清肺消炎丸在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用

摘要

本发明公开了中药清肺消炎丸在治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期药物中的应用。通过现代药理实验证明，清肺消炎丸可用于慢性阻塞性肺疾病的治疗。临床实验结果表明：使用清肺消炎丸的治疗组患者咳嗽、身热、咳痰不爽、便秘及证候总积分明显优于治疗前；而未使用清肺消炎丸的对照组只有咳嗽、痰色优于治疗前。结果表明，清肺消炎丸在COPD早期应用以改善咳嗽、痰粘难出、发热及便秘等症状上具有明显优势，同时上述症状的改善恰恰符合COPD急性发作期患者对缓解症状、提高生活质量的心理预期。

权利要求

1.清肺消炎丸在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其中所述的疾病指的是慢性阻塞性肺疾病急性加重期。

说明书

清肺消炎丸在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用

技术领域

[0001] 本发明涉及中药清肺消炎丸新的医药用途，更具体地说是清肺消炎丸在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物方面的应用。

背景技术

[0002] 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种严重的慢性呼吸系统疾病，患病人数多，病死率高。由于其缓慢进行性发展，严重影响患者的劳动能力和生活质量。COPD患者在急性发作期过后，临床症状虽有所缓解，但其肺功能仍在继续恶化，并且由于自身防御和免疫功能的降低以及外界各种有害因素的影响，经常反复发作，而逐渐产生各种心肺并发症。目前，慢性阻塞性肺疾病居全球死亡原因的第4位，世界银行/世界卫生组织公布，至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5位。近期对我国7个地区20245成年人群进行调查，COPD患病率占40岁以上人群的8.2％，其患病率之高十分惊人。由于COPD患病人数多，而且具有缓慢进展和进行性加重的病理特点，对患者本人的健康、生存质量造成严重威胁，同时也成为患者和社会的重要经济负担，因此开展慢性阻塞性肺疾病的临床和基础研究是目前当务之急。 [0003] 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以慢性炎症以及炎症性损伤和修复造成气道和血管壁重塑为基本病理特征，进而引起慢性气流受限或受阻的一类疾病。具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。中医学无COPD病名，但是根据其“喘、咳、胀、满”的临床特点，可以将其归属到“肺胀”的范畴。在临床中我们发现，在COPD急性发作期的患者当中，以“痰热郁肺”之证多见，运用“清热宣肺平喘”法常可收到满意疗效。清肺消炎丸记裁于《伤寒论》中的“麻杏石膏汤”，由麻黄，杏仁，石膏，羚羊角，牛蒡子，牛黄，葶苈子，地龙等组成，其具有清热、宣肺、平喘之功用。

[0004] 清肺消炎丸是天津中新药业达仁堂制药厂于80年代和天津著名老中医王士福教授、天津中医学院阴斌教授共同研制开发的品种，现为达仁堂独家生产品种。收载于《中国药典》05版一部，为国家中药保护品种、国家基本药物、OTC甲类品种、医保目录产 品。清肺消炎丸的制备方法在已授权专利中公开，该专利授权号为ZL200310119372.8。现代研究表明：麻黄、牛黄、地龙、石膏等药具有明显的抗菌、抗病毒作用，羚羊角、杏仁、葶苈子也有良好的解热、抗菌、消炎效果。最新研究表明，牛黄能有效降低细菌对抗生素的耐药性，增加细菌对抗生素的敏感性，对病因不明或者对抗生素已产生耐药性的及肝、肾功能较差的人群，更安全，可根据不同年龄选择适当用量。其主要功能是清肺化痰，止咳平喘。用于痰热阴肺，咳嗽气喘，胸胁胀痛，吐痰黄稠，上呼吸道感染、急性支气管炎和慢性支气管炎的急性发作，以及肺部感染引起的咳嗽痰稠、喘息气急等症属热象者。本发明人进一步的药理实验研究发现：清肺消炎丸在治疗慢性阻塞性肺疾病，特别是急性发作期方面具有显著的治疗效果。 发明内容

