一种制备脂质体药物的冷冻干燥机组

摘要

本发明公开了一种制备脂质体药物的冷冻干燥机组，包括相互连接的臭氧气体制备装置、洁净压缩空气输入管道、臭氧水制备装置、冷冻干燥箱、冷凝器、除霜水加热及输送装置，其冷凝器为密封体，中心为空心腔，空腔的外侧设有环形的外夹套，外夹套的空心内用发泡的聚胺酯填充，空心腔内设有盘管，进口端连接高温高压制冷剂及低温低压制冷器控制装置，空心腔与外夹套之间通过吸溶剂管、阀门相连通且连接处密封固定，空心腔以及外夹套内均连接有温度显示以及测量装置，盘管出口端通过阀门与冷却器相连，外夹套上连有一回收装置。本发明的冷冻干燥机组冻结、升华、干燥过程，把复合溶剂溶解的脂质体药品形成纳米粒径，并能回收复合溶剂的冷冻干燥机组。

权利要求

1.一种制备脂质体药物的冷冻干燥机组，包括相互连接的臭氧气体制备装置、洁净压缩空气输入管道、臭氧水制备装置、冷冻干燥箱、冷凝器、除霜水加热及输送装置，其特征在于，所述的冷凝器为密封体，中心为空心腔，空心腔的外侧设有环形的外夹套，该外夹套的空心内用发泡的聚胺酯填充，空心腔内设有盘管，该盘管的进口端分别连接高温高压制冷剂控制装置以及低温低压制冷器控制装置，所述空心腔与外夹套之间通过吸溶剂管以及阀门相连通且连接处密封固定，所述的空心腔以及外夹套内均连接有温度显示以及测量装置，所述盘管的出口端通过阀门与冷却器相连，所述冷凝器的外夹套上还连接有一回收装置，当外夹套筒体空腔内通过真空泵抽成真空时，冷凝器内的化霜了的液体溶剂抽到外夹套筒体空腔中。

2.如权利要求1所述的制备脂质体药物的冷冻干燥机组，所述盘管为U形管，其还包括两个进气管，各分布在U形管的两直管支管上。

3.如权利要求1所述的制备脂质体药物的冷冻干燥机组，所述高温高压制冷剂控制装置为阀门以及连接的压缩机组的高压端。

4.如权利要求1所述的制备脂质体药物的冷冻干燥机组，所述吸溶剂管为U形管。

5.如权利要求1所述的制备脂质体药物的冷冻干燥机组，外夹套的外层又有外保温层，是由为厚4～5mm的316或316L不锈钢板制成。

6.如权利要求1-5任一项所述的制备脂质体药物的冷冻干燥机组，所述外夹套的外保温层的外侧设置有0.3～1.0mm厚的304亚光板。

说明书

一种制备脂质体药物的冷冻干燥机组

技术领域

[0001] 本发明属于冷冻干燥机领域，具体应用于制备脂质体药物的冷冻干燥机组。 背景技术

[0002] 目前，药物制剂有一代的普通制剂，二代的缓释制剂，三代的控释制剂，四代的靶向制剂。在最先进的靶向制剂中，以脂质体药物最有广阔市场前途，因为脂质体药物具有靶向、缓释、控释全优特性。现在，脂质体药物已达到用药剂量小，不良反应风险大大减小效果，将来有部分一、二、三代疗效好而副作用大的制剂将会改为脂质体制剂。现有制备脂质体药物的工艺有8-10种，最有可能工业化制备工艺是冷冻干燥工艺，要用到冷冻干燥机组关键设备。

[0003] 例如，本申请人在中国的在先发明专利申请(申请号200610031825.5)，公开说明书CN1865823就公开了一种冷冻干燥机组，是通过-45℃～-10℃低温升华从冻结的制品中去掉水分或其它溶剂。经过冷冻干燥的制品除获得长期保存的稳定性外，还保留了其它固有的物理化学性质及生物活性以及结构。所公开的冷冻干燥机组主要包括冷冻干燥箱以及通过管路、蝶阀相连接的冷凝器。用于冻干的制品放在冷冻干燥箱4中的搁板4-1上，升华出的水分或其它溶剂收集在冷凝器中(如公开的说明书附图图1所示)。冷冻干燥过程为：首先要对制品进行制冷使制品冻结，略微加热升华后使制品冰块中的水升华蒸发，小心加热进行二步干燥蒸发制品中水分，使制品残留水分小于2％。现有技术的冷冻干燥机组使用热注射用水及纯蒸汽在每批生产完毕除霜惯例，因为用注射用水及纯蒸汽除霜得到的溶剂含水量大，蒸馏，分馏耗能费时，回收意义不大。

