治疗糖尿病及其并发症的化合物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一种治疗糖尿病及其并发症的化合物及其制备方法和应用。本发明提供式X所示的化合物：其中R为-OH或R1COO-，R1为C2-C20的碳链。本发明还提供制备上述化合物的方法和包含式X化合物的药物组合物。本发明还提供上述化合物在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的应用。

权利要求

1.式X所示的化合物：

其中，R为-OH或R1COO-，R1为C2-C20的碳链。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：化合物1：

化合物4：

化合物5：

化合物8：

3.一种制备权利要求2所述化合物1的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备化合物2：

1.2g(E)-3-甲氧基-2-丙烯酸甲酯与1.3gb混合后在微波发生器中加热到90℃2分钟，得无色油状液体2；

(2)制备化合物3：

将2.47g化合物2溶于100ml的四氢呋喃中在冰浴的条件下保持温度在0-5℃，在磁力搅拌的同时缓慢加入2.96g四氢锂铝，然后冰浴4个小时后加入水3ml，再加入15％的氢氧化钠的水溶液9ml，再加入9ml的水溶液，过滤，将滤液浓缩后用乙酸乙酯溶解重结晶得到白色晶亮晶体；

(3)制备化合物1：

1.77g化合物3溶解于10ml四氢呋喃中，加入1.88g苄基溴，常温下搅拌1个小时后加入1.7g碳酸氢钠，回流加热24个小时后，冷却，过滤，浓缩，乙酸乙酯中重结晶得到化合物

1。

4.一种制备权利要求2所述化合物4的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：在按照权利要求3的制备方法得到化合物1后，将0.01mol十八碳三烯酸7溶于100ml四氢呋喃中冰浴，在搅拌的条件下缓慢滴加氯化亚砜2.40g，继续搅拌1个小时后，加热回流1个小时，冷却至常温后，滴加2.56g化合物1溶于40ml四氢呋喃的溶液，完全滴加完后继续搅拌5个小时，加入5.52g的碳酸钾，搅拌半个小时后，过滤，滤液旋转蒸干后在戊烷和四氢呋喃中重结晶，得化合物4。

5.一种制备权利要求2所述化合物8的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：在按照权利要求3的制备方法得到化合物1后，将0.01mol二十碳三烯酸6溶于100ml四氢呋喃中冰浴，在搅拌的条件下缓慢滴加氯化亚砜2.40g，继续搅拌1个小时后，加热回流1个小时，之后，冷却至常温，滴加2.56g化合物1溶于40ml四氢呋喃的溶液，完全滴加完后继续搅拌5个小时，加入5.52g的碳酸钾，搅拌半个小时后，过滤，滤液旋转蒸干后在戊烷和四氢呋喃中重结晶，得化合物8。

6.一种制备权利要求2所述化合物5的方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：在按照权利要求3的制备方法得到化合物1后，0.15mol的乙酰氯用20ml四氢呋喃溶解后，缓慢滴加到溶解有0.010ml化合物1的80ml四氢呋喃中，加入5.0g的碳酸钾，在戊烷和四氢呋喃中重结晶，得化合物5。

7.包含权利要求2所述化合物的药物组合物，其特征在于，组成所述组合物的组分及其重量份数如下：化合物1 10-50；

2-羟丙基-β-环糊精20-100；

赋形剂 150-300。

8.包含权利要求2所述化合物的药物组合物，其特征在于，组成所述组合物的组分及其重量份数如下：化合物1 10-50；

前列地尔 0.04-0.2；

氢化大豆磷脂 100-500；

胆固醇 30-170；

赋形剂 100-500；

聚乙烯吡咯酮与聚乙二醇2000重量比4∶1的混合物120-600。

9.包含权利要求2所述化合物的药物组合物，其特征在于，组成所述组合物的组分及其重量份数如下：氢化大豆磷脂 800-1600；

胆固醇 60-120；

化合物8或化合物4 50-100；

聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮重量比1∶4混和物 800-1600；

赖氨酸阿司匹林盐 50-100；

叔丁醇 9000-15000。

10.包含权利要求2所述化合物的药物组合物，其特征在于，组成所述组合物的组分及其重量份数如下：氢化大豆磷脂 800-1600；

胆固醇 60-120；

化合物5 50-100；

聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮重量比1∶4混和物 800-1600；

赖氨酸阿司匹林盐 50-100；

叔丁醇 9000-15000。

11.权利要求1所述化合物在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的应用。

说明书

治疗糖尿病及其并发症的化合物及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及一种治疗糖尿病及其并发症的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 随着社会的发展和人们生活水平的提高，工作压力也越来越大，身体的锻炼越来越少，糖尿病的发病率越来越高，且有较高比例的糖尿病患者引发了并发症，甚至导致了生命危险。目前治疗糖尿病的方法及药物很多，有降糖治疗法、中药治疗法、生物药物治疗法等。如使用胰高血糖素样肽，还有模拟人体生理分泌胰岛素而补充外源胰岛素。但是这些治疗方法存在一些缺陷：一是采用单一方法，二是没有科学消除发生糖尿病根本原因及根本危害。所以，上述方法只能缓解病情，不能根除内分泌综合症—糖尿病及其并发症。尤其是不能消除糖尿病并发症严重危害。

[0003] 最新研究证明，胰岛素抵抗及胰岛B细胞(又称胰岛β细胞，胰脏β细胞)分泌功能缺陷是糖尿病发病的两个主要原因。一面是胰岛素分泌减少，另一方面又是胰岛素抵抗，两者是矛盾和对立的，结果是雪上加霜，双重加剧糖尿病病情。但是，两者又是统一的，胰岛B细胞缺陷又是对胰岛素抵抗的失代偿根源，是糖尿病发病的必要条件。可见胰岛B细胞缺陷是矛盾的主要方面。但是糖尿病是内分泌综合症，必然在代谢上产生重大缺陷，使糖尿病并发症发生。其主要的代谢缺陷是高血糖症，高血糖症是胰岛B细胞功能障碍的结果，但是高血糖的反作用是进一步加重胰岛β细胞的衰竭及血液质量变坏、产生血管病变的心脑血管疾病等并发症发生。而且糖尿病产生的血管病变危害已大大超过了糖尿病对生命的危害。所以同时根治胰岛B细胞功能障碍、高血糖、血管病变是治疗已发现的糖尿病及其并发症的最有效的治疗方法。

发明内容

[0004] 本发明提供一种治疗糖尿病的化合物，可以有效根治糖尿病及其并发症。

[0005] 本发明是通过以下技术方案实现的：

[0006] 本发明提供的化合物是通过激活胰岛B细胞功能并保护胰岛β细胞，降血糖，调节糖代谢及脂代谢，改善血液质量，修复病变血管的有效的多靶点的治疗和预防糖尿病及其并发症。

[0007] 本发明提供式X所示的化合物：

[0008]

[0009] 其中，R为-OH或R1COO-，R1为C2-C20的碳链。

[0010] 本发明更进一步提供上述化合物的方法，包括如下步骤：

[0011]

[0012] (1)制备化合物2：

[0013] (E)-3-甲氧基-2-丙烯酸甲酯1.2g(0.01mol)与1.3g(0.01mol)b混合后在微波发生器中加热到90℃2分钟，得无色油状液体2；

[0014] (2)制备化合物3：

[0015] 将化合物2(2.47g，0.01mol)溶于100ml的四氢呋喃中在冰浴的条件下保持温度在0-5℃，在磁力搅拌的同时缓慢加入四氢锂铝(2.96g)然后冰浴4个小时后加入水3ml，15％的氢氧化钠的水溶液9ml，再加入9ml的水溶液，过滤将滤液浓缩后用乙酸乙酯溶解重结晶得到白色晶亮晶体；