[0005] 本发明要解决的技术问题是，如何通过现代药理实验，研究清肺消炎丸在治疗慢性阻塞性肺疾病药物方面的应用。特别是在制备治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期药物方面的应用。

[0006] 本发明先后完成了清肺消炎丸在治疗慢性阻塞性肺疾病方面的药理实验，及临床实验。下面是研究方法及实验结果。

[0007] 一、实验背景

[0008] COPD是以慢性炎症以及炎症性损伤和修复造成气道和血管壁重塑为基本病理特征，进而引起慢性气流受限或受阻的一类疾病。本实验通过对气道和肺部炎症、氧化/抗氧化、肺组织结构重塑等多个角度，探讨清肺消炎丸对COPD大鼠的作用机制。

[0009] 二、实验总体进度

[0010] (1)天津中医药大学动物实验中心提供清洁级Wistar大鼠60只，并适应喂养7天。其中有3只死亡，考虑为不能适应实验室条件或由于运输途中不当而死。

[0011] (2)熏香烟加气管滴入内毒素法进行造模。7月5、19号分别进行气管滴入内毒素，当日不予被动吸烟。其余时间每组大鼠在染毒箱内被动吸烟，每天0.5h。其中有14只大鼠死亡，其中5只考虑死亡是由于在硬式鼻腔镜引导下进行气管内滴入内毒素时，通过声门时，操作不当，窒息而死；其中4只是因为在乙醚麻醉过量而致死；其中5只在熏香烟过程中，由于烟雾浓度过大，结合大鼠自身个体差异，缺氧窒息而死。

[0012] (3)除对照组外，其余各组以上述方法造成COPD模型；清肺消炎丸组药物用量为： 1.56g/kg；氨茶碱组药物用量为：31.25mg/kg；模型组和对照组分别灌服0.9％生理盐水。各实验组给药体积均为1ml/100g体重，每天给药一次，连续给药1周。在灌胃过程中，由于大鼠在造模成功后，体质下降，接受外界强刺激能力减弱或由于操作不当，死亡3只。

[0013] (4)在造模成功并连续灌药7天后，进行取材。用10％水合氯醛(0.3ml/100g)腹腔注射麻醉后，腹主动脉取血，制备血清。在腹主动脉取血后，大鼠放血致死，暴露出气管，迅速打开胸腔，向两侧肺缓慢注入4％多聚甲醛溶液5ml左右，分别结扎左、右主支气管，灌注固定完毕后迅速将肺组织离体。

[0014] 三、材料与方法

[0015] 1.材料

[0016] 天津中医药大学动物实验中心提供清洁级Wistar大鼠60只，并适应喂养7天。其中有3只死亡，考虑为不能适应实验室条件或由于运输途中不当而死。

[0017] 内毒素(美国Sigma公司)；

[0018] 大前门牌过滤嘴香烟(上海卷烟厂生产)；

[0019] 清肺消炎丸(天津市达仁堂制药厂提供)；

[0020] 抗MMP-9、MMP-2和TIMP-1单克隆抗体及SP试剂盒，兔抗鼠TNF-α、兔抗鼠LN、SABC试剂盒、DAB显色试剂盒(棕黄色)，均为武汉博士德生物工程有限公司生产。 [0021] OLYMPUS CX-31显微镜为日本OLYMPUS光学仪器有限公司生产。

[0022] JVC数码相机为日本JVC公司生产。

[0023] HMIAS-2000高清晰度彩色医学图文分析系统由武汉千屏影像技术有限责任公司生产。

[0024] SOD、GHS、MDA试剂盒由天津中医药大学第二附属医院检验科提供。

[0025] 2.动物分组

[0026] 将清洁级Wistar雄性大鼠(250g-300g)40只随机分为空白组、模型组、清肺消炎丸组和氨茶碱组，每组各10只。

[0027] 3.COPD大鼠动物模型的建立及取材

[0028] 采用熏香烟加气管注内毒素法制造COPD大鼠模型。除正常对照组呼吸正常空气外，其它各组大鼠每天上午在自制的54L密闭箱内熏体积分数为0.05的大前门牌香烟雾0.5h。在实验开始第1天和第14天时，各组大鼠均用乙醚麻醉，除正常对照组在硬式鼻腔镜引导下经声门缓慢滴入200μl生理盐水外，其它各组大鼠均经上方式气道内缓慢注入
200μl内毒素水溶液(1mg/ml)，当日不予被动吸烟。连续熏烟四周后，造成慢性阻塞性肺疾病模型。