[0004] 现有冷冻干燥机组的冷冻干燥工艺缺陷是制备脂质体药物工艺复杂，而且 制备纳米粒径的脂质体药物要用到高压均质撞击机反复撞击破碎滤过。附属设备投资大于冻干机组投资，工艺时间长，脂质体药物质量重现性及可控性不稳定，而且制品冻结及升华温度很低，通常在-40℃±5℃冻结，在-40℃至-10℃升华，二步干燥通常在-10℃～40℃实施，工艺周期耗时20～40h。

发明内容

[0005] 有鉴于此，本发明的主要解决的技术问题在于提供一种在冻结、升华、干燥过程中，把复合溶剂溶解的脂质体药品形成纳米粒径，并且能回收复合溶剂的冷冻干燥机组。 [0006] 为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：一种制备脂质体药物的冷冻干燥机组，包括相互连接的臭氧气体制备装置、洁净压缩空气输入管道、臭氧水制备装置、冷冻干燥箱、冷凝器、除霜水加热及输送装置，所述的冷凝器为密封体，中心为空心腔，空腔的外侧设有环形的外夹套，该外夹套的空心内用发泡的聚胺酯填充，空心腔内设有盘管，该盘管的进口端分别连接高温高压制冷剂控制装置以及低温低压制冷器控制装置，所述空心腔与外夹套之间通过吸溶剂管以及阀门相连通且连接处密封固定，所述的空心腔以及外夹套内均连接有温度显示以及测量装置，所述盘管的出口端通过阀门与冷却器相连，所述冷凝器的外夹套上还连接有一回收装置。

[0007] 所述盘管为U形，两个进气管各分布在U形管的两直管支管上。

[0008] 所述高温高压制冷剂控制装置为阀门以及连接的压缩机组的高压端。 [0009] 所述低温低压制冷器控制装置为阀门以及连接的水冷凝器。

[0010] 所述吸溶剂管为U形管。

[0011] 所述外夹套为内保温层，是由为厚4～5mm的316或316L不锈钢板制成。 [0012] 所述外夹套的外层为外保温层，材质为0.3～1.0mm厚的304亚光板。 [0013] 本发明的技术效果如下：

[0014] 1.本发明的冷冻干燥机组，突破了现有的冷冻干燥机组采用单一制品进行冷冻干燥，设计成可冷冻干燥高于水凝固点温度10～20℃的非水复合溶剂冷冻 干燥机组。同时也适合于水与非水复合溶剂再复合的复合溶剂的冷冻干燥机组。提高制品共晶点温度10～20℃，因此，可提高10～20℃的制品冻结及升华温度，即在-20℃～10℃温度冻结升华，大大地缩短了冷冻干燥周期。

[0015] 2.本发明的复合溶剂与本发明的脂质体的分散剂配方以及工艺，请参阅本发明的第一发明人在先发明专利、中国专利号200810007578.4，使脂质体药物在冷冻冻结及升华干燥过程中形成50nm粒径脂质体固体分散体系，药物水化后形成150nm以下的纳米粒径脂质体载药分散体系。

[0016] 3.由于复合溶剂昂贵，本发明的冷冻干燥机组通过，能回收复合溶剂，就得改进现有冻干机组的冷凝器。使该进了的冷凝器能够回收复合溶剂。

[0017] 4.本发明冷冻干燥机组的冷凝器，每批制冷冻结阶段，把高压高温制冷剂气体流经真空冷凝器盘管内壁进行热交换，把盘管外冻结的制品固体冰块溶化。而制冷剂高温高压蒸气凝结成高温制冷剂液体，再流入冷却器。改变了现有技术的制冷剂流程：制冷剂经压缩机压缩后变成高压气体，经冷却器与冷却水热交换后变成高温高压制冷剂液体。本发明的高温高压制冷剂液体经膨胀阀体积扩大变成低温制冷剂液体，通过蒸发器吸热蒸发变成低温气体为冻干机干燥箱及真空冷凝器提供制冷量并变成低温制冷剂蒸气吸入压缩机，完成一个制冷周期。本发明的冷冻干燥机节省了除霜时间及冷却高温制冷剂冷却水用量，具有节时节能减排功能。附图说明.