[0016] (3)制备化合物1：

[0017] 化合物3(1.77g，0.01mol)溶解于10ml四氢呋喃中，加入苄基溴(1.88g，0.011mol)，常温下搅拌1个小时后加入碳酸氢钠(1.7g，0.02mol)，回流加热24个小时后，冷却，过滤，浓缩，乙酸乙酯中重结晶得到化合物1。

[0018] 上述方法还可包括如下步骤：

[0019] 将十八碳三烯酸(0.01mol)溶于100ml四氢呋喃中冰浴，在搅拌的条件下缓慢滴加氯化亚砜2.40g，继续搅拌1个小时后，加热回流1个小时后，冷却至常温后滴加苯甲胺呋喃酮(2.56g，0.011mol)，溶于40ml的四氢呋喃溶液，完全滴加完后继续搅拌5个小时，加入5.52g的碳酸钾，搅拌半个小时后，过滤，滤液旋转蒸干后在戊烷和四氢呋喃中重结晶，得化合物4。

[0020] 上述方法还可包括如下步骤：

[0021] 将二十碳三烯酸(0.01mol)溶于100ml四氢呋喃中冰浴，在搅拌的条件下缓慢滴加氯化亚砜2.40g，继续搅拌1个小时后，加热回流1个小时后，冷却至常温后滴加苯甲胺呋喃酮(2.56g，0.011mol)溶于40ml的四氢呋喃溶液，完全滴加完后继续搅拌5个小时，加入5.52g的碳酸钾，搅拌半个小时后，过滤。滤液旋转蒸干后在戊烷和四氢呋喃中重结晶，得化合物3。

[0022] 上述方法还可包括如下步骤：

[0023]

[0024] 将0.010ml苯甲胺呋喃酮溶解于80ml的四氢呋喃中，冰浴并搅拌下缓慢滴加乙酰氯的四氢呋喃溶液(20ml四氢呋喃溶解0.15mol的乙酰氯)，继续在冰浴下搅拌1.5小时，加入5.0g的碳酸钾，搅拌20分钟后，过滤，滤液减压蒸干后，在戊烷和四氢呋喃中重结晶，得化合物乙酸呋喃酮酯，即化合物5。

[0025] 本发明更进一步提供包含式X化合物的药物组合物，组成所述组合物的组分及其重量份数如下：

[0026] 苯甲胺呋喃酮 10-50；

[0027] 2-羟丙基-β-环糊精 20-100；

[0028] 赋形剂 150-300。

[0029] 本发明更进一步提供包含式X化合物的药物组合物，组成所述组合物的组分及其重量份数如下：

[0030] 苯甲胺呋喃酮 10-50；

[0031] 前列地尔 0.04-0.2；

[0032] 氢化大豆磷脂 100-500；

[0033] 胆固醇 30-170；

[0034] 赋形剂 100-500；

[0035] 聚乙烯吡咯酮与聚乙二醇2000重量比4∶1的混合物120-600。

[0036] 本发明更进一步提供包含式X化合物的药物组合物，组成所述组合物的组分及其重量份数如下：

[0037] 氢化大豆磷脂 800-1600；

[0038] 胆固醇 60-120；

[0039] 二十碳三烯酸苯甲胺呋喃酯 50-100；

[0040] 聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮重量比1∶4混和物800-1600；

[0041] 赖氨酸阿司匹林盐 50-100；

[0042] 叔丁醇 9000-15000。

[0043] 本发明更进一步提供包含式X化合物的药物组合物，组成所述组合物的组分及其重量份数如下：

[0044] 氢化大豆磷脂 800-1600；

[0045] 胆固醇 60-120；

[0046] 十八碳三烯酸苯甲胺呋喃酯50-100；

[0047] 聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮重量比1∶4混和物 800-1600；

[0048] 赖氨酸阿司匹林盐 50-100；

[0049] 叔丁醇 9000-15000、

[0050] 本发明更进一步提供包含式X化合物的药物组合物，组成所述组合物的组分及其重量份数如下：

[0051] 氢化大豆磷脂 800-1600；

[0052] 胆固醇 60-120；

[0053] 乙酸苯甲胺呋喃酯50-100；

[0054] 聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮重量比1∶4混和物800-1600；

[0055] 赖氨酸阿司匹林盐50-100；

[0056] 叔丁醇 9000-15000。

[0057] 本发明还提供上述化合物在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的应用。

具体实施方式

[0058] 本发明提供式X所示的化合物：

[0059]

[0060] 其中，R为-OH或R1COO-，R1为C2-C20的碳链。

[0061] 本发明更进一步提供上述化合物的制备方法，工艺路线及制备步骤如下：

[0062] 制备化合物1的工艺路线如下：

[0063] 制备化合物3及4和5：

[0064]用
乙酰氯与苯甲胺呋喃酮反应可得乙酸呋喃酮酯，称为化合物5。

[0065] 化合物2的制备工艺：

[0066] 制备工艺：(E)-3-甲氧基-2-丙烯酸甲酯1.2g(0.01mol)与1.3g(0.01mol)b试剂混合后在微波发生器中加热到90℃2分钟，得无色油状液体2。无需分离直接进行下步反应。

[0067] HNMR：5,12(d，1H，OCHO，J 2,3Hz)；4,31-4,16(m，3H，OCH2，et NCH)3,86(dd，1H，CHCO，J 7,8Hz，J 2,3Hz)；3,78(s，3H，OCH3)；3,44(s，3H，OCH3)；2,89(s，3H，NCH3)；1,29(t，3H，CH2CH3，J 7,1Hz).

[0068] 化合物的3制备工艺：

[0069] 制备工艺：将化合物2(2.47g，0.01mol)溶于100ml的四氢呋喃中在冰浴的条件下保持温度在0-5℃，在磁力搅拌的同时缓慢加入四氢锂铝(2.96g)，然后冰浴4个小时，加入水3ml，再加入15％的氢氧化钠的水溶液9ml，再加入9ml的水溶液，过滤将滤液浓缩后用乙酸乙酯溶解重结晶得到白色晶亮晶体。

[0070] 平均收率：99％

[0071] mp：94℃

[0072] 纯度：99.95％

[0073] HNMR：4,83(s，1H，OCHO)；3,90-3,65(m，4H，CH2O)；3,80(sélargi，2H，OH)；3,40(s，3H，CH3O)；3,30(td，1H，H3，J 6,8Hz，J 5,4Hz)；2,91(s，3H，NCH3)；2,99-2,91(m，
1H，H4).

[0074] 化合物1的制备工艺：

[0075] 化合物3(1.77g，0.01mol)溶解于10ml四氢呋喃中加入苄基溴(1.88g，0.011mol)常温下搅拌1个小时后加入碳酸氢钠(1.7g，0.02mol)。回流加热24个小时后，冷却，过滤，浓缩，乙酸乙酯中重结晶得到白色晶亮晶体1。

[0076] 平均收率：94％

[0077] mp：119℃

[0078] 纯度：99.95％

[0079] HNMR：7,38-7,26(m，5H，C6H5)；4,38 et 4,24(syst.ABX，2H，H5，JAB 9,4Hz，JAX7,7Hz，JBX 6,6Hz)；4,06，3,88(syst.ABX，2H，CH2OH，JAB 11,0Hz，JAX 4,3Hz，JBX 5,2Hz，)；
3,95-3,75(m，1H，H4)；3,61(s，2H，NCH2)；2,85(dt，app.，1H，H3，J7,2Hz，J 4,7Hz)；2,70(s élargi，1H，OH)；2,25(s，3H，NCH3).