[0029] 3.1给药方法及剂量

[0030] 各组动物以灌胃方法给药。

[0031] 清肺消炎丸组药物用量为：1.56g/kg；

[0032] 氨茶碱组药物用量为：31.25mg/kg；

[0033] 模型组和对照组分别灌服0.9％生理盐水。

[0034] 各实验组给药体积均为1ml/100g体重，每天给药一次，连续给药1周

[0035] 动物给药剂量参照动物与人体的每公斤体重剂量折算系数表：

[0036] 已知A种动物每kg体重用药量，欲估算B种动物每kg体重用药剂量时，找出折算系数(W)，再按下式计算：

[0037] B种动物的剂量(mg/kg)＝W×A种动物的剂量(mg/kg)

[0038] 3.2取材方法

[0039] 第36天以10％水合氯醛(0.3ml/100g)腹腔注射麻醉麻醉大鼠，腹主动脉取血，制备血清待测。在腹主动脉取血后，暴露出气管，迅速打开胸腔，向两侧肺缓慢注入4％多聚甲醛溶液5ml左右，分别结扎左、右主支气管，灌注固定完毕后迅速将肺组织离体，中性福尔马林固定48h。

[0040] 四、检测指标

[0041] 1.记录实验动物一般情况；

[0042] 2.肺组织病理学观察(HE染色，光镜观察)；

[0043] 3.肺部炎症的指标：大鼠肺组织TNF-α(免疫组化方法)；

[0044] 4.肺组织重塑指标：大鼠肺组织MMP-9、TIMP-1、MMP-2、LN、TGF-β1(免疫组化方法)；

[0045] 5.大鼠血清中氧化/抗氧化指标：血清中SOD、GSH。

[0046] 五、结果

[0047] 1.一般情况

[0048] 正常组大鼠体肥，反映敏捷，好活动，皮毛有光泽。造模各组大鼠神情倦怠，喜蜷缩，皮毛无光泽且活动能力下降。造模各组大鼠于第三天的时候开始有咳嗽，口鼻潮湿等。在造模过程中，大鼠出现咳嗽，呼吸困难、喉间哮鸣音，喜静少动，强刺激活动后可见上述喘咳症状加重。喂药后，清肺消炎丸组可见气喘、咳嗽减轻，以及口鼻分泌物减少。氨茶碱组亦可见喘咳症状减轻。

[0049] 实验前四组体重无明显差异(空白组(303±14)g、模型组(300±9)g、清肺消炎丸组(395±8)g，氨茶碱组(298±9)g，组间两辆比较P＞0.05，无统计学差异)，造模后模型组(320±12)g、清肺消炎丸组(306±16)g、氨茶碱组(307±23)g组体重明显低于正常对照组(349±32)，模型组、清肺消炎丸组、氨茶碱组分别与空白组两两比较，P＜0.05，有统计学差异；模型组、清肺消炎丸组、氨茶碱组三组之间两两比较，P＞0.05，无统计学差异。 [0050] 2.肺组织学观察

[0051] 正常对照组(图2)呼吸道及肺泡结构正常，支气管纤毛排列整齐，肺泡结构完整，无气肿及少许炎症。COPD模型组(图1)可见肺泡腔明显扩大、间隔变窄、肺泡壁断裂、扩张的肺泡融合成较大的囊腔，呈明显的肺气肿改变；血管腔充血，肺间质及气道管壁炎性细胞浸润；肺间质及血管旁均可见大量吞噬了烟尘颗粒的AM，部分AM崩解破坏；成纤维细胞明显增加，可见小气道平滑肌增殖、管腔狭窄以及血管壁增厚等结构重塑。氨茶碱组(图3)仍见有大量炎症细胞的浸润；清肺消炎丸组(图4)用药后可见明肺部炎症较模型组有明显的改善。

