-
14 基)-2，5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)- ES/MS m/z(35Cl)
吡唑并[1，5-a]嘧啶 448.0(M+1)+
{4-氯-5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲
15 基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-噻唑 MS(APCI)m/z(35Cl)
378.0(M+1)+
-2-基}-二甲基-胺
3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-
14 基)-2，5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)- ES/MS m/z(35Cl)
吡唑并[1，5-a]嘧啶 448.0(M+1)+
{4-氯-5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲
15 基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-噻唑 MS(APCI)m/z(35Cl)
378.0(M+1)+
-2-基}-二甲基-胺
[0221] 制备例18
[0222] 2，4-二氯噻唑
[0223] 将噻唑烷-2，4-二酮(50g，0.43mol)在三氯氧化磷(240mL)中的混合物冷却至5℃，历经15分钟加入吡啶(34mL，0.43mol)。将混合物加热至125℃达4小时，然后冷却
至22℃。通过真空蒸馏除去过量的三氯氧化磷并将残余物加入到被冷却至5℃的水(1L)
中。将混合物用二氯甲烷(3×400mL)萃取。将有机部分合并，蒸发掉溶剂，得到标题化合
35 35 35 37 37 37 +
物(50g，76％)。EI/MSm/z：( Cl Cl/ Cl Cl/ Cl Cl)153/155/157(M+1)。
至22℃。通过真空蒸馏除去过量的三氯氧化磷并将残余物加入到被冷却至5℃的水(1L)
中。将混合物用二氯甲烷(3×400mL)萃取。将有机部分合并，蒸发掉溶剂，得到标题化合
35 35 35 37 37 37 +
物(50g，76％)。EI/MSm/z：( Cl Cl/ Cl Cl/ Cl Cl)153/155/157(M+1)。
[0224] 制备例19
[0225] 4-氯-2-吗啉代-噻唑
[0226] 向2，4-二氯噻唑(34g，0.22mol)在乙腈(425mL)中的混合物中加入碳酸钾(60.9g，0.44mol)，然后历经30分钟滴加吗啉(21.2mL，0.225mol)。将混合物在40℃下回
流，然后冷却至22℃。对混合物过滤并蒸发滤液。将残余物用异丙醇(60mL)在22℃下
研磨1小时。将固体滤出并真空干燥至恒重，得到标题化合物(34.5g，76％)。ES/MS m/
35 +
z( Cl)205(M+1)。
流，然后冷却至22℃。对混合物过滤并蒸发滤液。将残余物用异丙醇(60mL)在22℃下
研磨1小时。将固体滤出并真空干燥至恒重，得到标题化合物(34.5g，76％)。ES/MS m/
35 +
z( Cl)205(M+1)。
[0227] 实施例16
[0228] 3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0229]
[0230] 在氮气气氛下，将3-(4-溴-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(116mg，0.25mmol)溶解于THF(1.5mL)中并冷却至-78℃。
加入正丁基锂(0.1mL.2.5M己烷溶液，0.25mmol)并在-78℃下搅拌30分钟。加入N-氯
琥珀酰亚胺(33.4mg，0.25mmol)并再搅拌30分钟，同时缓慢温热至室温。在搅拌过夜后，
通过加入饱和氯化铵溶液将反应淬灭，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干
燥，过滤，浓缩，获得残余物。用快速色谱对该粗品物质进行纯化，用己烷∶二氯甲烷∶乙
35 + 1
酸乙酯(5∶5∶2)洗脱，得到标题化合物(54mg)。MS(APCI)m/z( Cl)420.6(M+1) ；H
NMR(400MHz，CDCl3)：6.44(s，1H)，3.79(t，4H，J＝4.8Hz)，3.63-3.56(m，1H)，3.47(t，4H，J
＝4.8Hz)，2.55(s，3H)，2.45(s，3H)，1.88-1.75(m，4H)，0.87(t，6H，J＝7.5Hz)。
加入正丁基锂(0.1mL.2.5M己烷溶液，0.25mmol)并在-78℃下搅拌30分钟。加入N-氯
琥珀酰亚胺(33.4mg，0.25mmol)并再搅拌30分钟，同时缓慢温热至室温。在搅拌过夜后，
通过加入饱和氯化铵溶液将反应淬灭，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干
燥，过滤，浓缩，获得残余物。用快速色谱对该粗品物质进行纯化，用己烷∶二氯甲烷∶乙
35 + 1
酸乙酯(5∶5∶2)洗脱，得到标题化合物(54mg)。MS(APCI)m/z( Cl)420.6(M+1) ；H
NMR(400MHz，CDCl3)：6.44(s，1H)，3.79(t，4H，J＝4.8Hz)，3.63-3.56(m，1H)，3.47(t，4H，J
＝4.8Hz)，2.55(s，3H)，2.45(s，3H)，1.88-1.75(m，4H)，0.87(t，6H，J＝7.5Hz)。
[0231] 从制备例6开始的另一种制备方法：
[0232] 将7-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(9g，26.2mmol)和4-氯-2-吗啉代-噻唑(7.5g，36.7mmol)合并到之前用氮气进行了脱气的二甲基甲酰胺
(90mL)中。加入碳酸铯(17.8g，55mmol)、碘化亚铜(250mg，1.31mmol)、三苯基膦(550mg，
2.09mmol)和醋酸钯(117mg，0.52mmol)。将混合物加热至125℃达16小时，然后冷却至
22℃。加入水(900mL)并用甲基-叔丁基醚(3×200mL)萃取。将有机部分合并，蒸发掉
溶剂。用硅胶色谱进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(4/1)进行洗脱，得到标题化合物(6.4g，
35 +
62％)。ES/MS m/z( Cl)420(M+1)。
(90mL)中。加入碳酸铯(17.8g，55mmol)、碘化亚铜(250mg，1.31mmol)、三苯基膦(550mg，
2.09mmol)和醋酸钯(117mg，0.52mmol)。将混合物加热至125℃达16小时，然后冷却至
22℃。加入水(900mL)并用甲基-叔丁基醚(3×200mL)萃取。将有机部分合并，蒸发掉
溶剂。用硅胶色谱进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(4/1)进行洗脱，得到标题化合物(6.4g，
35 +
62％)。ES/MS m/z( Cl)420(M+1)。