[0018] 图1为本发明冷冻干燥机组的结构示意图；

[0019] 图2为本发明冷凝器的结构示意图。

具体实施方式

[0020] 如图1-图2所示，本发明的冷冻干燥机组包括洁净臭氧气体制备系统1；洁净压缩空气输入系统2；臭氧水制备及臭氧水清洗灭菌系统3；冷冻干燥箱系统4；冷凝器系统5；冷凝器51通过管路与冷冻干燥箱系统4相连，冷冻干燥箱系统4内设有搁板、干燥箱以及在线清洗装置，冷凝器51具有除霜以及溶剂回收装置功能；除霜水加热及输送系统6；真空系统7；制冷系统8，加热系统9，压塞系统10，软件自动控制系统11。本发明还保留了专利20061003182.5的臭氧水除霜技术3，是为了停产后重开工清洗冷凝器51用及灭菌用。
干燥箱，冷凝器51的清洗，灭菌同专利200610031825.5所公开的技术。压塞系统同现有技术冷冻干燥机组。

[0021] 本发明是在本申请人在先发明专利申请，申请号200610031825.5的技术上做出的改进，本发明的改进是在该公开申请说明书附图1的基础上作出的，改进之处在于所公开的说明书附图1的冷凝器51，结合在先专利，本发明具体改动的冷凝器51功能部分及牵涉新的冻结，升华，干燥，除霜实施方式如下：

[0022] 如图1所示，在冻结制冷阶段，把制冷系统8的压缩机组的高压端81压缩的高温高压制冷剂气体，通过阀门35及37(此时阀门36为膨胀阀是关闭)进入冷凝器51内部设置的盘管14，对盘管14外的溶结冰固体溶化，也就是除霜的冻干机组。并且把除霜溶化的溶剂经过回收装置24进行回收。在盘管内经过热交换的高压低温的制冷剂气体通过打开阀门26(此时阀门42也是开的)流进水冷却器83。变成高压液体，流经打开阀门27及膨胀阀33在干燥箱搁板内腔内蒸发对搁板制冷把制品进行冻结。而吸热的制冷剂变成低温低压气体流经打开的阀门332(此时阀门34关闭)到制冷剂压缩机82中，经压缩成为高温高压液体，进入干燥箱中蒸发制冷变成低压气体吸入制冷剂压缩机82中，进行下一周期。在完成除霜后的制品升华阶段，在制品升华时段，是水冷却器83中的高温高压制冷剂液体流经阀门27，38及36及37(此时阀门35是关闭的)在冷凝器51中蒸发吸热对盘管14制冷使盘管14冻结溶剂气体，即称为结霜及升华。制冷剂此时变成低温低压气体吸进制冷剂压缩机82中，完成对冷凝器51制冷循环。加热系统9在制品升华阶段需对搁板慢慢加热，在制品干燥阶段也需对搁板加热，电加热系统91、93对载热剂加热。阀门34(此时阀门332关闭)进入搁板对搁板加热。

[0023] 冷凝器51的盘管14可由316不锈钢或316L不锈钢制成，盘管14的进口端上有两个分进气管及两个控制阀门35、36，加上总进气管阀门37，两进气管中一个是进高温高压制冷剂气体到控制阀门35，用于放热除去盘管14外壁溶剂结成的冰块(即所谓的除霜)，通过管道以及控制阀门35和压缩机组的高压端81相连。另一个进气管是进低温低压的制冷剂气体到控制阀门36对盘管14制冷，使盘管14外壁凝结溶剂气体(即所谓的结霜)，用管道和控制阀门35、38及27与水冷却器83相连；盘管14有一个出气口，在盘管14下方，用管道和水冷却器进气管相连。上方两个进气管各分布在U型管的两直管支管上，总进气管的进气端口与U形管底部开孔焊接。管径采用公知的标准管径，但材质特要求316及316L不锈钢管。与盘管14的材质相同，焊接牢靠，而盘管14材质要求是直接接触溶解药品的溶剂所要求。