[0052] 3.肺部炎症的指标：大鼠肺组织TNF-α。

[0053] HMIAS-2000高清晰度彩色医学图文分析系统分析显示：TNF-α蛋白在正常对照组肺组织中仅见微量的表达，在模型组的肺组织中可见到强阳性表达。模型组肺组织中的表达明显强于正常对照组，但清肺消炎丸组明显弱于模型组；氨茶碱组大鼠肺组织中表达可见强阳性。

[0054] 表1.大鼠肺组织TNF-α阳性细胞的平均吸光度值

[0055]

[0056]

[0057] 注：与空白组比＊P＜0.05；与模型组比，△P＜0.05

[0058] 4.肺组织重塑指标：

[0059] 4.1大鼠肺组织基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的检测结果：

[0060] HMIAS-2000高清晰度彩色医学图文分析系统分析显示：MMP-9在正常对照组肺组织中仅见微量的表达，在模型组的肺组织中可见到强阳性表达。模型组肺组织中的表达明显强于正常对照组，但清肺消炎丸组明显弱于模型组；氨茶碱组大鼠肺组织中表达可见强阳性。

[0061] 4.2大鼠肺组织基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)的检测结果： [0062] HMIAS-2000高清晰度彩色医学图文分析系统分析显示：TIMP-1在正常对照组肺组织中仅见微量的表达，在模型组的肺组织中可见到强阳性表达。模型组肺组织中的表达明显强于正常对照组，但清肺消炎丸组明显弱于模型组；氨茶碱组大鼠肺组织中表达可见弱阳性。

[0063] 表2.大鼠肺组织MMP-9、TIMP-1阳性细胞的平均吸光度值

[0064]

[0065] 与空白组比＊P＜0.05；与模型组比，△P＜0.05；timp-1中清肺消炎组与氨茶碱组相比P＝0.052，无统计学差异。

[0066] 4.3大鼠肺组织基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的检测结果：

[0067] HMIAS-2000高清晰度彩色医学图文分析系统分析显示：MMP-2在正常对照组肺组织中仅见微量的表达，在模型组的肺组织中可见到强阳性表达。模型组肺组织中的表达明显强于正常对照组，但清肺消炎丸组明显弱于模型组；氨茶碱组大鼠肺组织中表达可见强阳性。

[0068] 表3.大鼠肺组织MMP-2阳性细胞的平均吸光度值

[0069]

[0070] 注：与空白组比＊P＜0.05；与模型组比，△P＜0.05；

[0071] 4.4大鼠肺组织层粘连蛋白(LN)的检测结果：

[0072] HMIAS-2000高清晰度彩色医学图文分析系统分析显示：LN蛋白在正常对照组肺组织中仅见微量的表达，在模型组的肺组织中可见到强阳性表达。模型组肺组织中的表达明显强于正常对照组，但清肺消炎丸组明显弱于模型组，氨茶碱组大鼠肺组织中表达可见弱阳性。

[0073] 4.5大鼠血清中的TGF-β1检测结果：

[0074] 表4.各组大鼠血清中TGF-β1的检测值

[0075]

[0076] 与空白组比，△P＜0.05；清肺消炎组与模型组比P＞0.05，无统计学差异。 [0077] 5.大鼠血清中氧化/抗氧化指标：血清中SOD、GSH。

[0078] 表5.各组大鼠血清中SOD GSH的检测值

[0079]