[0233] 实施例16a
[0234] 3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，盐酸盐
[0235] 在50℃下，将3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.40g，3.33mmol)溶解于丙酮(10mL)中并冷却至室温。
加入氯化氢(2M乙醚溶液，2.0mL，4.0mmol)并在超声波仪中充分搅拌。将溶液浓缩少量，
加入最低限度的乙醚以使HCl盐结晶。将混合物在冷藏器中冷却过夜。加入另外的氯化氢
(2M乙醚溶液，2.0mL，4.0mmol)，在冷藏器中冷却。将结晶性物质滤出，干燥，得到标题化合
35 + 1
物(1.15g，75％)。ES/MS m/z( Cl)420(M+1) ；H NMR(CDCl3)：9.18(br，1H)，6.86(s，1H)，
3.72(m，4H)，3.49(m，1H)，3.39(m，4H)，2.48(s，3H)，2.38(s，3H)，1.79(m，4H)，0.79(m，6H)。
加入氯化氢(2M乙醚溶液，2.0mL，4.0mmol)并在超声波仪中充分搅拌。将溶液浓缩少量，
加入最低限度的乙醚以使HCl盐结晶。将混合物在冷藏器中冷却过夜。加入另外的氯化氢
(2M乙醚溶液，2.0mL，4.0mmol)，在冷藏器中冷却。将结晶性物质滤出，干燥，得到标题化合
35 + 1
物(1.15g，75％)。ES/MS m/z( Cl)420(M+1) ；H NMR(CDCl3)：9.18(br，1H)，6.86(s，1H)，
3.72(m，4H)，3.49(m，1H)，3.39(m，4H)，2.48(s，3H)，2.38(s，3H)，1.79(m，4H)，0.79(m，6H)。
[0236] 实施例17
[0237] 3-(4-溴-2-丁基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0238] 在-78℃下，在氮气气氛下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.2mL，0.5mmol)加入到3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
(230mg，0.5mmol)在THF(3mL)中的溶液中。在30分钟后，加入1-碘丁烷(138mg，0.75mmol)
并继续搅拌1小时。温热至室温并搅拌1小时。通过加入饱和氯化铵溶液来将反应淬灭并
用乙酸乙酯萃取。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得残余物。用快速色谱对该粗
品物质进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/1.5)进行洗脱，得到橙色泡沫形式的标题化合物
81 +
(78mg)。ES/MS m/z( Br)437.4(M+1)。
(230mg，0.5mmol)在THF(3mL)中的溶液中。在30分钟后，加入1-碘丁烷(138mg，0.75mmol)
并继续搅拌1小时。温热至室温并搅拌1小时。通过加入饱和氯化铵溶液来将反应淬灭并
用乙酸乙酯萃取。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得残余物。用快速色谱对该粗
品物质进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/1.5)进行洗脱，得到橙色泡沫形式的标题化合物
81 +
(78mg)。ES/MS m/z( Br)437.4(M+1)。
[0239] 基本如实施例17所述的那样制备下面的实施例。
[0240]实施例号 化学名 物理数据
3-(4-溴-2-甲氧基甲基-噻唑-5-
18 基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基- MS(APCI)m/z(81Br)
424.6(M+1)+
吡唑并[1，5-a]嘧啶
3-(4-溴-2-甲氧基甲基-噻唑-5-
18 基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基- MS(APCI)m/z(81Br)
424.6(M+1)+
吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0241] 实施例19
[0242] 7-(1-乙基-丙基)-3-(2-甲氧基甲基-噻唑-5-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0243] 在-78℃下，在氮气气氛下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.4mL，1.0mmol)加入到7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-3-噻唑-5-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(300mg，1.0mmol)
在THF(3mL)中的溶液中。搅拌30分钟，加入1-碘甲基甲基醚(205mg，1.2mmol)。继续搅
拌1小时，然后缓慢温热至室温并搅拌过夜。通过加入饱和氯化铵溶液来将反应淬灭，用乙
酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，获得残余物。用快速色
谱对该粗品物质进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/2)进行洗脱，得到黄色泡沫形式的标题
+
化合物(184mg)。MS(APCI)m/z 345.3(M+1)。
在THF(3mL)中的溶液中。搅拌30分钟，加入1-碘甲基甲基醚(205mg，1.2mmol)。继续搅
拌1小时，然后缓慢温热至室温并搅拌过夜。通过加入饱和氯化铵溶液来将反应淬灭，用乙
酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，获得残余物。用快速色
谱对该粗品物质进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/2)进行洗脱，得到黄色泡沫形式的标题
+
化合物(184mg)。MS(APCI)m/z 345.3(M+1)。
[0244] 实施例20
[0245] 3-(4-氯-2-甲氧基甲基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0246] 在-78℃下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，174mL，0.43mmol)加入到进行着搅拌的7-(1-乙基-丙基)-3-(2-甲氧基甲基-噻唑-5-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
(150mg，0.43mmol)在THF(3mL)中的溶液中。搅拌30分钟并加入N-氯琥珀酰亚胺(87mg，
0.653mmol)。搅拌30分钟，然后将反应缓慢温热至室温，使反应继续进行过夜。通过加入饱
