对卤代4-氨基吡啶-2-甲酸进行电化学还原的改进方法

摘要

本发明披露对卤代4-氨基吡啶-2-甲酸进行选择性电化学还原的改进方法，所述改进方法是通过在起始物质、过量碱金属氢氧化物和碱金属氯化物、溴化物或硫酸盐存在下活化阴极进行的。

权利要求

1.制备式I所示4-氨基-3-卤代吡啶-2-甲酸的改进方法：其中，

X表示Cl或Br，

Y表示H、F、Cl、Br或C1-C4烷基，条件是当X是Cl时，Y不是Br，以及R独立地表示H或C1-C4烷基，

在所述方法中，使直流电流或交流电流从阳极经过式II所示的4-氨基-3，5-二卤代-吡啶-2-甲酸的溶液到达银阴极，相对于Ag/AgCl 3.0M Cl 参比电极，阴极电势为-0.4至-1.7伏，其中X、Y和R如前述所定义，并且

其中两个X都为Cl或Br，

所述改进方法的特征在于：在式II所示的4-氨基-3，5-二卤代吡啶-2-甲酸、过量1至4wt％的碱金属氢氧化物和0.5至4wt％碱金属氯化物、溴化物或硫酸盐的存在下对阴极进行活化。

2.权利要求1所述的方法，其中通过以下方式活化所述银阴极：在0.5至4wt％NaCl、过量1至4wt％的NaOH和1至20wt％的式II所示4-氨基-3，5-二卤代吡啶-2-甲酸的存在下，在电势为+0.3至+0.7伏进行阳极化，然后逆转极化。

3.权利要求1所述的方法，其中式I所示4-氨基-3-卤代吡啶-2-甲酸为氯氨基吡啶酸，以及式II所示4-氨基-3，5-二卤代吡啶-2-甲酸为氨氯吡啶酸。

说明书

对卤代4-氨基吡啶-2-甲酸进行电化学还原的改进方法

技术领域

[0001] 本发明涉及对卤代4-氨基吡啶-2-甲酸进行选择性电化学还原的改进方法。

背景技术

[0002] 美国专利6,352,635B2描述了通过电化学还原某些3，5-二卤代-4-氨基吡啶-2-甲酸衍生物来制备某些除草剂3-卤代-4-氨基吡啶-2-甲酸衍生物的方法。在该方法中，银阴极要么通过在2％氢氧化钠和1％氯化钠存在下进行阳极化(anodization)来活化，要么在待还原的起始物质和1-3wt％过量NaOH的存在下被阳极化。然而，由于钝化，通常有必要通过在电解液(electrolyte)存在下进行阳极化而对阴极进行再活化，从而完成批次。一种活化阴极使其更能抵抗钝化的改进方法将是期望的。

发明内容

[0003] 现在已经发现，通过在待还原的起始物质、过量碱金属氢氧化物和0.5-4wt％碱金属氯化物、溴化物或硫酸盐的存在下活化阴极，使反应速度更快、电流效率(current efficiency)更高并且不需要对阴极进行再活化而完成批次。更具体地，本发明涉及用于制备式I所示4-氨基-3-卤代吡啶-2-甲酸的改进方法，

[0004]

[0005] 其中：

[0006] X表示Cl或Br，

[0007] Y表示H、F、Cl、Br或C1-C4烷基，条件是当X为Cl，Y不是Br，以及[0008] R独立地表示H或C1-C4烷基，

[0009] 在所述方法中，使直流电流或交流电流从阳极经过式II所示的4-氨基-3，5-二-卤代吡啶-2-甲酸的溶液到达阴极，相对于Ag/AgCl(3.0M Cl)参比电极，阴极电势为-0.4至-1.7伏，

[0010]

[0011] 其中，

[0012] X、Y和R如前述所定义，并且

[0013] 其中，

[0014] 两个X都为Cl或Br，

[0015] 改进方法的特征在于在式II所示的4-氨基-3，5-二卤代吡啶-2-甲酸、过量碱金属氢氧化物和0.5-4wt％碱金属氯化物、溴化物或硫酸盐的存在下对阴极进行活化。