[0080] SOD模型与空白组P＞0.05，清肺与模型组P＞0.05；GSH模型与空白组P＞0.05，清肺与模型组P＞0.05；

[0081] 六、讨论

[0082] 1.TNF-α在COPD气道慢性炎症的发生和发展中的重要地位已获得公认。其在整个 下呼吸道炎症过程中扮演一个十分重要的角色。

[0083] COPD大鼠模型肺组织中TNF-α水平明显高于正常对照组(P＜0.05)，提示该细胞因子与COPD气道炎症及其病理改变密切相关。清肺消炎丸组可降低肺组织中TNF-α水平，表明该药具有一定的抑制COPD气道及肺部炎症的作用。

[0084] 2.基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及组织型抑制因子(TIMP-1)的动态平衡，目前被认为是反映气道组织破坏与修复动态平衡的标志。MMP-9即明胶酶B，其主要作用为降解弹力纤维、明胶、及IV、V型胶原。其参与COPD的发病机制主要是通过破坏肺泡基质成分，使肺泡结构破坏，形成肺气肿及参与气道重塑而导致气流阻塞。MMP-2即明胶酶A主要降解弹力纤维、纤维连接素及I、IV、V、VII型胶原等，MMP-2的增多使气道结构细胞失去正常的支撑作用。

[0085] LN是基底膜透明层特异的结合蛋白，是细胞外基质(ECM)的主要组成部分之一，其作用是固定上皮、内皮和肌肉并支持其生长。LN显著增高，表明有过多的LN生成并沉积于肺组织，同时释放入血和支气管上皮衬液，参与上皮和内皮细胞的修复和过度增生。细胞外基质破坏和修复常常维持平衡，一旦平衡打破即出现病理状态。

[0086] 本实验本研究结果表明，COPD大鼠模型肺组织中MMP-9、MMP-2、TIMP-1及LN的水平明显高于正常对照组(阳性细胞平均值P＜0.05)，提示蛋白酶/抗蛋白酶系统及细胞外基质与了COPD病理改变密切相关，且模型组MMP-9/TIMP-1比例明显低于正常对照组。 [0087] 清肺消炎丸组可降低肺组织中MMP-9、MMP-2、TIMP-1及LN水平，改善MMP-9/TIMP-1比例失衡，表明该药具有调节蛋白酶/抗蛋白酶，抑制细胞外基质过度沉积，改善气道重塑的作用。

[0088] 本实验发现在COPD模型大鼠血清中TGF-β1，较空白对照组略有下降的趋势，可能是由于COPD急性发作期细胞外基质降解作用加强，作为机体的应激反馈导致TGF-β1消耗过多，而出现模型组TGF-β1出现下降，但在清肺消炎丸组可以发现TGF-β1较模型组有增长趋势，但未超过正常对照组，该结果可能提示清肺消炎丸在调节转化生长因子水平，促进成纤维细胞合成和分泌胶原，抑制胶原的降解方面有一定的作用。

[0089] 3.氧化/抗氧化失衡是造成COPD慢性肺部损伤的重要原因之一。烟雾中的氧自由基及炎症细胞所释放的活性氧(ROS)等氧化物可刺激气道上皮细胞分泌高分子量的复合糖，减弱黏膜功能；增强内皮渗通性，减弱内皮细胞的黏附性，并对肺泡II型细胞具有一 定的溶解作用，同时减弱上皮细胞参与损伤后修复的能力，抑制成纤维细胞募集、增殖，减弱弹性蛋白合成与修复，影响细胞外基质重建，最终导致肺气肿的发生、发展及恶化。超氧化物歧化酶(SOD)是机体清除O2-的唯一抗氧化酶，在一定程度上代表了机体的抗氧化能力，阻止COPD的发生发展。MAD为体内不饱和脂肪酸在自由基作用下产生脂质过氧化的最终产物，它能使蛋白质(酶类)、核酸和脂类发生交联，使生物膜变性，细胞衰老死亡。测定MDA可反映脂质过氧化水平，并间接反映细胞受损坏的程度。GSH是肺细胞内广泛存在的三肽抗氧化剂，维护肺上皮细胞完整和正常功能，抵御氧化损害中发挥关键作用，对抗氧化应激、维持前体等细胞内氧化还原状态稳定有重要意义。