和氯化铵溶液来将反应淬灭，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得残余物。用
快速色谱进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/2)进行洗脱，得到标题化合物(7mg)。MS(APCI)
35 +
m/z( Cl)379.3(M+1)。
(150mg，0.43mmol)在THF(3mL)中的溶液中。搅拌30分钟并加入N-氯琥珀酰亚胺(87mg，
0.653mmol)。搅拌30分钟，然后将反应缓慢温热至室温，使反应继续进行过夜。通过加入饱
和氯化铵溶液来将反应淬灭，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得残余物。用
快速色谱进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/2)进行洗脱，得到标题化合物(7mg)。MS(APCI)
35 +
m/z( Cl)379.3(M+1)。
[0247] 实施例21
[0248] 7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-3-[2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0249] 将3-(4-溴-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(175mg，0.38mmol)和氯化亚铜(I)(132mg，
1.33mmol)在DMF(5mL)中进行混合并加热至120℃达24小时。冷却至室温，用乙酸乙酯稀
释并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到残余物。用快速色谱进行
纯化，用己烷、然后用己烷/EtOAc(10/1.8)进行洗脱，得到黄色-橙色固体(45mg)。ES/MS
+
m/z 382.0(M+1)。另一种制备方法：
1.33mmol)在DMF(5mL)中进行混合并加热至120℃达24小时。冷却至室温，用乙酸乙酯稀
释并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到残余物。用快速色谱进行
纯化，用己烷、然后用己烷/EtOAc(10/1.8)进行洗脱，得到黄色-橙色固体(45mg)。ES/MS
+
m/z 382.0(M+1)。另一种制备方法：
[0250] 在-78℃下，在氮气气氛下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，57.6mL，144mmol)加入到N-甲基三唑(11.95g，144mmol)在THF(600mL)中的溶液中，在加入期间保持温度低
于-74℃。然后一次性加入氯化锌干粉(26g，192mmol)并将混合物在1小时内温热至22℃。
一次性加入7-(1-乙基-丙基)-3-(2-碘-噻唑-5-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]
嘧啶(12.5g，29mmol)和四(三苯基)膦钯催化剂(1.15g，0.01mol)，将混合物在氮气下加
热至回流达8小时。将混合物冷却至22℃并加入水(300mL)。分离有机层并用甲基-叔丁
基醚萃取水层(2×200mL)。将有机部分合并，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发掉溶剂。通过硅胶
垫来进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(4/1)进行洗脱，得到标题化合物(8g，72％)。ES/MS m/
+
z 382(M+1)。
于-74℃。然后一次性加入氯化锌干粉(26g，192mmol)并将混合物在1小时内温热至22℃。
一次性加入7-(1-乙基-丙基)-3-(2-碘-噻唑-5-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]
嘧啶(12.5g，29mmol)和四(三苯基)膦钯催化剂(1.15g，0.01mol)，将混合物在氮气下加
热至回流达8小时。将混合物冷却至22℃并加入水(300mL)。分离有机层并用甲基-叔丁
基醚萃取水层(2×200mL)。将有机部分合并，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发掉溶剂。通过硅胶
垫来进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(4/1)进行洗脱，得到标题化合物(8g，72％)。ES/MS m/
+
z 382(M+1)。
[0251] 实施例22
[0252] 3-(4-氯-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0253] 将7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-3-[2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(20mg，0.052mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(7.6mg，
0.0569mmol)在二氯甲烷(0.5mL)和乙腈(0.5mL)中的混合物在室温下在一个小瓶中搅拌
过夜。浓缩，获得残余物。用快速色谱进行纯化，用己烷、然后用己烷/乙酸乙酯(10/1.5)
35 +
洗脱，得到标题化合物(16mg)。ES/MS m/z( Cl)416.0(M+1)。
0.0569mmol)在二氯甲烷(0.5mL)和乙腈(0.5mL)中的混合物在室温下在一个小瓶中搅拌
过夜。浓缩，获得残余物。用快速色谱进行纯化，用己烷、然后用己烷/乙酸乙酯(10/1.5)
35 +
洗脱，得到标题化合物(16mg)。ES/MS m/z( Cl)416.0(M+1)。
[0254] 实施例23
[0255] 7-(1-乙基-丙基)-3-(4-甲氧基-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0256] 将3-(4-溴-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(162mg，0.35mmol)、甲醇钠(57mg，1.05mmol)和碘化亚铜(I)(67mg，
0.35mmol)在甲醇(3mL)中的混合物在一个密封的4-mL小瓶中在120℃下搅拌15小时。
冷却至室温，通过过滤除去固体，将滤液真空浓缩。用快速色谱对残余物进行纯化，用己
烷/THF(10/2)进行洗脱。用甲醇将该物质重结晶，得到标题化合物(20mg)。ES/MS m/z
+
416.0(M+1)。
0.35mmol)在甲醇(3mL)中的混合物在一个密封的4-mL小瓶中在120℃下搅拌15小时。
冷却至室温，通过过滤除去固体，将滤液真空浓缩。用快速色谱对残余物进行纯化，用己
烷/THF(10/2)进行洗脱。用甲醇将该物质重结晶，得到标题化合物(20mg)。ES/MS m/z