[0080] 13C NMR ：177,9(C ＝ O) ；138,3(C quat.arom.) ；129,0，128,9 et127,9(CHarom.)；68,9(C5)；62,03(CH2OH)；62,00(C4)；59,5(NCH2)；44,4(C3)；37,9(NCH3).[0081] IR：3395m(OH)；3021f，746F，700F(C6H5)；1769F(C＝O)；1187m(C-O).[0082] 化合物4制备工艺

[0083] 将十八碳三烯酸(0.01mol)溶于100ml四氢呋喃中冰浴，在搅拌的条件下缓慢滴加氯化亚砜2.40g，继续搅拌1个小时，加热回流1个小时，冷却至常温后滴加化合物1(2.56g，0.011mol)，溶于40ml的四氢呋喃溶液，滴加完后继续搅拌5个小时。加入5.52g的碳酸钾，搅拌半个小时，过滤。滤液旋转蒸干后在戊烷和四氢呋喃体积比1∶1的混合溶液中重结晶的到所需产物4，即十八碳三烯酸呋喃酮酯。

[0084] 化合物8制备工艺

[0085] 将二十碳三烯酸(0.01mol)溶于100ml四氢呋喃中冰浴，在搅拌的条件下缓慢滴加氯化亚砜2.40g，继续搅拌1个小时后。加热回流1个小时后，冷却至常温后滴加苯甲胺呋喃酮(2.56g，0.011mol)溶于40ml的四氢呋喃溶液，完全滴加完后继续搅拌5个小时。加入5.52g的碳酸钾，搅拌半个小时后，过滤。滤液旋转蒸干后在戊烷和四氢呋喃的符合溶剂中重结晶的到所需产物8，即二十碳三烯酸呋喃酮酯。

[0086] 本发明更进一步提供包含式X化合物的药物组合物：

[0087] 1.苯甲胺呋喃酮与环糊精的药物组合物

[0088] 组成该组合物的组分及其重量份数如下：

[0089] 苯甲胺呋喃酮 10-50；

[0090] 2-羟丙基-β-环糊精 20-100；

[0091] 赋形剂 150-300。

[0092] 苯甲胺呋喃酮为主要成份，赋形剂可选用甘露醇、阿斯匹林赖氨酸或其任意比混合物(用量要小于它们最小药用剂量)，或可用右旋糖酐，乳糖，水解明胶海藻糖，半乳糖，木糖醇等其它常用赋形剂。采用注射用水或其它无毒溶剂，优选叔丁醇为溶剂。

[0093] 制备工艺：

[0094] (1)依次将苯甲胺呋喃酮，甘露醇，阿司匹林赖氨酸盐，2-β-环糊精在叔丁醇中溶解完全。

[0095] (2)用乳酸/乳酸钠或柠檬酸/柠檬酸钠各自的10％-20％水溶液调pH值4.0-7.0。

[0096] (3)测定药液药品含量，经0.1μm膜滤过，再按药剂学允许的剂量分装到2ml至7ml的西林瓶中，在冷冻干躁机中-20℃至40℃常法冷冻干躁。使叔丁醇含量小于0.5％。
制成冻干针剂。

[0097] (4)或将(2)步制备药液经0.1um膜过滤后，用不锈钢托盘分装冷冻干躁后按药剂学允许剂量和允许添加的辅料制成口服剂，喷雾剂，注射乳剂，注射剂等各种制剂。

[0098] 实施例1

[0099] 组成该组合物的组分及其重量份数如下：

[0100] 苯甲胺呋喃酮 10；

[0101] 2-羟丙基-β-环糊精20；

[0102] 赋形剂 150。

[0103] 苯甲胺呋喃酮为主要成份，甘露醇，阿斯匹林赖氨酸为赋形剂(用量要小于它们最小药用剂量)，或可用右旋糖酐，乳糖，水解明胶海藻糖，半乳糖，木糖醇等其它常用赋形剂，优选甘露醇与阿司匹林赖氨酸任意比混和物为赋形剂。β、γ环糊精中，优选2-羟丙基-β-环糊精。叔丁醇为溶剂。或可以注射用水及其它无毒溶剂，优选叔丁醇为溶剂。

[0104] 制备工艺：

[0105] (1)依次将苯甲胺呋喃酮，甘露醇，阿司匹林赖氨酸盐，2-β-环糊精在叔丁醇中溶解完全。

[0106] (2)用乳酸/乳酸钠或柠檬酸/柠檬酸钠各自的10％-20％水溶液调pH值4.0-7.0。

[0107] (3)测定药液药品含量，经0.1μm膜滤过，再按药剂学允许的剂量分装到2ml至7ml的西林瓶中，在冷冻干躁机中-20℃至40℃常法冷冻干躁。使叔丁醇含量小于0.5％。
制成冻干针剂。

[0108] (4)或将(2)步制备药液经0.1um膜过滤后，用不锈钢托盘分装冷冻干躁后按药剂学允许剂量和允许添加的辅料制成口服剂，喷雾剂，注射乳剂，注射剂等各种制剂。

[0109] 药效学验证试验：

[0110] (1)动物模型：因为此药具有刺激胰岛素分泌及又有降糖作用，因此选用正常小白鼠，每组15只，设给药治疗组，阳性对照组，空白对照组，性别不限，但同一批试验中给药组及对照组小鼠的性别应相同。

[0111] (2)试验方法：

[0112] 血糖值测定：实验前动物禁食6小时，但可自由饮水。然后给药，给药后2小时取血，取血后给食。测定血清葡萄糖值。连续进性七天，即七次实验。

[0113] 血清胰岛素值测定：在上述测定血糖值试验的血样中，取样测测定血清胰岛素值。

[0114] (3)给药剂量及方法：

[0115] 给药治疗组：本发明药物冻干针剂，5.0mg/kg组，7.5mg/kg组，10mg/kg组三个剂量组。注射用水25ml/kg体积溶解达上述药物剂量。

[0116] 阳性对照组：格列本脲对照药物30mg/kg组。

[0117] 空白对照组：注射用水25ml/kg。

[0118] (4)试验结果：给药的第5，6，7天取血样的测定值计算平均值，结果如下：

[0119] 血糖下降率％ 胰岛素升高率％ 显著性差异

[0120] 阳性对照组 100 100

[0121] 5.0mg/kg组 120 122 p＜0.05

[0122] 7.5mg/kg组 125 126 p＜0.05

[0123] 10mg/kg组 127 129 p＜0.05

[0124] 阴性对照组 几乎没变化 几乎没变化

[0125] (5)结论：可见，本发明药物降血糖同时升高血清胰岛素。而且效果显著。

[0126] 实施例2：

[0127] 组成该组合物的组分及其重量份数如下：

[0128] 苯甲胺呋喃酮 50；

[0129] 赋形剂 300；

[0130] 2-羟基-β-环糊精 100。

[0131] 苯甲胺呋喃酮为主要成份，甘露醇，阿斯匹林赖氨酸为赋形剂(用量要小于它们最小药用剂量)，或可用右旋糖酐，乳糖，水解明胶海藻糖，半乳糖，木糖醇等其它常用赋形剂，优选甘露醇与阿司匹林赖氨酸任意比混和物为赋形剂。β、γ环糊精中，优选2-羟丙基-β-环糊精。叔丁醇为溶剂。或可以注射用水及其它无毒溶剂，优选叔丁醇为溶剂。