[0090] 转化生长因子是一种具有广泛调节细胞增殖分化功能的细胞生长因子，具有促进成纤维细胞增殖、纤维蛋白原合成及免疫抑制作用并能促进成纤维细胞合成和分泌胶原，抑制胶原的降解，从而在慢阻肺气道重塑中扮演重要角色。

[0091] 本实验本研究结果表明，COPD大鼠模型血清中SOD水平低于正常对照组(P＞0.05)，但其具有降低趋势。提示在COPD急性发作期存在着抗氧化物参与疾病发生及发展过程。清肺消炎丸组血清中SOD水平较模型组有增高趋势；血清中GSH作为体内重要的抗氧化剂，COPD模型组较空白对照组(P＞0.05)，无统计学差异，但从柱状图中可以发现有模型组中有增加趋势，可能是机体在氧化应激环境下做出的反馈性应答，而且在清肺消炎丸的治疗组中，增加趋势更显明显，说明清肺消炎丸在增加SOD、GSH抗氧化方面有一定的潜力性作用。

附图说明

[0092] 图1为COPD模型组；

[0093] 图2为正常对照组；

[0094] 图3为氨茶碱组；

[0095] 图4为清肺消炎丸组。

具体实施方式

[0096] 为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细节影响对本发明技术方案的描述。其中清肺消炎丸的制备方法参见ZL200310119372.8。 [0097] 实施例1

[0098] 下面是清肺消炎丸用于临床上治疗COPD急性发作期患者30例的作用机制、方法与 临床结果：

[0099] (一)试验设计

[0100] 本试验采用随机、双盲、复合对照的临床试验设计，开展多中心临床研究。试验中注意随机方法的隐藏，用SAS统计分析系统PROCPLAN过程语句，给定种子数，生成随机数字表，由与本试验无关的专人控制分配方案，按随机数字表将对应的分组代码装入信封，临床医生按顺序号依次纳入受试者时拆开信封，按里面的分组代码，受试者分别进入不同的处理组。

[0101] (二)病例选择

[0102] 1诊断标准

[0103] 1.1西医诊断标准

[0104] 参照中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)》制定的诊断标准和病情判定标准执行。

[0105] 1.1.1.诊断

[0106] COPD的诊断应根据临床表现、危险因素接触史、体征及实验室检查等资料综合分析确定。考虑COPD的主要症状为慢性咳嗽、咳痰和(或)呼吸困难及危险因素接触史；存在不完全可逆性气流受限是诊断COPD的必备条件。肺功能测定指标是诊断COPD的金标准。用支气管舒张剂后FEV1/FVC＜70％可确定为不完全可逆性气流受限。凡具有吸烟史及(或)环境职业污染接触史及(或)咳嗽、咳痰或呼吸困难史者均应进行肺功能检查。COPD早期轻度气流受限时可有或无临床症状。胸部X线检查有助于确定肺过度充气的程度及与其他肺部疾病鉴别。

[0107] 1.1.2病情判定标准

[0108] 表6COPD严重程度与严重程度分级标准

[0109]
衰
呼
性
慢
) 伴
％
％1 05
V
EF ＜
( ％
比分 ％08 ％05 1VEF
百 ＜ ＜ 或
值计 ％1VE ％1VE ％03
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占1V ％08 ≤％ ≤％ ％1V
E 0 0 E
F ≥ 5 3 F

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F
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V
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F


后
剂
张
扩
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气 0 0 0 0
支 7. 7. 7. 7.
用 0 0 0 0
使 ＜ ＜ ＜ ＜



度
程

度
重 度 度 度 重
严 轻 中 重 极




别 I
I I V
级 I I I I

[0110] COPD分期：

[0111] (1)急性发作期：患者出现短期内咳嗽、咳痰、气短或喘息加重，痰量增多呈脓性或 猫液脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现。