[0016] 本发明涉及用于对4-氨基-3，5-二卤代吡啶-2-甲酸的5位卤素取代基进行选择性电化学还原的改进方法。本发明所使用的术语“卤素(halogen)”或“卤代(halo)”是指Cl或Br。碱金属是指锂、钠、钾、铷和铯，钠和钾是优选的。

[0017] 对4-氨基-3，5-二卤代吡啶-2-甲酸进行还原所涉及的反应可描述如下：

[0018] A)中和反应：

[0019]

[0020] B)阴极反应：

[0021]

[0022] C)阳极反应：

[0023] 2(OH-)→1/2O2+H2O+2e-

[0024] D)总反应：

[0025]

[0026] 通过如下方式回收羧酸：对反应混合物进行酸化，然后通过常规技术回收产物。

[0027] 所期望的电解还原反应是通过本领域公知的技术进行的。通常，将起始物质4-氨基-3，5-二卤代吡啶-2-甲酸溶解在溶剂中，形成电解液，将所述电解液加入电解池(electrolytic cell)中，与此同时使充足的电流通过电解液，直到达到所期望的还原程度。

[0028] 本领域技术人员应该理解的是，芳基溴化物的还原电势比相当的芳基氯化物的电势高0.5伏(负性程度较低)。溴将始终被首先还原掉。因此，当X为Cl时，Y不能是Br。

[0029] 电解池的设计是可变化的。电解可分批进行，或以连续或半连续的方式进行。电解池可以是含有电极的搅拌槽(stirred tank)，或是任何常规设计的流动池(flow cell)。在一些情况下，希望采用隔板将所述池分成单独的阳极室和阴极室。有用的隔板材料的例子为各种阴离子和阳离子交换膜、多孔聚四氟乙烯(porous Teflon)、石棉和玻璃。尽管使用三个电极(其中阴极的电势相对于参比电极而控制)是优选的，但可选择地仅利用两个电极(阳极和阴极)进行电解，控制电解池的电流、电解池的电压，或对电解池的电流和池电压都进行控制。为了方便起见，优选使用3-电极未分隔的电解池，其中电解液既用作阴极电解液又用作阳极电解液。

[0030] 阳极可以是任何化学惰性材料，包括例如铂、石墨、碳、金属氧化物例如氧化银/银，或者合金例如哈司特镍基合金C(Hastelloy C)，其中石墨、碳和哈司特镍基合金C是优选的。阴极主要由银构成。电极可采用板(plate)、棒(rod)、线(wire)、筛(screen)、网(gauze)、绒(wool)、片(sheet)或池(pool)的形式，膨胀的网筛(expanded mesh screen)是优选的。所述阳极或阴极也可由施用到另一个材料上的涂层组成，这样的一个例子为涂覆在钛上的贵金属氧化物例如氧化钌。

[0031] 最优选的阴极为如美国专利4,217,185和4,242,183中所描述制备的活化的银阴极。这种活化的阴极可如下制备：在导电基底上沉淀形成银微晶层，形成复合电极(composite electrode)，或对银电极本身进行阳极化而制备。例如，为了阐明后一种方法，可将未活化的银电极浸渍或浸没在苛性碱液阴极电解液中，然后进行阳极化，这样就将电极表面的一些银转化为氧化银，同时使所述表面变粗糙。然后，使所述电极的极性逆转，并且所述氧化物被电解转化成微晶银颗粒，所述微晶银颗粒附着在所述电极表面上。活化步骤包括增加电势，从初始值0伏增加至最终值至少+0.3伏，优选+0.7伏。还原氧化物沉淀物需要对所述阴极进行负性极化(negative polarization)。所述阴极电势从在氧化步骤中达到的+0.3至+0.7伏逐渐降低至-0.5伏或更低。在该方法中不需要向阴极电解液或碱水溶液(aqueous base)中加入任何银。