+
416.0(M+1)。
[0257] 制备例20
[0258] 4-溴-5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-噻唑-2-甲醛
[0259] 在-78℃下，在氮气气氛下，将正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.312mL，0.50mmol)加入到3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧
啶(230mg，0.50mmol)的THF溶液(2.5mL)中并搅拌30分钟。加入N-甲酰基吗啉(58mg，
0.50mmol)的THF(0.5mL)溶液。搅拌1小时，然后将反应在-20℃下储存过夜。将反
应温热至室温，用醚稀释，通过加入4N HCl(4mL)将其淬灭。将有机相分离出来并用4N
HCl(2×4mL)萃取。将含水部分合并，用碳酸氢钠固体处理至pH＝8至9，然后用乙醚萃
取。将所有的有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得残余物。用快速色
谱对该粗品物质进行纯化，用己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯(5/5/1)洗脱，得到标题化合物
81 +
(154mg)。MS(APCI)m/z( Br)409.0(M+1)。
啶(230mg，0.50mmol)的THF溶液(2.5mL)中并搅拌30分钟。加入N-甲酰基吗啉(58mg，
0.50mmol)的THF(0.5mL)溶液。搅拌1小时，然后将反应在-20℃下储存过夜。将反
应温热至室温，用醚稀释，通过加入4N HCl(4mL)将其淬灭。将有机相分离出来并用4N
HCl(2×4mL)萃取。将含水部分合并，用碳酸氢钠固体处理至pH＝8至9，然后用乙醚萃
取。将所有的有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得残余物。用快速色
谱对该粗品物质进行纯化，用己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯(5/5/1)洗脱，得到标题化合物
81 +
(154mg)。MS(APCI)m/z( Br)409.0(M+1)。
[0260] 实施例24
[0261] 3-(4-溴-2-吗啉-4-基-甲基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0262] 将4-溴-5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-噻唑-2-甲醛(150mg，0.368mmol)、吗啉(35mg，0.405mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(97mg，
0.46mmol)合并到二氯甲烷(3mL)和甲醇(0.5mL)中。搅拌过夜，再加入一些吗啉(35mg，
0.405mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(97mg，0.46mmol)，再搅拌4小时。真空除去溶剂，用二
氯甲烷稀释，用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得的物质用快速
色谱进行纯化，用二氯甲烷∶2M氨的甲醇溶液(10∶1)洗脱，得到一种混合物。用反相柱
对混合物进行纯化，用水/乙腈(80/20)至水/乙腈(10/90)洗脱，得到标题化合物(20mg)。
81 +
ES/MS m/z( Br)480.0(M+1)。
0.46mmol)合并到二氯甲烷(3mL)和甲醇(0.5mL)中。搅拌过夜，再加入一些吗啉(35mg，
0.405mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(97mg，0.46mmol)，再搅拌4小时。真空除去溶剂，用二
氯甲烷稀释，用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得的物质用快速
色谱进行纯化，用二氯甲烷∶2M氨的甲醇溶液(10∶1)洗脱，得到一种混合物。用反相柱
对混合物进行纯化，用水/乙腈(80/20)至水/乙腈(10/90)洗脱，得到标题化合物(20mg)。
81 +
ES/MS m/z( Br)480.0(M+1)。
[0263] 实施例25
[0264] 3-(4-溴-2-吡啶-4-基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0265] 在-78℃下，在氮气气氛下，将正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.312mL，0.5mmol)加入到3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[ 1，5-a]嘧
啶(229mg，0.5mmol)在THF(4mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，加入无水氯化锌(264mg，
1.5mmol)，继续搅拌30分钟。将反应温热至室温并搅拌1小时。加入4-碘吡啶(103mg，
0.5mmol)，然后加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(二氯甲烷加合物)
(0.40.8mg，0.05mmol)。将反应加热至回流过夜。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐
水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得残余物。用快速色谱对该粗品物质进行
纯化，用二氯甲烷∶2N氨的甲醇溶液(10∶0.75)洗脱，得到一种混合物。用反相柱对混
合物进行纯化，用水∶乙腈＝80∶20至水∶乙腈＝10∶90进行洗脱，得到标题化合物
79 +
(19mg)。ES/MS m/z( Br)456.0(M+1)。
啶(229mg，0.5mmol)在THF(4mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，加入无水氯化锌(264mg，
1.5mmol)，继续搅拌30分钟。将反应温热至室温并搅拌1小时。加入4-碘吡啶(103mg，
0.5mmol)，然后加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(二氯甲烷加合物)
(0.40.8mg，0.05mmol)。将反应加热至回流过夜。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐
水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得残余物。用快速色谱对该粗品物质进行
纯化，用二氯甲烷∶2N氨的甲醇溶液(10∶0.75)洗脱，得到一种混合物。用反相柱对混
合物进行纯化，用水∶乙腈＝80∶20至水∶乙腈＝10∶90进行洗脱，得到标题化合物