[0112] (2)稳定期：患者咳嗽、咳痰、气短等症状稳定或症状轻微。

[0113] 1.2中医痰热壅肺证辨证标准参考《中药新药临床研究指导原则》和《中医病证诊断疗效标准》制定。

[0114] 主症：①咳嗽气粗②痰多质粘或稠黄

[0115] 次症：①或有身热②口干欲饮③咳痰不爽④便秘⑤溲黄

[0116] 舌脉：舌红苔黄，脉滑数。

[0117] 具备以上主症及次症2项(含2项)以上者，结合舌脉可诊断。

[0118] 2.纳入标准：

[0119] ①符合C0PD急性发作期诊断标准，由感染因素诱发，病情属于I、II级； [0120] ②中医辨证属痰热壅肺型；

[0121] ③年龄在18～75岁；

[0122] ④病程小于7天；

[0123] ⑤签署知情同意书。

[0124] 3.排除标准：

[0125] ①合并有肺炎、肺癌、活动性肺结核，或其他肺部疾病者；

[0126] ②合并严重糖尿病、消化性溃疡、肝肾及造血系统原发性疾病；

[0127] ③妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女；

[0128] ④对本药过敏者。

[0129] 2.主要症状体征分级记分标准及病情程度分级标准

[0130] 2.1主要症状体征分级记分标准

[0131] 依据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》及《中药新药临床研究指导原则》及《中医病证诊断疗效标准》制定。

[0132] 主症：

[0133] (1)咳嗽

[0134] 轻度(2分)：白天间断咳嗽，不影响正常生活和工作。

[0135] 中度(4分)：昼夜时有咳嗽，有时影响向生活和睡眠。

[0136] 重度(6分)：昼夜频繁咳嗽或阵咳，影响生活和睡眠。

[0137] (2)咯痰(统一发放量器，痰色按照美国Heredi lab公司生产的九级比色卡(Bronkotest)，比测患者痰的颜色，分0-8级)

[0138] 轻度(2分)：昼夜咯痰10-50ml或夜间及凌晨咯痰5-25ml，色白质稀薄或粘。 [0139] 中度(4分)：昼夜咯痰51-100ml或夜间及凌晨咯痰26-50ml，色白或黄质粘。 [0140] 重度(6分)：昼夜咯痰100ml以上或夜间及凌晨咯痰50ml以上，色黄质粘。 [0141] (3)喘促

[0142] 轻度(2分)：偶有发生，程度轻，不影响睡眠和活动。

[0143] 中度(4分)：发作较频繁，一般活动(如穿衣、洗脸)后喘促。

[0144] 重度(6分)：明显动则喘促，生活难以自理，影响睡眠和活动。

[0145] 次症：

[0146] (1)身热

[0147] 轻度(1分)：体温≤37.5℃

[0148] 中度(2分)：体温≤38.5℃

[0149] 重度(3分)：体温＞38.5℃

[0150] (2)口干欲饮

[0151] 有(0分)

[0152] 无(1分)

[0153] (3)咳痰不爽

[0154] 有(0分)

[0155] 无(1分)

[0156] (4)便秘

[0157] 有(0分)

[0158] 无(1分)

[0159] (5)溲黄

[0160] 有(0分)

[0161] 无(1分)