[0132] 制备工艺：

[0133] (1)依次将苯甲胺呋喃酮，甘露醇，阿司匹林赖氨酸盐，2-β-环糊精在叔丁醇中溶解完全。

[0134] (2)用乳酸/乳酸钠或柠檬酸/柠檬酸钠各自的10％-20％水溶液调pH值4.0-7.0。

[0135] (3)测定药液药品含量，经0.1μm膜滤过，再按药剂学允许的剂量分装到2ml至7ml的西林瓶中，在冷冻干躁机中-20℃至40℃常法冷冻干躁。使叔丁醇含量小于0.5％。
制成冻干针剂。

[0136] (4)或将(2)步制备药液经0.1um膜过滤后，用不锈钢托盘分装冷冻干躁后按药剂学允许剂量和允许添加的辅料制成口服剂，喷雾剂，注射乳剂，注射剂等各种制剂。

[0137] 药效学验证试验：

[0138] (1)动物模型：因为此药具有刺激胰岛素分泌及又有降糖作用，因此选用正常小白鼠，每组15只，设给药治疗组，阳性对照组，空白对准组，性别不限，但同一批试验中给药组及对照组小鼠的性别应相同。

[0139] (2)试验方法：

[0140] 血糖值测定：实验前动物禁食6小时，但可自由饮水。然后给药，给药后2小时取血，取血后给食。测定血清葡萄糖值。连续进性七天，即七次实验。

[0141] 血清胰岛素值测定：在上述测定血糖值试验的血样中，取样测测定血清胰岛素值。

[0142] (3)给药剂量及方法：

[0143] 给药治疗组：本发明药物冻干针剂，5.0mg/kg组，7.5mg/kg组，10mg/kg组三个剂量组。注射用水25ml/kg体积溶解达上述药物剂量。

[0144] 阳性对照组：格列本脲对照药物30mg/kg组。

[0145] 空白对照组：注射用水25ml/kg。

[0146] (4)试验结果：给药的第3，4，5天取血样的测定值的平均值如下：

[0147] 血糖下降率％ 胰岛素升高率％ 显著性差异

[0148] 阳性对照组 100 100

[0149] 5mg/kg组 121 122 p＜0.05

[0150] 7.5mg/kg组 127 128 p＜0.05

[0151] 10mg/kg组 128 130 p＜0.05

[0152] 阴性对照组 几乎没变 几乎没变

[0153] (5)结论：可见，本发明药物降血糖同时升高血清胰岛素。而且效果显著。

[0154] 实施例3

[0155] 组成该组合物的组分及其重量份数如下：

[0156] 苯甲胺呋喃酮 30；

[0157] 2-羟苯基-β-环糊精 67；

[0158] 赋形剂 258。

[0159] 苯甲胺呋喃酮为主要成份，甘露醇，阿斯匹林赖氨酸为赋形剂(用量要小于它们最小药用剂量)，或可用右旋糖酐，乳糖，水解明胶海藻糖，半乳糖，木糖醇等其它常用赋形剂，优选甘露醇与阿司匹林赖氨酸任意比混和物为赋形剂。β、γ环糊精中，优选2-羟丙基-β-环糊精。叔丁醇为溶剂。或可以注射用水及其它无毒溶剂，优选叔丁醇为溶剂。

[0160] 制备工艺：

[0161] (1)依次将苯甲胺呋喃酮，甘露醇，阿司匹林赖氨酸盐，2-β-环糊精在叔丁醇中溶解完全。

[0162] (2)用乳酸/乳酸钠或柠檬酸/柠檬酸钠各自的10％-20％水溶液调pH值4.0-7.0。

[0163] (3)测定药液药品含量，经0.1μm膜滤过，再按药剂学允许的剂量分装到2ml至7ml的西林瓶中，在冷冻干躁机中-20℃至40℃常法冷冻干躁。使叔丁醇含量小于0.5％。
制成冻干针剂。

[0164] (4)或将(2)步制备药液经0.1um膜过滤后，用不锈钢托盘分装冷冻干躁后按药剂学允许剂量和允许添加的辅料制成口服剂，喷雾剂，注射乳剂，注射剂等各种制剂。

[0165] 药效学验证试验：

[0166] (1)动物模型：因为此药具有刺激胰岛素分泌及又有降糖作用，因此选用正常小白鼠，每组15只，设给药治疗组，阳性对照组，空白对准组，性别不限，但同一批试验中给药组及对照组小鼠的性别应相同。

[0167] (2)试验方法：

[0168] 血糖值测定：实验前动物禁食6小时，但可自由饮水。然后给药，给药后2小时取血，取血后给食。测定血清葡萄糖值。连续进性七天，即七次实验。

[0169] 血清胰岛素值测定：在上述测定血糖值试验的血样中，取样测测定血清胰岛素值。

[0170] (3)给药剂量及方法：

[0171] 给药治疗组：本发明药物冻干针剂，5.0mg/kg组，7.5mg/kg组，10mg/kg组三个剂量组。注射用水25ml/kg体积溶解达上述药物剂量。

[0172] 阳性对照组：格列本脲对照药物30mg/kg组。

[0173] 空白对照组：注射用水25ml/kg。

[0174] (4)试验结果：给药的第4，5，6天取血样测定值的平均值如下：

[0175] 血糖下降率％ 胰岛素升高率％ 显著性差异

[0176] 阳性对照组 100 100

[0177] 5mg/kg组 122 123 p＜0.05

[0178] 7.5mg/kg组 128 127 p＜0.05

[0179] 10mg/kg组 129 132 p＜0.05

[0180] 阴性对照组 几乎没变化 几乎没变化

[0181] (5)结论：可见，本发明药物降血糖同时升高血清胰岛素。而且效果显著。

[0182] 2.苯甲胺呋喃酮与前列地尔氢化大豆磷脂的组合药物：

[0183] 组成该组合物的组分及其重量份数如下：

[0184] 苯甲胺呋喃酮 10-50；

[0185] 前列地尔 0.04-0.2；

[0186] 氢化大豆磷脂 100-500；

[0187] 胆固醇 30-170；

[0188] 赋形剂 100-500；

[0189] 聚乙烯吡咯酮与聚乙二醇2000重量比4∶1的混合物120-600。

[0190] 苯甲胺呋喃酮为主要成份，甘露醇，阿斯匹林赖氨酸为赋形剂(用量要小于它们最小药用剂量)，或可用右旋糖酐，乳糖，水解明胶海藻糖，半乳糖，木糖醇等其它常用赋形剂，优选甘露醇与阿司匹林赖氨酸任意比混和物为赋形剂。β、γ环糊精中，优选2-羟丙基-β-环糊精。叔丁醇为溶剂。或可以注射用水及其它无毒溶剂，优选叔丁醇为溶剂。

[0191] 制备工艺：

[0192] (1)在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，苯甲胺呋喃酮，前列地尔，聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮混和物，赖氨酸阿斯匹林盐，溶于叔丁醇中，依次溶解完全。

[0193] (2)用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。

[0194] (3)用10ml至15ml西林瓶按药剂学允许剂量分装，在-20℃至40℃冷冻干躁，制成冻干针剂。或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干躁后制成口服剂，喷雾剂，乳化制剂。

[0195] 实施例1：

[0196] 组成该组合物的组分及其重量份数如下：

[0197] 苯甲胺呋喃酮 10；

[0198] 前列地尔 0.04；

[0199] 氢化大豆磷脂 100；

[0200] 胆固醇 30；

[0201] 赋形剂 100；

[0202] 聚乙烯吡咯酮与聚乙二醇2000重量比4∶1的混合物120。

[0203] 制备工艺：

[0204] (1)在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，苯甲胺呋喃酮，前列地尔，聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮混和物，赖氨酸阿斯匹林盐，溶于叔丁醇中，依次溶解完全。