79 +
(19mg)。ES/MS m/z( Br)456.0(M+1)。
[0266] 制备例21
[0267] 4-三氟甲基-噻唑-2-基胺
[0268] 将硫脲(4.0g，52.3mmol)和3-溴-1，1，1-三氟丙-2-酮(5.5mL，10g，52.3mmol)加入到乙醇(100mL)中并在50℃下加热2小时。冷却至室温，浓缩至干。将残余物溶解于
水中并用2M NaOH将pH调至＞12。用乙醚萃取(4×)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干
燥，过滤并真空浓缩。用硅胶色谱对所得材料进行纯化(CH2Cl2)，得到标题化合物(6.9g，
+
79％)。ES/MS m/z169(M+1)。
水中并用2M NaOH将pH调至＞12。用乙醚萃取(4×)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干
燥，过滤并真空浓缩。用硅胶色谱对所得材料进行纯化(CH2Cl2)，得到标题化合物(6.9g，
+
79％)。ES/MS m/z169(M+1)。
[0269] 制备例22
[0270] 5-溴-4-三氟甲基-噻唑-2-基胺，氢溴酸盐
[0271] 将溴(2.0mL，6.28g，39.3mmol)滴加到冰浴冷却的4-三氟甲基-噻唑-2-基胺(6.0g，35.7mmol)在乙醚(60mL)中的溶液中。在完全加入后搅拌1小时，然后温热
至室温。通过过滤收集固体并用乙醚洗涤，得到标题化合物(10.5g，90％)。ES/MS m/
79 81 +
z( Br/ Br)247/249(M+1)。
至室温。通过过滤收集固体并用乙醚洗涤，得到标题化合物(10.5g，90％)。ES/MS m/
79 81 +
z( Br/ Br)247/249(M+1)。
[0272] 制备例23
[0273] 5-溴-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-三氟甲基-噻唑
[0274] 将己烷-2，5-二酮(3.5mL，3.4g，30.2mmol)加入到5-溴-4-三氟甲基-噻唑-2-基胺氢溴酸盐(9.0g，27.4mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜。加
入磷酸盐缓冲液(50mL，pH＝7)。通过过滤收集沉淀，用水洗涤。将滤饼溶解于CH2Cl2中，
1
用硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩，得到标题化合物(8.2g，92％)。H NMR(400MHz，CDCl3)
δ5.91(s，2H)，2.27(s，6H)。
入磷酸盐缓冲液(50mL，pH＝7)。通过过滤收集沉淀，用水洗涤。将滤饼溶解于CH2Cl2中，
1
用硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩，得到标题化合物(8.2g，92％)。H NMR(400MHz，CDCl3)
δ5.91(s，2H)，2.27(s，6H)。
[0275] 实施例26
[0276] 3-[2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)4-三氟甲基-噻唑-5-基]-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0277]
[0278] 将5-溴-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-三氟甲基-噻唑(2.2g，6.6mmol)在THF(25mL)中的溶液在干冰浴中进行冷却。滴加叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，8.5mL，
14.5mmol)。搅拌45分钟，然后滴加氯化锌(0.5M的THF溶液，14.6mL，7.3mmol)。搅拌5
分钟并除去冷却浴。搅拌30分钟，然后加入7-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，5-二甲基-吡
唑并[1，5-a]嘧啶(1.5g，4.4mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0)(450mg，0.9mmol)。回流
24小时。将反应冷却，将混合物倾倒到乙醚中，用水(2×)洗涤。将合并的水层用乙醚洗
涤。将合并的有机部分用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩至干。用硅胶色谱对所得的残余物进
行纯化(75-100％CH2Cl2的己烷溶液)，得到标题化合物(1.47g，72％)。HR-ToF-MS m/z
C23H26F3N5S+H+的计算值：462.1939，实测值：462.1915。
14.5mmol)。搅拌45分钟，然后滴加氯化锌(0.5M的THF溶液，14.6mL，7.3mmol)。搅拌5
分钟并除去冷却浴。搅拌30分钟，然后加入7-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，5-二甲基-吡
唑并[1，5-a]嘧啶(1.5g，4.4mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0)(450mg，0.9mmol)。回流
24小时。将反应冷却，将混合物倾倒到乙醚中，用水(2×)洗涤。将合并的水层用乙醚洗
涤。将合并的有机部分用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩至干。用硅胶色谱对所得的残余物进
行纯化(75-100％CH2Cl2的己烷溶液)，得到标题化合物(1.47g，72％)。HR-ToF-MS m/z
C23H26F3N5S+H+的计算值：462.1939，实测值：462.1915。
[0279] 实施例27
[0280] 5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基胺
[0281] 将羟胺(2mL，50％的水溶液)加入到3-[2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-三氟甲基-噻唑-5-基]-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.1g，2.3mmol)
在乙酸(10mL)中的溶液中。将反应加热至80℃达6小时。冷却至室温。倾倒到乙醚中，
用2M NaOH洗涤2次，然后用水洗涤一次。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，真空浓缩
至干。用硅胶色谱对所得的残余物进行纯化(40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物
+
(0.76g，87％)。ES/MS m/z 384(M+1)。
在乙酸(10mL)中的溶液中。将反应加热至80℃达6小时。冷却至室温。倾倒到乙醚中，