[0162] 体征：肺部罗音

[0163] 轻度(1分)：双肺偶闻及罗音。

[0164] 中度(2分)：双肺散在罗音。

[0165] 重度(3分)：双肺闻及明显罗音。

[0166] 舌脉不计分。

[0167] (三)分组和治疗方法

[0168] 纳入患者30例，随机分为2组，治疗组15例、对照组15例。

[0169] 遵循COPD指南用药建议制定治疗方案：

[0170] 对照组：选用1种抗菌素；1种支气管扩张剂(β2受体激动剂、抗胆碱药及甲基黄嘌呤类任选1种)，沐舒坦；口服清肺消炎丸模拟剂8g，疗程为7天。

[0171] 治疗组：选用1种抗菌素；1种支气管扩张剂(β2受体激动剂、抗胆碱药及甲基黄嘌呤类任选1种)，沐舒坦；口服清肺消炎丸8g，每日三次，治疗疗程为7天。

[0172] (四)观测指标

[0173] 1.临床证候(症状及体证)的观测

[0174] 观察并记录以下证候：咳嗽(频率、时间、程度、起效时间)、咯痰(色、质、量、起效时间)、喘息或呼吸困难(起效时间)，时间点为第1、4、7天。

[0175] 2.客观指标的观测

[0176] (1)一般体检项目：治疗前后体温，血、尿常规化验；治疗前心电图、胸片。 [0177] (2)肺功能检查。

[0178] (4)炎性介质测定：治疗前后晨起空腹取肘正中静脉血5ml，放入常规试管中，立即离心取血清放置-20℃以下保存，应用ELIAS法测定血液中白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)医院生化室标准方法进行测定。

[0179] (五)结果

[0180] 1.一般资料：

[0181] 纳入COPD患者30例，其中男性18例，女性1例。年龄40～75岁。两组患者性别、年龄分别经卡方检验和独立样本t检验，p＞0.05，无显著性差异。证明两组患者一般资料具有可比性。

[0182] 表7两组患者性别、年龄比较表

[0183]组别 例数 性别 男女 年龄 p
治疗组 15 8 7 64.13±9.05 p＞0.05

[0184]对照组 15 10 5 61.93±9.42 p＞0.05

[0185] 2.治疗前两组患者咳嗽、痰量、痰色、喘促、身热、口干欲饮、咳痰不爽、便秘、溲黄、肺部罗音积分比较，经秩和检验，p＞0.05，无显著性差异，证明两组患者治疗前症状、体征(病情严重程度)无明显差异，具有可比性。

[0186] 3.两组患者中间访视点(4天)症状、体征比较，经秩和检验无明显差异，数据表格略。

[0187] 4.两组患者终点访视点(7天)症状、体征比较，经秩和检验无明显差异，数据表格略。

[0188] 5.治疗组基线与中间访视点咳嗽、身热、咳痰不爽、便秘、总积分比较，经秩和检验，p＜0.05，具有显著性差异。痰量、痰色、喘促、口干欲饮、溲黄、肺部罗音比较，经秩和检验，p＞0.05，无显著性差异。

[0189] 6.对照组基线与中间访视点咳嗽、痰色比较，经秩和检验，p＜0.05，具有显著性差异。痰量、喘促、身热、口干欲饮、咳痰不爽、便秘、溲黄、肺部罗音积分比较，经秩和检验，p＞0.05，无显著性差异。

[0190] 7.治疗组基线与终点访视点咳嗽、痰量、痰色、喘促、身热、口干欲饮、咳痰不爽、肺部罗音、总积分比较，经秩和检验，p＜0.05，具有显著性差异。便秘、溲黄积分比较，经秩和检验，p＞0.05，无显著性差异。

[0191] 8.对照组基线与终点访视点咳嗽、痰量、痰色、口干欲饮、肺部罗音、总积分比较，经秩和检验，p＜0.05，具有显著性差异。喘促、身热、咳痰不爽、便秘、溲黄积分比较，经秩和检验，p＞0.05，无显著性差异。

[0192] (六)小结

[0193] 1.经过3天治疗，使用清肺消炎丸的治疗组患者咳嗽、身热、咳痰不爽、便秘及证候总积分明显优于治疗前；而未使用清肺消炎丸的对照组只有咳嗽、痰色优于治疗前。此结果表明，清肺消炎丸在COPD早期应用以改善咳嗽、痰粘难出、发热及便秘等症状上具有明显优势，同时上述症状的改善恰恰符合COPD急性发作期患者对缓解症状、提高生活质量的心理预期。

[0194] 2.经过7天治疗，两组患者大多数症状、体征得到有效缓解，但使用清肺消炎丸的治疗组在喘促、身热等COPD发作期关键症状的缓解上具有显著性差异，而未使用清肺 消炎丸的对照组上述关键症状缓解不明显，表明在AECOPD的治疗中，加用清肺消炎丸可以更快、更好的缓解临床关键症状。

[0195] 在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。