[0205] (2)用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。

[0206] (3)用10ml至15ml西林瓶按药剂学允许剂量分装，在-20℃至40℃冷冻干躁，制成冻干针剂。

[0207] 或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干躁后制成口服剂，喷雾剂，乳化制剂。

[0208] 药效学验证试验：

[0209] (1)动物模型：因为此药具有刺激胰岛素分泌及又有降糖作用，因此选用正常小白鼠，每组15只，设给药治疗组，阳性对照组，空白对准组，性别不限，但同一批试验中给药组及对照组小鼠的性别应相同。

[0210] (2)试验方法：

[0211] 血糖值测定：实验前动物禁食6小时，但可自由饮水。然后给药，给药后2小时取血，取血后给食。测定血清葡萄糖值。连续进性七天，即七次实验。

[0212] 血清胰岛素值测定：在上述测定血糖值试验的血样中，取样测定血清胰岛素值。

[0213] (3)给药剂量及方发：

[0214] 给药治疗组：本发明药物冻干针剂，5.0mg/kg组，7.5mg/kg组，10mg/kg组三个剂量组。注射用水25ml/kg体积溶解达上述药物剂量。

[0215] 阳性对照组：格列本脲对照药物30mg/kg组。

[0216] 空白对照组：注射用水25ml/kg。

[0217] (4)试验结果：给药的第5，6，7天取血样测定值的平均值如下：

[0218] 血糖下降率％ 胰岛素升高率％ 显著性差异

[0219] 阳性对照组 100 100

[0220] 5mg/kg组 123 122 p＜0.05

[0221] 7.5mg/kg组 126 128 p＜0.05

[0222] 10mg/kg组 128 130 p＜0.05

[0223] 阴性对照组 几乎不变 几乎不变

[0224] (5)结论：可见，本发明药物降血糖同时升高血清胰岛素。而且效果显著。

[0225] 实施例2

[0226] 组成该组合物的组分及其重量份数如下：

[0227] 苯甲胺呋喃酮 50；

[0228] 前列地尔 0.2；

[0229] 氢化大豆磷脂 500；

[0230] 胆固醇 170；

[0231] 赋形剂 500。

[0232] 苯甲胺呋喃酮和前列地尔为主要成份，赋形剂选用甘露醇、阿斯匹林赖氨酸或其任意比混合物(用量要小于它们最小药用剂量)，或可用右旋糖酐，乳糖，水解明胶海藻糖，半乳糖，木糖醇等其它常用赋形剂。聚乙烯吡咯酮与聚乙二醇2000重量比4∶1的混合物赋形剂。氢化大豆磷脂及胆固醇组成磷脂膜。聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮为长循环脂质体所需。叔丁醇为溶剂，或可以注射用水及其它无毒溶剂。

[0233] 药效学验证试验：

[0234] (1)动物模型：因为此药具有刺激胰岛素分泌及又有降糖作用，因此选用正常小白鼠，每组15只，设给药治疗组，阳性对照组，空白对准组，性别不限，但同一批试验中给药组及对照组小鼠的性别应相同。

[0235] (2)试验方法：

[0236] 血糖值测定：实验前动物禁食6小时，但可自由饮水。然后给药，给药后2小时取血，取血后给食。测定血清葡萄糖值。连续进性七天，即七次实验。

[0237] 血清胰岛素值测定：在上述测定血糖值试验的血样中，取样测定血清胰岛素值。

[0238] (3)给药剂量及方发：

[0239] 给药治疗组：本发明药物冻干针剂，5.0mg/kg组，7.5mg/kg组，10mg/kg组三个剂量组。注射用水25ml/kg体积溶解达上述药物剂量。

[0240] 阳性对照组：格列本脲对照药物30mg/kg组。

[0241] 空白对照组：注射用水25ml/kg。

[0242] 4)试验结果：给药的5，6，7天取血样测定值的平均值如下：

[0243] 血糖血样下降率％ 胰岛素升高率％ 显著性差异[0244] 阳性对照组 100 100

[0245] 5mg/kg组 121 122 p＜0.05[0246] 7.5mg/kg组 125 127 p＜0.05[0247] 10mg/kg组 129 130 p＜0.05[0248] 阴性对照组 不变 不变

[0249] (5)结论：可见，本发明药物降血糖同时升高血清胰岛素。而且效果显著。

[0250] 实施例3

[0251] 组成该组合物的组分及其重量份数如下：

[0252] 苯甲胺呋喃酮 30；

[0253] 前列地尔 0.11；

[0254] 氢化大豆磷脂 337；

[0255] 胆固醇 79；

[0256] 赋形剂 412；

[0257] 聚乙烯吡咯酮与聚乙二醇2000重量比4∶1的混合物400。

[0258] 苯甲胺呋喃酮和前列地尔为主要成份，赋形剂选用甘露醇、阿斯匹林赖氨酸或其任意比混合物(用量要小于它们最小药用剂量)，或可用右旋糖酐，乳糖，水解明胶海藻糖，半乳糖，木糖醇等其它常用赋形剂。氢化大豆磷脂及胆固醇组成磷脂膜。聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮为长循环脂质体所需。叔丁醇为溶剂。或可以注射用水及其它无毒溶剂。

[0259] 制备工艺：

[0260] (1)在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，苯甲胺呋喃酮，前列地尔，聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮混和物，赖氨酸阿斯匹林盐，溶于叔丁醇中，依次溶解完全。

[0261] (2)用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。

[0262] (3)用10ml至15ml西林瓶按药剂学允许剂量分装，在-20℃至40℃冷冻干躁，制成冻干针剂。

[0263] 或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干躁后制成口服剂，喷雾剂，乳化制剂。

[0264] 药效学验证试验：

[0265] (1)动物模型：因为此药具有刺激胰岛素分泌及又有降糖作用，因此选用正常小白鼠，每组15只，设给药治疗组，阳性对照组，空白对准组，性别不限，但同一批试验中给药组及对照组小鼠的性别应相同。

[0266] (2)试验方法：

[0267] 血糖值测定：实验前动物禁食6小时，但可自由饮水。然后给药，给药后2小时取血，取血后给食。测定血清葡萄糖值。连续进性七天，即七次实验。

[0268] 血清胰岛素值测定：在上述测定血糖值试验的血样中，取样测测定血清胰岛素值。

[0269] (3)给药剂量及方法：

[0270] 给药治疗组：本发明药物冻干针剂，5.0mg/kg组，7.5mg/kg组，10mg/kg组三个剂量组。注射用水25ml/kg体积溶解达上述药物剂量。

[0271] 阳性对照组：格列本脲对照药物30mg/kg组。

[0272] 空白对照组：注射用水25ml/kg。

[0273] (4)试验结果：给药的5，6，7天取血样测定值的平均值如下：

[0274] 血糖血样下降率％ 胰岛素升高率％ 显著性差异[0275] 阳性对照组 100 100

[0276] 5mg/kg组 121 122 p＜0.05[0277] 7.5mg/kg组 125 127 p＜0.05[0278] 10mg/kg组 129 130 p＜0.05[0279] 阴性对照组 不变 不变

[0280] (5)结论：可见，本发明药物降血糖同时升高血清胰岛素。而且效果显著。

[0281] 本发明的苯甲胺呋喃酮化合物引入全顺十八碳及全顺十八碳三烯酸功能基团，全顺十八碳三烯酸即维生素F，又称γ-亚麻酸，全顺式二十碳三烯酸又称二高-γ-亚麻酸。γ-亚麻酸具有抗脂质过氧化，降低总胆固醇，提高高密度脂蛋白，抑制溃疡及胃出血，增加胰岛素分泌，减肥等作用。用于年老体衰，高脂血症，高血压，动脉粥样硬化，血栓性心脑血管疾病。(人民卫生出版社，陈新谦等主编，《新编药物学》，第十六版，793页。)而全顺式二十碳三烯酸是亚麻酸在体内的代谢产物其活性比亚麻酸上述活性高。所以苯甲胺上述两个衍生物除了有增加胰岛素分泌功能外，还有治疗糖尿并发症及其损伤功能。是治疗糖尿病非常理想药物。