用2M NaOH洗涤2次，然后用水洗涤一次。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，真空浓缩
至干。用硅胶色谱对所得的残余物进行纯化(40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物
+
(0.76g，87％)。ES/MS m/z 384(M+1)。
[0282] 制备例24
[0283] 3-(2-溴-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0284] 将溴化铜(II)(540mg，2.4mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.36mL，310mg，3.0mmol)在乙腈(20mL)中的混合物加热至60℃。加入固体形式的5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲
基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基胺(755mg，2.0mmol)。将反应
加热至80℃达2小时。将反应冷却，倾倒到乙醚中，用水萃取(3×)。将有机层用硫酸钠干
燥，过滤，浓缩，真空浓缩至干。用硅胶色谱对所得的残余物进行纯化(CH2Cl2)，得到标题化
79 81 +
合物(0.77g，87％)。ES/MS m/z( Br/ Br)447，449(M+1)。
基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基胺(755mg，2.0mmol)。将反应
加热至80℃达2小时。将反应冷却，倾倒到乙醚中，用水萃取(3×)。将有机层用硫酸钠干
燥，过滤，浓缩，真空浓缩至干。用硅胶色谱对所得的残余物进行纯化(CH2Cl2)，得到标题化
79 81 +
合物(0.77g，87％)。ES/MS m/z( Br/ Br)447，449(M+1)。
[0285] 实施例28
[0286] {5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基}-二甲基-胺
[0287] 将一个包含位于甲醇(4mL)中的3-(2-溴-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(313mg，0.7mmol)和二甲胺(2M的THF溶
液，4mL，8mmol)的密封管加热至80℃达2小时。将反应冷却并真空浓缩。用硅胶色谱对
所得的残余物进行纯化，用0-30％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液洗涤，得到标题化合物(0.28g，
+
97％)。HR-ToF-MS m/zC19H24F3N5S+H 的计算值：412.1770，实测值：412.1783。
液，4mL，8mmol)的密封管加热至80℃达2小时。将反应冷却并真空浓缩。用硅胶色谱对
所得的残余物进行纯化，用0-30％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液洗涤，得到标题化合物(0.28g，
+
97％)。HR-ToF-MS m/zC19H24F3N5S+H 的计算值：412.1770，实测值：412.1783。
[0288] 基本如实施例28中所述的那样制备下面的实施例，不同的是将反应回流8小时。
[0289]实施例号 化学名 物理数据
7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-3-(2-吗啉 HR-ToF-MS m/z
29 -4-基-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-吡唑并 C21H26F3N5OS+H+的
计算值：454.1873，实
[1，5-a]嘧啶
测值：454.1888
7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-3-(2-吗啉 HR-ToF-MS m/z
29 -4-基-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-吡唑并 C21H26F3N5OS+H+的
计算值：454.1873，实
[1，5-a]嘧啶
测值：454.1888
[0290] 实施例30
[0291] N-{5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺
[0292] 将羟胺(50％的水溶液，5mL)加入到3-[2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-三氟甲基-噻唑-5-基]-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.4g，5.2mmol)
在乙酸(25mL)中的溶液中。将反应加热至80℃达72小时。将反应冷却至室温，倾倒到乙
醚中，用2M NaOH(2×)洗涤，然后用水洗涤一次。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至
干。用柱色谱对所得残余物进行纯化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物
+
(0.28g，13％)。HR-ToF-MS m/z C19H22F3N5OS+H 的计算值：426.1575，实测值：426.1565。
在乙酸(25mL)中的溶液中。将反应加热至80℃达72小时。将反应冷却至室温，倾倒到乙
醚中，用2M NaOH(2×)洗涤，然后用水洗涤一次。将有机部分用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至
干。用柱色谱对所得残余物进行纯化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物
+
(0.28g，13％)。HR-ToF-MS m/z C19H22F3N5OS+H 的计算值：426.1575，实测值：426.1565。
[0293] 实施例31
[0294] (2-{5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
[0295]
[0296] 将(2-氨基-乙基)- 氨基甲酸叔 丁酯(0.5mL，506mg，3.2mmol)加入 到3-(2-溴-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]
嘧啶(100mg，0.22mmol)和三乙胺(0.3mL，222mg，2.2mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中。蒸
发掉甲醇并加热至80℃过夜。将反应冷却至室温并真空浓缩。用柱色谱对所得残余物进行
纯化，用10-50％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液洗脱，得到标题化合物(0.11g，97％)。ES/MS m/z
+
527.2(M+1)。