[0024] 冷凝器51是由冷凝器内腔体与其夹套焊接一体的压力容器，冷凝器内腔有U形盘管，冷凝器内腔是由厚为4-6mm的316或316L不锈钢板制成圆柱筒，圆柱筒俩头焊接两个材质、厚度、直径相同的椭圆形封头组成密闭中压力容器的圆筒，圆筒外壁有保温层，称内保温层，内保温层的外层为外夹套15，外夹套15是由厚度为3～4mm的316或316L不锈钢板制成中压力的容器，其有效装溶剂的空腔容积为冷凝器空腔的容积的80％。外夹套15的外层又有外保温层16，是由为厚4～5mm的316或316L不锈钢板制成。其内保温层17和外保温层16均为聚胺酯现场发泡充满夹芯内的空间。外夹套15具有盛回收溶剂的功能，其空腔的空间体积为批生产中最大溶剂体积的1.4倍以上。而且外保温层16的外侧设置有材质为0.3～1.0mm厚的304亚光板。

[0025] U型的吸溶剂管19把外夹套15空腔，与冷凝器51内的筒体空腔连接，U型的吸溶剂管19的材质为316或316L不锈钢制成，吸溶剂管19的两个靠底部的两管头处弯成圆弧，与底圆弧相近，切成45℃左右向上的开口，两管口分别伸至冷凝器51的空腔的底部和外夹套15空腔底部。吸溶剂管19的两支管垂直穿过冷凝器筒体上的封头20，吸溶剂管19与冷凝器51的夹层筒体上的封头密封焊接固定。吸溶剂管19高出封头20，外接管上有控制阀门191。当外夹套15筒体空腔内通过真空泵72抽成真空时，冷凝器51内的化霜了的液体溶剂抽到外夹套15筒体空腔中。因此，冷凝器51筒体上的封头20及外夹套15筒体 上的封头上都应安装通用的空气过滤器32及控制阀门39，保证进入腔内空气都是无菌的，两个腔都有温度显示及测量配置的温度计59以及31。

[0026] 本发明的复合溶剂及其重量配比是：

[0027] 聚乙二醇400 5-10

[0028] 三氯叔丁醇 1-5

[0029] 叔丁醇 200-500

[0030] 此配方的复合溶剂用于溶解不溶于水及微溶于水的药物或制品作溶剂。 [0031] 或：

[0032] 聚乙二醇400 5-10

[0033] 三氯叔丁醇 1-5

[0034] 叔丁醇 200-500

[0035] 注射用水与上述三种原料总量的任意重量比配制，此配方是用于溶解溶于水的药物或制品作溶剂。

[0036] 实施例1：

[0037] 原料重量配比：

[0038] 苯甲胺呋喃酮 10

[0039] 前列地尔 0.04

[0040] 氢化大豆磷脂 100

[0041] 胆固醇 30

[0042] 聚乙烯吡咯酮与聚乙二醇2000重量比4∶1的混合物 220

[0043] 复合溶剂 1000

[0044] 注：复合溶剂的重量配比是：

[0045] 聚乙二醇400 5

[0046] 三氯叔丁醇 1

[0047] 叔丁醇 200

[0048] 此配方的复合溶剂用于溶解不溶于水及微溶于水的药物或制品作溶剂。 [0049] 或：

[0050] 聚乙二醇400 5

[0051] 三氯叔丁醇 1

[0052] 叔丁醇 200

[0053] 注射用水与上述三种原料总量的重量比为3∶1

[0054] 制备工艺如下：

[0055] 1、在转速为60～100r/min搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，苯甲胺呋喃酮，前列地尔，赋形剂(聚乙烯吡咯酮与聚乙二醇2000重量比4∶1的混合物)溶于叔丁醇等的复合溶剂中(不加水)，依次溶解完全。