[0282] 化合物8，即二十碳三烯酸苯甲胺呋喃酮酯衍生物的酯质体组合药物制备：

[0283] 由于长循环脂质体药物在血液循环系统存在时间长，脂质体药物在肝，脾，胰腺，肺等网状内脾系统的组织器管中及在被损伤血管处分布量多，加上此两个衍生物与胆固醇共同成为脂质体高级脂质膜材料使药物均匀分布在脂质膜层中。所以制成脂质体载药体。

[0284] 原料及其重量份数如下：

[0285] 氢化大豆磷脂 800-1600；

[0286] 胆固醇 60-120；

[0287] 二十碳三烯酸苯甲胺呋喃酯 50-100；

[0288] 聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮重量比1∶4混和物800-1600；

[0289] 赖氨酸阿司匹林盐 50-100；

[0290] 叔丁醇 9000-15000。

[0291] 制备方法：

[0292] (1)在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，二十碳三烯酸苯甲胺呋喃酯，聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮混和物，赖氨酸阿斯匹林盐，溶于叔丁醇中，依次溶解完全。

[0293] (2)用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。

[0294] (3)用10ml至15ml西林瓶按药剂学允许剂量分装，在-20℃至40℃冷冻干躁，制成冻干针剂。或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干躁后制成口服剂，喷雾剂，乳化制剂。

[0295] 实施例1：

[0296] 原料及其重量份数如下：

[0297] 氢化大豆磷脂 800；

[0298] 胆固醇 60；

[0299] 二十碳三烯酸苯甲胺呋喃脂 50；

[0300] 聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮重量比1∶4混合物800；

[0301] 赖氨酸阿司匹林盐 50；

[0302] 叔丁醇 9000。

[0303] 制备方法：

[0304] (1)在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，二十碳三烯酸苯甲胺呋喃酯，聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮混和物，赖氨酸阿斯匹林盐，溶于叔丁醇中，依次溶解完全。

[0305] (2)用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。

[0306] (3)用10ml至15ml西林瓶按药剂学允许剂量分装，在-20℃至40℃冷冻干躁，制成冻干针剂。或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干躁后制成口服剂，喷雾剂，乳化制剂。

[0307] 药效学验证试验：

[0308] 甲胺基呋喃酮衍生物治疗糖尿病药效学验证试验同前所述。剂量：本发明药物为10mg/kg，15mg/kg，20m个/kg，阳性对照药不变。

[0309] 脑血管及脑缺血药效学试验：

[0310] 选用6-7周龄脑卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)，每天饮10至20ml的1％盐水。以促进脑卒中发生。比较空白对照组阳性药对照组和本发明药物的脑卒中治疗评分(症状，评分)。评分标准为：

[0311] (1)正常，0；

[0312] (2)运动轻度减少轻度兴奋，1；

[0313] (3)运动明显减少或激惹性亢进，2

[0314] (4)不能步行、忧郁性症状，3；

[0315] (5)不能站立后肢麻痹偏瘫尿失禁等，4。

[0316] 阳性对照组用药为尼卡地平，口服5mg/kg，每天一次，空白对照组口服注射用水5ml/次，每天一次，正常饮水照常进行。

[0317] 试验结果如下：

[0318]降血糖率％ 胰岛素升高率％ 治脑卒中评分 显著性差异
治糖尿病的
阳性对照组 100 100
治脑卒中的
阳性对照组 1 p＜0.01

[0319]10mg/kg组 125 130 1 p＜0.01
15mg/kg组 128 133 0 p＜0.01
20mg/kg组 130 136 0 p＜0.01
阴性对照组 3

[0320] 实施例2

[0321] 原料及其重量份数如下：

[0322] 氢化大豆磷脂 1600；

[0323] 胆固醇 120；

[0324] 二十碳三烯酸苯甲胺呋喃酯 100；

[0325] 聚乙二醇及聚乙烯吡咯酮重量比1∶4的混合物1600；

[0326] 赖氨酸阿斯匹林盐 100；

[0327] 叔丁醇 1500。

[0328] 制备方法：

[0329] (1)在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，二十碳三烯酸苯甲胺呋喃酯，聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮混和物，赖氨酸阿斯匹林盐，溶于叔丁醇中，依次溶解完全。

[0330] (2)用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。

[0331] (3)用10ml至15ml西林瓶按药剂学允许剂量分装，在-20℃至40℃冷冻干躁，制成冻干针剂。或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干躁后制成口服剂，喷雾剂，乳化制剂。

[0332] 药效学验证试验：

[0333] 甲胺基呋喃酮衍生物治疗糖尿病药效学验证试验同前所述。剂量：本发明药物为10mg/kg，15mg/kg，20m个/kg，阳性对照药不变。

[0334] 脑血管及脑缺血药效学试验：

[0335] 选用6-7周龄脑卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)，每天饮10至20ml的1％盐水。以促进脑卒中发生。比较空白对照组阳性药对照组和本发明药物的脑卒中治疗评分(症状，评分)。评分标准为：

[0336] (1)正常，0；

[0337] (2)运动轻度减少轻度兴奋，1；

[0338] (3)运动明显减少或激惹性亢进，2

[0339] (4)不能步行、忧郁性症状，3；

[0340] (5)不能站立后肢麻痹偏瘫尿失禁等，4。

[0341] 阳性对照组用药为尼卡地平，口服5mg/kg，每天一次，空白对照组口服注射用水5ml/次，每天一次，正常饮水照常进行。

[0342] 试验结果如下：

[0343]降血糖率％ 胰岛素升高率％ 治脑卒中评分 显著性差异
治糖尿病的
阳性对照组 100 100
治脑卒中的
阳性对照组 1 p＜0.01
10mg/kg组 126 130 1 p＜0.01

[0344]15mg/kg组 125 134 0 p＜0.01
20mg/kg组 130 136 0 p＜0.01
阴性对照组 3

[0345] 实施例3

[0346] 原料及其重量份数如下：

[0347] 氢化大豆磷脂 1239；

[0348] 胆固醇 73；

[0349] 二十碳三烯酸苯甲胺呋喃酯 67；

[0350] 聚乙二醇及聚乙烯吡咯酮重量比1∶4的混合物 1053；

[0351] 赖氨酸阿斯匹林盐 57；

[0352] 叔丁醇 13720。

[0353] 制备方法：

[0354] (1)在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，二十碳三烯[0355] 酸苯甲胺呋喃酯，聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮混和物，赖氨酸阿斯匹林盐，溶于叔丁醇中，依次溶解完全。

[0356] (2)用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。

[0357] (3)用10ml至15ml西林瓶按药剂学允许剂量分装，在-20℃至40℃冷冻干躁，制成冻干针剂。或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干躁后制成口服剂，喷雾剂，乳化制剂。

[0358] 药效学验证试验：

[0359] 同甲胺基呋喃酮衍生物治疗糖尿病药效学验证试验同前所述。剂量：本发明药物为10mg/kg，15mg/kg，20m个/kg，阳性对照药不变。

[0360] 脑血管及脑缺血药效学试验：

[0361] 选用6-7周龄脑卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)，每天饮10至20ml的1％盐水。以促进脑卒中发生。比较空白对照组阳性药对照组和本发明药物的脑卒中治疗评分(症状，评分)。评分标准为：