嘧啶(100mg，0.22mmol)和三乙胺(0.3mL，222mg，2.2mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中。蒸
发掉甲醇并加热至80℃过夜。将反应冷却至室温并真空浓缩。用柱色谱对所得残余物进行
纯化，用10-50％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液洗脱，得到标题化合物(0.11g，97％)。ES/MS m/z
+
527.2(M+1)。
[0297] 用适宜的胺基本如实施例31中所述的那样制备下面的化合物。
[0298]制备例或 化学名 物理数据
实施例号
[2-({5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并 ES/MS m/z
制备例25＊
[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基}- 569.3(M+1)+
丙基-氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
(S)-(1-{5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡 ES/MS m/z
制备例26＊＊ 唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2- 553.3(M+1)+
基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
N-{5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并
实施例32＊＊＊ ES/MS m/z
[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-
+
基}-N，N′-二丙基-乙烷-1，2-二胺，盐酸盐 511.2(M+1)
实施例号
[2-({5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并 ES/MS m/z
制备例25＊
[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基}- 569.3(M+1)+
丙基-氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
(S)-(1-{5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡 ES/MS m/z
制备例26＊＊ 唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2- 553.3(M+1)+
基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
N-{5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并
实施例32＊＊＊ ES/MS m/z
[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-
+
基}-N，N′-二丙基-乙烷-1，2-二胺，盐酸盐 511.2(M+1)
[0299] ＊在EtOH中在回流下加热过夜。蒸发掉EtOH，在110℃下加热24小时。
[0300] ＊＊在EtOH中在80℃下加热过夜。
[0301] ＊＊＊制备该HCl盐，用EtOAc/己烷重结晶。
[0302] 实施例33
[0303] N1-{5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基}-乙烷-1，2-二胺，盐酸盐
[0304] 将(2-{5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(101mg，0.192mmol)加入到1M HCl
的甲醇溶液(1mL)中。将反应在70℃下加热过夜。将反应冷却并由甲醇/乙酸乙酯真空
浓缩。用乙酸乙酯对所得的残余物进行研磨，得到标题化合物(64mg，78％)。ES/MS m/z
+
427.0(M+1)。
的甲醇溶液(1mL)中。将反应在70℃下加热过夜。将反应冷却并由甲醇/乙酸乙酯真空
浓缩。用乙酸乙酯对所得的残余物进行研磨，得到标题化合物(64mg，78％)。ES/MS m/z
+
427.0(M+1)。
[0305] 基本如实施例33中所述的那样制备下面的实施例。
[0306]实施例号 化学名 物理数据
N1-{5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并
34 [1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基}-N1- ES/MS m/z
丙基-乙烷-1，2-二胺，盐酸盐 469.2(M+1)+
(S)-1-{5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并
35 ES/MS m/z
[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基}-吡
咯烷-3-基胺，盐酸盐 453.0(M+1)+
N1-{5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并
34 [1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基}-N1- ES/MS m/z
丙基-乙烷-1，2-二胺，盐酸盐 469.2(M+1)+
(S)-1-{5-[7-(1-乙基-丙基)-2，5-二甲基-吡唑并
35 ES/MS m/z
[1，5-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基}-吡
咯烷-3-基胺，盐酸盐 453.0(M+1)+
[0307] 实施例A
[0308] 用离体结合进行的体内效力评估
[0309] 为了评估体内效力，用离体结合对本发明的化合物进行评价。使用D.R.Gehlert等人，EJP 509：145-153(2005)中所提供的操作，通过口服途径将化合物施用于大鼠。然后
125
如Gehlert等人所述的那样对 I-蛙皮降压肽与小脑的离体结合进行评估。例如，实施例
15在10mg/kg下提供65％的抑制。
125
如Gehlert等人所述的那样对 I-蛙皮降压肽与小脑的离体结合进行评估。例如，实施例
15在10mg/kg下提供65％的抑制。
[0310] 实施例B
[0311] CRF1滤膜结合测定法
[0312] 在产生具有足够受体密度以开展结合测定法的重组细胞系方面，通过使用由Stanford许可的Phoenix逆转录病毒表达系统克服了以质粒为基础的人CRF1表达的限
125
制。用稳定的HEK-hCRF1细胞系制备膜，如下建立结合反应(200μL)：50μL I-蛙皮降
压肽(终浓度为0.2nM)、50μL化合物和100μL CRF1膜(25μg/反应)。将反应在室温下
孵育2小时，然后通过用预处理的FB微孔玻璃纤维滤板(96孔)过滤来终止反应。将板用