[0032] 典型地，在0.5至4wt％碱金属氯化物、溴化物或硫酸盐(优选NaCl)、过量碱金属氢氧化物(优选1.0至4.0wt％NaOH)的存在，以及还在待还原的起始物质的存在下活化所述阴极。便利地，所述起始物质存在的浓度与其在反应进料中的浓度相同，即1至20wt％，优选地从8至12wt％。该改进对于由4-氨基-3，5，6-三氯吡啶-2-甲酸(氨氯吡啶酸(picloram))制备4-氨基-3，6-二氯吡啶-2-甲酸(氯氨基吡啶酸(aminopyralid))是特别有益的。

[0033] 水是所述电解最优选的溶剂，但在一些情况下，可以使用有机溶剂(单独使用或作为共溶剂使用)。所述溶剂或共溶剂体系应当溶解所有或大多数起始物质及电解质，或至少足以使还原以合理的速度进行。此外，所述溶剂或共溶剂体系应当对电解条件是惰性的，即所述溶剂或共溶剂体系不会不利地改变所述阴极或阴极电解液物质或与所述阴极或阴极电解液物质反应至无法忍受的程度。除了水，优选的溶剂/共溶剂为与水可混溶的，并且包括低分子量醇、醚例如四氢呋喃、二氧杂环己烷和聚乙二醇醚，低分子量酰胺例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。

[0034] 需要碱金属氢氧化物作为支持电解质(supporting electrolyte)，NaOH和KOH是最优选的支持电解质。尽管NaCl是优选的盐，也可使用其它盐包括碱金属氯化物、碱金属溴化物和碱金属硫酸盐。

[0035] 在所述反应中，需要一当量的碱来中和起始物质，以及需要另一当量碱来产生电解中消耗的氢氧根离子。所述反应典型地使用过量的碱来进行，优选在整个反应过程中使用过量1至4wt％的碱。

[0036] 在阴极电解液中或进料中的卤代4-氨基吡啶-2-甲酸的浓度可以为1至20wt％，优选为8至12wt％。更低的浓度降低生产能力，而更高的浓度通常导致较低的收率、较低的产物纯度和较低的电效率(electrical efficiency)。

[0037] 针对电解的合适温度范围通常为5至90℃。最优选的温度范围为20至60℃。30至50℃是最优选的。

[0038] 本领域技术人员能够理解的是，选择性还原卤素的表观阴极电势(apparent cathode potential)依赖于各种因素，包括例如特定基底(substrate)的结构、电解池的-构造和隔开所述电极的距离。通常，相对于标准Ag/AgCl(3.0M Cl)电极，对于Br而言所述阴极电势应当在-0.4至-1.1伏的范围内，对于Cl而言所述阴极电势应当在-0.8至-1.7伏的范围内。对于Br而言，所述阴极电势优选为-0.6至-0.9伏。对于Cl而言，所述阴极
2
电势优选为-1.0至-1.4伏。电流密度(安培/平方厘米，amp/cm)应当至少为0.005，优
2
选为0.05amp/cm 或更大。

[0039] 尽管分子氧的逸出是优选的，但可采用许多其它阳极反应。阳极反应的例子包括分子氯或分子溴的选出、对牺牲物种(sacrificial species)例如甲酸酯或草酸酯进行氧化以生成二氧化碳，或对有机基底进行氧化以形成有价值的副产物。

[0040] 在本发明优选的操作模式中，将卤代4-氨基吡啶酸溶解在苛性碱液盐水(aqueous caustic brine)中，形成碱性水溶液(约10wt％卤代4-氨基吡啶-2-甲酸、约2.5％过量NaOH和约1wt％NaCl)，将所述碱性水溶液连续地再循环通过具有膨胀的银网状阴极的未分隔电化学池，所述阴极在进料溶液存在下在+0.7伏被阳极化。在保持反应混合-
物为碱性的同时，在阴极电势为-0.6至-1.5伏(相对于Ag/AgCl(3.0M Cl)参比电极)继续进行电解，直到发生所需程度的还原。通过常规技术回收所期望的产物。例如可通过酸化使酸从反应混合物中沉淀出来，然后过滤或用与水不混溶有机溶剂进行萃取。