[0362] (1)正常，0；

[0363] (2)运动轻度减少轻度兴奋，1；

[0364] (3)运动明显减少或激惹性亢进，2

[0365] (4)不能步行、忧郁性症状，3；

[0366] (5)不能站立后肢麻痹偏瘫尿失禁等，4。

[0367] 阳性对照组用药为尼卡地平，口服5mg/kg，每天一次，空白对照组口服注射用水5ml/次，每天一次，正常饮水照常进行。

[0368] 试验结果如下：

[0369]降血糖率％ 胰岛素升高率％ 治脑卒中评分 显著性差异
治糖尿病的
阳性对照组 100 100
治脑卒中的
阳性对照组 1 p＜0.01

[0370]10mg/kg组 126 131 1 p＜0.01
15mg/kg组 127 134 0 p＜0.01
20mg/kg组 130 135 0 p＜0.01
阴性对照组 3

[0371] 化合物4，即十八碳三烯酸呋喃酮酯的脂质体组合药物制备

[0372] 原料及其重量份数如下：

[0373] 氢化大豆磷脂 800-1600；

[0374] 胆固醇 60-120；

[0375] 十八碳三烯酸苯甲胺呋喃酯50-100；

[0376] 聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮重量比1∶4混和物800-1600；

[0377] 赖氨酸阿司匹林盐 50-100；

[0378] 叔丁醇 9000-15000。

[0379] 制备方法：

[0380] (1)在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，十八碳三烯酸苯甲胺呋喃酯，聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮混和物，赖氨酸阿斯匹林盐，溶于叔丁醇中，依次溶解完全。

[0381] (2)用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。

[0382] (3)用10ml至15ml西林瓶按药剂学允许剂量分装，在-20℃至40℃冷冻干躁，制成冻干针剂。或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干躁后制成口服剂，喷雾剂，乳化制剂。

[0383] 实施例1

[0384] 原料及其重量份数如下：

[0385] 氢化大豆磷脂 800；

[0386] 胆固醇 60；

[0387] 十八碳三烯酸苯甲胺呋喃酯50；

[0388] 聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮重量比1∶4混和物800；

[0389] 赖氨酸阿司匹林盐 50；

[0390] 叔丁醇 9000。

[0391] 制备方法：

[0392] (1)在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，十八碳三烯酸苯甲胺呋喃酯，聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮混和物，赖氨酸阿斯匹林盐，溶于叔丁醇中，依次溶解完全。

[0393] (2)用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。

[0394] (3)用10ml至15ml西林瓶按药剂学允许剂量分装，在-20℃至40℃冷冻干躁，制成冻干针剂。或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干躁后制成口服剂，喷雾剂，乳化制剂。

[0395] 药效学验证试验：

[0396] 同甲胺基呋喃酮衍生物治疗糖尿病药效学验试验同前所述。剂量：本发明药物为10mg/kg，15mg/kg，20m个/kg，阳性对照药不变。

[0397] 脑血管及脑缺血药效学试验：

[0398] 选用6-7周龄脑卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)，每天饮10至20ml的1％盐水。以促进脑卒中发生。比较空白对照组阳性药对照组和本发明药物的脑卒中治疗评分(症状，评分)。评分标准为：

[0399] (1)正常，0；

[0400] (2)运动轻度减少轻度兴奋，1；

[0401] (3)运动明显减少或激惹性亢进，2

[0402] (4)不能步行、忧郁性症状，3；

[0403] (5)不能站立后肢麻痹偏瘫尿失禁等，4。

[0404] 阳性对照组用药为尼卡地平，口服5mg/kg，每天一次，空白对照组口服注射用水5ml/次，每天一次，正常饮水照常进行。

[0405] 药效学试验结果如下：

[0406]降血糖率％ 胰岛素升高率％ 治脑卒中评分 显著性差异
治糖尿病的
阳性对照组 100 100
治脑卒中的
阳性对照组 1 p＜0.01
10mg/kg组 126 131 1 p＜0.01
15mg/kg组 127 134 0 p＜0.01
20mg/kg组 136 138 0 p＜0.01
阴性对照组 3

[0407] 实施例2

[0408] 组成该组合物的组分及其重量份数如下：

[0409] 氢化大豆磷脂 1600

[0410] 胆固醇 120；

[0411] 十八碳三烯酸苯甲胺呋喃酯100；

[0412] 聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮重量比1∶4混和物1600；

[0413] 赖氨酸阿司匹林盐 100；

[0414] 叔丁醇 15000。

[0415] 制备方法：

[0416] (1)在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，十八碳三烯酸苯甲胺呋喃酯，聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮混和物，赖氨酸阿斯匹林盐，溶于叔丁醇中，依次溶解完全。

[0417] (2)用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。

[0418] (3)用10ml至15ml西林瓶按药剂学允许剂量分装，在-20℃至40℃冷冻干躁，制成冻干针剂。或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干躁后制成口服，喷雾，制剂。

[0419] 药效学验证试验：

[0420] 同甲胺基呋喃酮衍生物治疗糖尿病药效学验证试验同前所述。剂量：本发明药物为10mg/kg，15mg/kg，20m个/kg，阳性对照药不变。

[0421] 脑血管及脑缺血药效学试验：

[0422] 选用6-7周龄脑卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)，每天饮10至20ml的1％盐水。以促进脑卒中发生。比较空白对照组阳性药对照组和本发明药物的脑卒中治疗评分(症状，评分)。评分标准为：

[0423] (1)正常，0；

[0424] (2)运动轻度减少轻度兴奋，1；

[0425] (3)运动明显减少或激惹性亢进，2

[0426] (4)不能步行、忧郁性症状，3；

[0427] (5)不能站立后肢麻痹偏瘫尿失禁等，4。

[0428] 阳性对照组用药为尼卡地平，口服5mg/kg，每天一次，空白对照组口服注射用水5ml/次，每天一次，正常饮水照常进行。

[0429] 药效学验证试验试验结果如下：

[0430]降血糖率％ 胰岛素升高率％ 治脑卒中评分 显著性差异
治糖尿病的
阳性对照组 100 100
治脑卒中的
阳性对照组 1 p＜0.01
10mg/kg组 126 131 1 p＜0.01
15mg/kg组 129 133 0 p＜0.01
20mg/kg组 134 136 0 p＜0.01
阴性对照组 3

[0431] 实施例3：

[0432] 原料及其重量份数如下：

[0433] 十八碳三烯酸苯甲胺呋喃酯81；

[0434] 氢化大豆磷脂 1257；

[0435] 胆固醇 87；

[0436] 聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮重量比1∶4混和物1135；

[0437] 赖氨酸阿司匹林盐59；

[0438] 叔丁醇 1567。

[0439] 制备方法：

[0440] (1)在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，十八碳三烯酸苯甲胺呋喃酯，聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮混和物，赖氨酸阿斯匹林盐，溶于叔丁醇中，依次溶解完全。

[0441] (2)用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。

[0442] (3)用10ml至15ml西林瓶按药剂学允许剂量分装，在-20℃至40℃冷冻干躁，制成冻干针剂。或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干躁后制成口服，喷雾，制剂。

[0443] 药效学验证试验：

[0444] 同甲胺基呋喃酮衍生物治疗糖尿病药效学验证试验同前所述。剂量：本发明药物为10mg/kg，15mg/kg，20m个/kg，阳性对照药不变。

[0445] 脑血管及脑缺血药效学试验：

[0446] 选用6-7周龄脑卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)，每天饮10至20ml的1％盐水。以促进脑卒中发生。比较空白对照组阳性药对照组和本发明药物的脑卒中治疗评分(症状，评分)。评分标准为：