冰冷的测定缓冲液(50mM tris，12.5mM NaCl，1mM EDTA，10mM MgCl2，0.05％BSA，pH 7.2)
洗涤两次，风干过夜，用100μL Microscint 40在MicroBeta计数器中进行计数。在存在
0.5μM未标记的蛙皮降压肽的情况下测定非特异性结合(NSB)。通常一式三份地进行测
定，用Graph PadPrism对中值数据点作图。
125
制。用稳定的HEK-hCRF1细胞系制备膜，如下建立结合反应(200μL)：50μL I-蛙皮降
压肽(终浓度为0.2nM)、50μL化合物和100μL CRF1膜(25μg/反应)。将反应在室温下
孵育2小时，然后通过用预处理的FB微孔玻璃纤维滤板(96孔)过滤来终止反应。将板用
冰冷的测定缓冲液(50mM tris，12.5mM NaCl，1mM EDTA，10mM MgCl2，0.05％BSA，pH 7.2)
洗涤两次，风干过夜，用100μL Microscint 40在MicroBeta计数器中进行计数。在存在
0.5μM未标记的蛙皮降压肽的情况下测定非特异性结合(NSB)。通常一式三份地进行测
定，用Graph PadPrism对中值数据点作图。
[0313] 用这种测定法，本发明具体给出的化合物以低于1μM的Ki(抑制常数)抑制滚动125
(roller)/粘附细胞中 I-蛙皮降压肽(4nM)的结合。例如，实施例15表现出6.2nM的
Ki。
(roller)/粘附细胞中 I-蛙皮降压肽(4nM)的结合。例如，实施例15表现出6.2nM的
Ki。
[0314] 实施例C
[0315] CRF2滤膜结合测定法
[0316] 在产生具有足够受体密度以开展结合测定法的重组细胞系方面，通过使用由Stanford许可的Phoenix逆转录病毒表达系统克服了以质粒为基础的人CRF2表达的限
125
制。用稳定的HEK-hCRF2细胞系制备膜，如下建立结合反应(200μL)：50μL I-蛙皮降压
肽(终浓度为0.2nM)、50μL化合物和100μL CRF2膜(25μg/反应)。将反应在室温下
孵育2小时，然后通过用预处理的FB微孔玻璃纤维滤板(96孔)过滤来终止反应。将板用
冰冷的测定缓冲液(50mM tris，12.5mM NaCl，1mM EDTA，10mM MgCl2，0.05％BSA，pH 7.2)
洗涤两次，风干过夜，用100μL Microscint 40在MicroBeta计数器中进行计数。在存在
0.5μM未标记的蛙皮降压肽的情况下测定非特异性结合(NSB)。或者，用闪烁亲近测定法
125
来对化合物进行评价。如下建立该测定法：50μL I-蛙皮降压肽(终浓度为0.2nM)、50μL
化合物或未标记的蛙皮降压肽(NSB)和100μL含250μg麦胚凝集素(WGA)的SPA小珠和
CRF2膜(1.5μg/反应)。将板在室温下孵育4-5小时，然后在200Xg下离心10分钟。用
Wallac Trilux闪烁计数器来对结合的放射性进行评估。通常使用一式三份的测定来对结
合进行评估，用Graph PadPrism对中值数据点作图。首先在固定浓度下对化合物进行筛选，
如果注意到足够的活性，则随后产生浓度-响应曲线。
125
制。用稳定的HEK-hCRF2细胞系制备膜，如下建立结合反应(200μL)：50μL I-蛙皮降压
肽(终浓度为0.2nM)、50μL化合物和100μL CRF2膜(25μg/反应)。将反应在室温下
孵育2小时，然后通过用预处理的FB微孔玻璃纤维滤板(96孔)过滤来终止反应。将板用
冰冷的测定缓冲液(50mM tris，12.5mM NaCl，1mM EDTA，10mM MgCl2，0.05％BSA，pH 7.2)
洗涤两次，风干过夜，用100μL Microscint 40在MicroBeta计数器中进行计数。在存在
0.5μM未标记的蛙皮降压肽的情况下测定非特异性结合(NSB)。或者，用闪烁亲近测定法
125
来对化合物进行评价。如下建立该测定法：50μL I-蛙皮降压肽(终浓度为0.2nM)、50μL
化合物或未标记的蛙皮降压肽(NSB)和100μL含250μg麦胚凝集素(WGA)的SPA小珠和
CRF2膜(1.5μg/反应)。将板在室温下孵育4-5小时，然后在200Xg下离心10分钟。用
Wallac Trilux闪烁计数器来对结合的放射性进行评估。通常使用一式三份的测定来对结
合进行评估，用Graph PadPrism对中值数据点作图。首先在固定浓度下对化合物进行筛选，
如果注意到足够的活性，则随后产生浓度-响应曲线。
[0317] 在所述CRF2结合测定法中对本发明的具体给出的化合物进行了试验，它们对CRF2受体表现出弱亲合性。例如，实施例15在50μM的浓度下表现出11％的抑制。这一
结果表明本发明的化合物对CRF1受体具有选择性(相对于CRF2而言)。
结果表明本发明的化合物对CRF1受体具有选择性(相对于CRF2而言)。
[0318] 实施例D
[0319] 生物利用度和药动学性质
[0320] 分布容积(vdist)是指药物在机体中的量与药物在血液或血浆中的浓度之比。分布容积指的是在与血液或血浆中的浓度相同的浓度下，包含机体中的全部药物量所需的体
液体积：Vdist＝机体中的药物量/血液或血浆中的药物浓度(Goodman and Gillman’s)。
对于10mg的剂量和10mg/L的血浆浓度而言，分布容积将为1升。分布容积反映了药物在
血管外组织中的存在程度。大的分布容积反映了与血浆蛋白结合相比化合物倾向于与组织
组分结合。在临床情况中，可以用Vdist来确定获得稳态浓度的负荷剂量。
液体积：Vdist＝机体中的药物量/血液或血浆中的药物浓度(Goodman and Gillman’s)。
对于10mg的剂量和10mg/L的血浆浓度而言，分布容积将为1升。分布容积反映了药物在
血管外组织中的存在程度。大的分布容积反映了与血浆蛋白结合相比化合物倾向于与组织
组分结合。在临床情况中，可以用Vdist来确定获得稳态浓度的负荷剂量。
[0321] 为了测定分布容积，给雄性Sprague Dawley大鼠(N＝3)施用1mg/kg的化合物静脉内单剂量。在给药后0.08至24小时，在一些时间点收集多个血浆样品。用LC/MS/MS
对血浆样品进行分析以测定血浆浓度。进行血浆药动学计算以确定包括Vdist和血浆清除
率(Clp)在内的药动学参数。
对血浆样品进行分析以测定血浆浓度。进行血浆药动学计算以确定包括Vdist和血浆清除
率(Clp)在内的药动学参数。
[0322] 本发明的化合物优选具有良好的生物利用度。例如，大部分可商购的CNS和心血管药物表现出＜10L/Kg的人Vdist。与CRF拮抗剂CP154526(Schulz等人，Proc.Natl.
Acad.Sci.(USA)，93：10477(1996))和NBI30775(Chen等人，Drug Development Research，
65：216(2005))相比(当单独进行分析时，CP154526和NBI30775分别表现出114L/Kg和
Acad.Sci.(USA)，93：10477(1996))和NBI30775(Chen等人，Drug Development Research，
65：216(2005))相比(当单独进行分析时，CP154526和NBI30775分别表现出114L/Kg和