[0041] 下述实施例用于阐释本发明。

[0042] 实施例

[0043] 实施例1(对比实施例)4-氨基-3.6-二氯吡啶-2-甲酸的制备(批次池(batchcell)中，活化期间存在起始物质和NaOH)

[0044] 向4-升(L)烧瓶中加入2400克(g)热水、250g 50wt％NaOH和350g湿的4-氨基-3，5，6-三氯吡啶-2-甲酸(80％)。将溶液搅拌30分钟(min)，通过1微米聚丙烯膜过滤，转移到5L进料循环槽中(feed circulation tank)。该溶液重3000g并含有9.3％4-氨基-3，5，6-三氯吡啶-羧酸和2.0至2.5％的过量NaOH。

[0045] 将该进料溶液以18L/min的速度和35-38℃的温度通过两个串联的未分隔电化学池进行循环。每个池具有哈司特镍基合金C阳极(17.5cm ×5.6cm)和膨胀的银网状阴极(17.5cm×5.6cm)。仅对这两个池中的一个进行电控制和监测。在于+0.7伏(V)标准阳极化后，所述池的极性被逆转，电解开始。所述阴极的工作电势控制在-1.1至-1.4伏(相对-于Ag/AgCl(3.0M Cl)参比电极)。所述参比电极物理性地直接置于银阴极的后面，并且与含水盐桥用电连接。在再循环所述进料的同时，历时6小时将160g 50wt％NaOH缓慢泵入再循环槽中，以维持NaOH浓度为1.5-3.0％过量。电流范围为0.5至7.0安培。

[0046] 将阳极化和逆转分别以8小时和24小时在电解中重复。在经过36小时并且已经有249,000库仑电荷通过控制池后，将电解终止，将池流出物释放到另一个5L烧瓶中，并且用浓HCl中和。所中和溶液的总重量为3200g。将约1000克所述溶液真空浓缩形成750g粗制浓缩物。将所述浓缩物加热至85℃，同时搅拌，并且用浓HCl历时30分钟将pH调整到0.8-1.1。将所得浆液冷却到环境温度，过滤。滤饼用40g水洗涤3次，在烘箱中在70℃干燥10小时。干燥的产物重62g，经测定具有95％期望的产物。对所述干燥产物进行的高压液相色谱分析表明，存留有约2％的起始物质杂质。

[0047] 实施例2(对比实施例)4-氨基-3.6-二氯吡啶-2-甲酸的制备(批次池中，活化期间仅存在NaOH和NaCl)

[0048] 向4-升(L)烧瓶中加入2400克(g)热水、250g 50wt％NaOH和350g湿的4-氨基-3，5，6-三氯吡啶-2-甲酸(80％)。将溶液搅拌30分钟(min)，通过1微米聚丙烯膜过滤，并转移到5L进料循环槽中。该溶液重3000g并含有9.3％4-氨基-3，5，6-三氯吡啶-2-甲酸和2.0至2.5％的过量NaOH。

[0049] 将3-L 2％NaOH-1％NaCl溶液加到循环槽中，并以18L/min的速度和35-38℃的温度通过两个串联的未分隔电化学池进行循环。每个池具有哈司特镍基合金C阳极(17.5cm×5.6cm)和膨胀的银网状阴极(17.5cm×5.6cm)。仅对这两个池中的一个进行电控制和监测。在于+0.7伏(V)标准阳极化后，所述池的极性被逆转至-0.5V。在电流稳定至小于0.5安培后，将该NaOH-NaCl溶液用先前制备的起始物质溶液替换，将所述起始物质溶液以18L/min的速度和35-38℃的温度进行循环。银阴极电势设定在-1.1至-1.4V(相对于Ag/AgCl(3.0M Cl-)参比电极)，电解开始。在再循环所述进料的同时，历时6小时将160g 50wt％NaOH缓慢泵入再循环槽中，以维持NaOH浓度为1.5-3.0％过量。电流范围为
0.5至12安培。

[0050] 电解开始后，不再需要阳极化。在约46小时并且已经有185,000库仑电荷通过控