[0447] (1)正常，0；

[0448] (2)运动轻度减少轻度兴奋，1；

[0449] (3)运动明显减少或激惹性亢进，2

[0450] (4)不能步行、忧郁性症状，3；

[0451] (5)不能站立后肢麻痹偏瘫尿失禁等，4。

[0452] 阳性对照组用药为尼卡地平，口服5mg/kg，每天一次，空白对照组口服注射用水5ml/次，每天一次，正常饮水照常进行。

[0453] 药效学验证试验试验结果如下：

[0454]降血糖率％ 胰岛素升高率％ 治脑卒中评分 显著性差异
治糖尿病的
阳性对照组 100 100
治脑卒中的
阳性对照组 1 p＜0.01
10mg/kg组 125 130 1 p＜0.01
15mg/kg组 128 136 0 p＜0.01
20mg/kg组 138 137 0 p＜0.01
阴性对照组 3

[0455] 8.5化合物5，及乙酸呋喃酮酯脂质体组合药物制备：

[0456] 原料及其重量份数如下：

[0457] 氢化大豆磷脂 800-1600；

[0458] 胆固醇 60-120；

[0459] 乙酸苯甲胺呋喃酯50-100；

[0460] 聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮重量比1∶4混和物800-1600；

[0461] 赖氨酸阿司匹林盐50-100；

[0462] 叔丁醇 9000-15000。

[0463] 制备方法：

[0464] (1)在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，乙酸苯甲胺呋喃酯，聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮混和物，赖氨酸阿斯匹林盐，溶于叔丁醇中，依次溶解完全。

[0465] (2)用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。

[0466] (3)用10ml至15ml西林瓶按药剂学允许剂量分装，在-20℃至40℃冷冻干躁，制成冻干针剂。或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干躁后制成口服剂，喷雾剂，乳化制剂。

[0467] 实施例1

[0468] 原料及其重量份数如下：

[0469] 氢化大豆磷脂 800；

[0470] 胆固醇 60；

[0471] 乙酸苯甲胺呋喃酯 50；

[0472] 聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮重量比1∶4混和物800；

[0473] 赖氨酸阿司匹林盐 50；

[0474] 叔丁醇 9000。

[0475] 制备方法：

[0476] (1)在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，乙酸苯甲胺呋喃酯，聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮混和物，赖氨酸阿斯匹林盐，溶于叔丁醇中，依次溶解完全。

[0477] (2)用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。

[0478] (3)用10ml至15ml西林瓶按药剂学允许剂量分装，在-20℃至40℃冷冻干躁，制成冻干针剂。或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干躁后制成口服剂，喷雾剂，乳化制剂。

[0479] 药效学验证试验：

[0480] 同甲胺基呋喃酮衍生物治疗糖尿病药效学验证试验，同前所述。剂量：本发明药物为10mg/kg，15mg/kg，20m个/kg，阳性对照药不变。

[0481] 脑血管及脑缺血药效学试验：

[0482] 选用6-7周龄脑卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)，每天饮10至20ml的1％盐水。以促进脑卒中发生。比较空白对照组阳性药对照组和本发明药物的脑卒中治疗评分(症状，评分)。评分标准为：

[0483] (1)正常，0；

[0484] (2)运动轻度减少轻度兴奋，1；

[0485] (3)运动明显减少或激惹性亢进，2

[0486] (4)不能步行、忧郁性症状，3；

[0487] (5)不能站立后肢麻痹偏瘫尿失禁等，4。

[0488] 阳性对照组用药为尼卡地平，口服5mg/kg，每天一次，空白对照组口服注射用水5ml/次，每天一次，正常饮水照常进行。

[0489] 药效学验证试验试验结果如下：

[0490]降血糖率％ 胰岛素升高率％ 治脑卒中评分 显著性差异
治糖尿病的
阳性对照组 100 100
治脑卒中的
阳性对照组 1 p＜0.01
10mg/kg组 128 132 1 p＜0.01
15mg/kg组 127 134 0 p＜0.01
20mg/kg组 130 137 0 p＜0.01
阴性对照组 3

[0491] 实施例2

[0492] 原料及其重量份数如下：

[0493] 氢化大豆磷脂 1600；

[0494] 胆固醇 120；

[0495] 乙酸苯甲胺呋喃酯 100；

[0496] 聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮重量比1∶4混和物1600；

[0497] 赖氨酸阿司匹林盐 100；

[0498] 叔丁醇 15000。

[0499] 制备方法：

[0500] (1)在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，乙酸苯甲胺呋喃酯，聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮混和物，氨酸阿斯匹林盐，溶于叔丁醇中，依次溶解完全。

[0501] (2)用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。

[0502] (3)用10ml至15ml西林瓶按药剂学允许剂量分装，在-20℃至40℃冷冻干躁，制成冻干针剂。或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干躁后制成口服剂，喷雾剂，乳化制剂。

[0503] 药效学验证试验：

[0504] 同甲胺基呋喃酮衍生物治疗糖尿病药效学验证试验，同前所述。剂量：本发明药物为10mg/kg，15mg/kg，20m个/kg，阳性对照药不变。

[0505] 脑血管及脑缺血药效学试验：

[0506] 选用6-7周龄脑卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)，每天饮10至20ml的1％盐水。以促进脑卒中发生。比较空白对照组阳性药对照组和本发明药物的脑卒中治疗评分(症状，评分)。评分标准为：

[0507] (1)正常，0；

[0508] (2)运动轻度减少轻度兴奋，1；

[0509] (3)运动明显减少或激惹性亢进，2

[0510] (4)不能步行、忧郁性症状，3；

[0511] (5)不能站立后肢麻痹偏瘫尿失禁等，4。

[0512] 阳性对照组用药为尼卡地平，口服5mg/kg，每天一次，空白对照组口服注射用水5ml/次，每天一次，正常饮水照常进行。

[0513] 药效学验证试验试验结果如下：

[0514]降血糖率％ 胰岛素升高率％ 治脑卒中评分 显著性差异
治糖尿病的
阳性对照组 100 100
治脑卒中的
阳性对照组 1 p＜0.01
10mg/kg组 125 132 1 p＜0.01
15mg/kg组 127 136 0 p＜0.01
20mg/kg组 130 139 0 p＜0.01
阴性对照组 3

[0515] 实施例3

[0516] 原料及其重量份数如下：

[0517] 氢化大豆磷脂 1373；

[0518] 胆固醇 82；

[0519] 乙酸苯甲胺呋喃酯 66；

[0520] 聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮重量比1∶4混和物1235；

[0521] 赖氨酸阿司匹林盐 62；

[0522] 叔丁醇 1468。

[0523] 制备方法：

[0524] (1)在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，乙酸苯甲胺呋喃酯，聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮混和物，赖氨酸阿斯匹林盐，溶于叔丁醇中，依次溶解完全。

[0525] (2)用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。

[0526] (3)用10ml至15ml西林瓶按药剂学允许剂量分装，在-20℃至40℃冷冻干躁，制成冻干针剂。或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干躁后制成口服剂，喷雾剂，乳化制剂。

[0527] 药效学验证试验：

[0528] 同甲胺基呋喃酮衍生物治疗糖尿病药效学验证试验，同前所述。剂量：本发明药物为10mg/kg，15mg/kg，20m个/kg，阳性对照药不变。

[0529] 脑血管及脑缺血药效学试验：

[0530] 选用6-7周龄脑卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)，每天饮10至20ml的1％盐水。以促进脑卒中发生。比较空白对照组阳性药对照组和本发明药物的脑卒中治疗评分(症状，评分)。评分标准为：

[0531] (1)正常，0；

[0532] (2)运动轻度减少轻度兴奋，1；