[0056] 2、用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。 [0057] 3、用10～15ml的西林瓶按药剂学允许剂量分装，分装完毕，在冷冻干燥机组全部阀门关闭的前提下开始操作。开启水冷却器冷却水进出阀门43、44，打开阀门35、37、26、42、27、33以及332，此时阀门36、41、34、38处于关闭状态。通常打开制冷压缩机，让压缩机高压段81流出的高温高压制冷剂气体流经阀门35，37进入冷凝器盘管14，对盘管14外壁溶剂结冰放热，除霜；而同时从水冷却器83出来的高温高压制冷剂液体流经阀门27及膨胀阀33膨胀，并在干燥箱中蒸发，对干燥箱制冷。对盘管14外壁溶剂结冰放热除霜的放热后的制冷剂气体经阀门26、42流入水冷却器83，在水冷却器83中变成高压高温液体，再流出水冷却器83流经阀门27，进入膨胀阀33在干燥箱制冷，变成低温气体，流经阀门332，进入压缩机低压段82进行压缩。这样同时完成对冷凝器除霜及对干燥箱制冷一个周期。这样开机在1小时后冷凝器除霜完毕，冷凝器51内温度达到40℃时，关闭阀门35，37，这时制冷剂仅对干燥箱制冷，按现有技术循环。立即关闭冷凝器上的阀门25和39，打开阀门191及
40，由真空泵72对冷凝器夹套15抽真空，通过吸溶剂管19把溶剂吸到夹套中，吸完溶剂，开冷凝器夹套空气过滤器阀门39，关阀门40，再打开放料阀门25，把溶剂放入回收装置24中，放完回收溶剂后关闭阀门25。干燥箱继续制冷，待干燥箱制品的温度至-20℃时，开始按常法对冷凝器制冷，关阀门35、37、42，打开阀门38、36、37、41，由流经阀门27、38的高温高压制冷剂液体，进入 膨胀阀36，流进冷凝器盘管14蒸发，对冷凝器制冷，蒸发吸热后的低温制冷气体经阀门41吸入压缩机内。同时，干燥箱再制冷冻结1小时，待冷凝器内温度下降到-40℃时，开真空，在压强20～40pa，温度-20℃～10℃升华，待制品全白时再升华
1h，历时10h左右。

[0058] 打开载热剂电加热系统91以及93，打开载剂循环系统92，打开阀门34与33，关阀门332、38、与27，开始小心升温至10～15℃干燥2小时，小心升温15～20℃干燥2小时，20～30℃干燥2小时，30～40℃干燥2小时，以上都是以搁板温度为准。制成冻干针剂，历时18小时。开压塞系统10，真空压塞，再轧盖、检验，制成冻干制剂。其中，洗、灭菌工艺按照在先专利申请号200610031825.5，公开号CN1865823说明书中所记载的技术进行。或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干燥后制成口服剂，喷雾剂，乳化制剂。冻干针剂重新溶于水后脂质体粒径≤120nm(非水溶剂批号)。冷冻干燥时间18h(非水复合溶剂批号)。 [0059] 实施例2

[0060] 原料重量比：

[0061] 苯甲胺呋喃酮 50

[0062] 前列地尔 0.2

[0063] 氢化大豆磷脂 500

[0064] 胆固醇 170

[0065] 赋形剂 500

[0066] 复合溶剂 2000

[0067] 聚乙二醇400 10

[0068] 三氯叔丁醇 5

[0069] 叔丁醇 500

[0070] 注射用水与上述三种原料总量的重量比3∶1

[0071] 制备工艺如下：

[0072] 1、在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，苯甲胺 呋喃酮，前列地尔，溶于叔丁醇中，再加入注射用水，并依次将赋形剂(聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮二者任意重量比混和物)溶于叔丁醇等复合溶剂中。依次溶解完全。

[0073] 2、用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。在温度-20～40℃冷冻干燥，制成冻干针剂。操作方法同实施例1，但冻结温度及升华温度比实施例1降低10℃，历时多6小时。冻干剂重新溶于水后脂质体粒径≤180nm(非水溶剂与注射用水复合批号)，冷冻干燥时间24h(非水溶剂与注射用水复合批号)，溶剂回收率93％。 [0074] 实施例3

[0075] 原料重量比：

[0076] 苯甲胺呋喃酮 50

[0077] 前列地尔 0.2

[0078] 氢化大豆磷脂 500

[0079] 胆固醇 170

[0080] 赋形剂 500

[0081] 复合溶剂 2600

[0082] 复合溶剂中各重溶剂的重量比：

[0083] 聚乙二醇400 8

[0084] 三氯叔丁醇 4

[0085] 叔丁醇 210

[0086] 制备工艺：

[0087] 1、在60至100转/分搅拌条件下，依次将氢化大豆磷脂，胆固醇，苯甲胺呋喃酮，前列地尔，赋形剂(聚乙二醇2000与聚乙烯吡咯酮混和物，二者任意重量比)溶于叔丁醇等复合溶剂不加水中，依次溶解完全。

[0088] 2、用柠檬酸/柠檬酸钠各自30％溶液调整pH值6.0-7.0，经0.1μm膜滤。 [0089] 3、用10～15ml的西林瓶按药剂学允许剂量分装，分装完毕，在冷冻干燥机组全部阀门关闭的前提下开始操作。开启水冷却器冷却水进出阀门43、44，打 开阀门35、37、26、42、27、33以及332， 此时阀门36、41、34、38处于关闭状态。通常打开制冷压缩机，让压缩机高压段81流出的高温高压制冷剂气体流经阀门35，37进入冷凝器盘管14，对盘管14外壁溶剂结冰放热，除霜；而同时从水冷却器83出来的高温高压制冷剂液体流经阀门27及膨胀阀33膨胀，并在干燥箱中蒸发，对干燥箱制冷。对盘管14外壁溶剂结冰放热除霜的放热后的制冷剂气体经阀门26、42流入水冷却器83，在水冷却器83中变成高压高温液体，再流出水冷却器83流经阀门27，进入膨胀阀33在干燥箱制冷，变成低温气体，流经阀门332，进入压缩机低压段82进行压缩。这样同时完成对冷凝器除霜及对干燥箱制冷一个周期。这样开机在1小时后冷凝器除霜完毕，冷凝器51内温度达到40℃时，关闭阀门35，37，这时制冷剂仅对干燥箱制冷，按现有技术循环。立即关闭冷凝器上的阀门25和39，打开阀门191及40，由真空泵72对冷凝器夹套15抽真空，通过吸溶剂管19把溶剂吸到夹套中，吸完溶剂，开冷凝器夹套空气过滤器阀门39，关阀门40，再打开放料阀门25，把溶剂放入回收装置
24中，放完回收溶剂后关闭阀门25。干燥箱继续制冷，待干燥箱制品的温度至-20℃时，开始按常法对冷凝器制冷，关阀门35、37、42，打开阀门38、36、37、41，由流经阀门27、38的高温高压制冷剂液体，进入膨胀阀36，流进冷凝器盘管14蒸发，对冷凝器制冷，蒸发吸热后的低温制冷气体经阀门41吸入压缩机内。同时，干燥箱再制冷冻结1小时，待冷凝器内温度下降到-40℃时，开真空，在压强20～40pa，温度-20℃～10℃升华，待制品全白时再升华
1h，历时10h左右。

[0090] 打开载热剂电加热系统91以及93，打开载剂循环系统92，打开阀门34与33，关阀门332、38、与27，开始小心升温至10～15℃干燥2小时，小心升温15～20℃干燥2小时，20～30℃干燥2小时，30～40℃干燥2小时，以上都是以搁板温度为准。制成冻干针剂，历时18小时。开压塞系统10，真空压塞，再轧盖、检验，制成冻干制剂。其中，洗、灭菌工艺按照在先专利申请号200610031825.5，公开号CN1865823说明书中所记载的技术进行。或用不锈钢托盘盛药液，冷冻干燥后制成口服剂，喷雾剂，乳化制剂。冻干针剂重新溶于 水后脂质体粒径≤120nm(非水溶剂批号)。

[0091] 冷冻干燥时间19h(非水复合溶剂批号)，溶剂回收率92％。

[0092] 本发明冻干机组配置与现有技术的冻干机配置效果对比：

[0093]

[0094] 以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。