糖皮质激素受体和/或AP-1和/或NF-κB活性的调节剂及其用途

摘要

本发明提供新型的非类固醇化合物，这些化合物适用于治疗与糖皮质激素受体、AP-1和/或NF-κB活性的调节有关的疾病，包括炎症性疾病及免疫性疾病，这些化合物具有式(I)的结构：其对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或其前药酯，或其药学上可接受的盐，其中：Z为杂环基或杂芳基；A为5-8元碳环或5-8元杂环；B为环烷基、环烯基、芳基、杂环或杂芳基环，其中各环与A环于相邻原子上稠合，且任选地被一至四个相同或不同的且独立地选自R5、R6、R7及R8的基团取代；J1、J2及J3每次出现时为相同或不同的且独立地为-A1QA2-；Q为键、O、S、S(O)或S(O)2；A1及A2为相同或不同的且每次出现时独立地选自键、C1-3亚烷基、被取代的C1-3亚烷基、C2-4亚烯基及被取代的C2-4亚烯基，其限制条件为A1及A2经选择以使环A为5-8元碳环或杂环；R1至R11如本文中所定义。本发明也提供医药组合物及采用这些化合物治疗炎症或免疫相关疾病及肥胖症和糖尿病的方法。

权利要求

1.由下式结构表示的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物由下表所示：

2.权利要求1的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，所述化合物由下式表示：

3.权利要求1的化合物，或其互变异构体或药学上可接受的盐，所述化合物由下式表示：

4.如权利要求1所定义的化合物用于制备治疗选自以下的疾病或病症的药物的用途：内分泌病症、风湿病、胶原病、皮肤病、变应性疾病、眼病、呼吸系统疾病、血液病、胃肠疾病、炎症性疾病、免疫疾病、肿瘤性疾病及代谢疾病。

5.医药组合物，其包含如权利要求1所定义的化合物及其药学上可接受的载剂。

说明书

糖皮质激素受体和/或AP-1和/或NF-κB活性的调节剂

及其用途

[0001] 本申请要求2006年8月9日提交的美国临时申请60/836496的优先权，该公开作为参考被全文并入本文。

技术领域

[0002] 本发明涉及新型的非类固醇化合物，其为糖皮质激素受体和/或AP-1和/或NF-κB活性的有效调节剂，且因此适用于治疗诸如炎症或免疫相关疾病的疾病，且涉及使用这些化合物治疗这些及相关疾病的方法。

背景技术

[0003] 转录因子NF-κB及AP-1与介导炎症及免疫反应所涉及的许多基因表现的调控有关。NF-κB调控基因(其中包括TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、粘附分子(诸如E-选择素)及趋化因子(诸如Rantes)的转录。AP-1调控细胞激素TNF-α、IL-1、IL-2以及基质金属蛋白酶的产生。已展示靶向TNF-α的药物疗法在若干炎症性人类疾病(包括类风湿性关节炎及克隆病(Crohn′s disease))中为高度有效的，TNF-α为表现受NF-κB与AP-1两者调控的基因。因此，NF-κB及AP-1在炎症性及免疫性病症的起始及延续中起关键作用。参见Baldwin，A.S.，Journal of Clin.Investigation，107，3(2001)；Firestein，G.S.及Manning，A.M.，Arthritis and Rheumatism，42，609(1999)；及Peltz，G.，Curr.Opin.in Biotech.，8，467(1997)。

[0004] 潜在治疗药物标靶AP-1及NF-κB的上游存在许多信号转导分子(激酶及磷酸酶)。激酶JNK在调控磷酸化及随后的c-jun活化中起主要作用，c-jun为组成AP-1复合物(fos/c-jun)的亚单位的一。已展示抑制JNK的化合物在炎症性疾病的动物模型中为有效的。参见Manning，A.M.及Davis，R.J.，Nature Rev.Drug Disc.，V.2，554(2003)。对NF-κB的活化至关重要的激酶为IκB激酶(IKK)。此激酶在IκB的磷酸化中起关键作用。IκB一旦经磷酸化即经历降解从而释放NF-κB，NF-κB可转位至核中且活化上文所述的基因的转录。已展示IKK的抑制剂在炎症性疾病的动物模型中为有效的。参见Burke，J.R.，Curr.Opin.Drug Discov.Devel.，9月；6(5)，720-8，(2003)。

[0005] 除抑制NF-κB及AP-1活化中所涉及的信号级联外，也展示糖皮质激素受体可经直接物理相互作用抑制NF-κB及AP-1的活性。糖皮质激素受体(GR)为转录因子核激素受体家族的一元，且为转录因子类固醇激素家族的一元。糖皮质激素受体蛋白的亲和力标记允许产生对抗促进糖皮质激素受体克隆的受体的抗体。关于人类的结果参见Weinberger等人，Science，228，740-742(1985)；Weinberger等人，Nature，318，670-672(1986)，且关于大鼠的结果参见Miesfeld，R.，Nature，312，779-781(1985)。

[0006] 与GR相互作用的糖皮质激素用于治疗炎症性疾病已具有超过50年的历史。已清楚地展示，糖皮质激素经由GR对转录因子NF-κB及AP-1的抑制来发挥其抗炎活性。此抑制称作反式阻抑。已展示，GR抑制这些转录因子的主要机制是经由直接物理相互作用。此相互作用改变转录因子复合物且抑制NF-κB及AP-1刺激转录的能力。参见Jonat，C.等人，Cell，62，1189(1990)；Yang-Yen，H.F等人，Cell，62，1205(1990)；Diamond，M.I等人，Science 249，1266(1990)；及Caldenhoven，E等人，Mol.Endocrinol.，9，401(1995)。也提出诸如由GR使共活化因子螯合(sequestration)的其它机制。参见Kamei，Y等人，Cell，85，403(1996)；及Chakravarti，D.等人，Nature，383，99(1996)。

[0007] 糖皮质激素与GR的相互作用除引起反式阻抑外也可使GR诱导某些基因的转录。此转录的诱导称作反式活化。反式活化需要使GR二聚且与糖皮质激素反应成份(GRE)结合。

[0008] 使用不能结合DNA的转基因GR二聚缺陷小鼠进行的新近研究已展示可使GR的反式活化(DNA结合)活性与GR的反式阻抑(非DNA结合)作用分离。这些研究也说明糖皮质激素疗法的许多副作用是由于GR诱导代谢中所涉及的各种基因的转录的能力，而无需DNA结合的反式阻抑引起对炎症的抑制。参见Reichardt，H.M.等人，Cell，93，531(1998)及Reichardt，H.M.，EMBO J.，20，7168(2001)。

[0009] 调节AP-1及NF-κB活性的化合物将适用于治疗诸如骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、哮喘、炎症性肠病、移植排斥及移植物抗宿主疾病的炎症性及免疫性疾病及病症。

[0010] 同样，已知糖皮质激素为关于糖皮质激素受体路径的有效抗炎剂。然而，其全身性使用因副作用而受到限制。保持糖皮质激素的抗炎功效同时使其副作用(诸如糖尿病、骨质疏松症及青光眼)最小化的化合物对大量罹患炎症性疾病的患者而言将具有极大益处。

[0011] 此外，就GR而言，此项技术中需要拮抗反式活化的化合物。这些化合物可适用于治疗与高糖皮质激素含量有关的代谢疾病，诸如糖尿病、骨质疏松症及青光眼。

[0012] 此外，就GR而言，此项技术中需要引起反式活化的化合物。这些化合物可适用于治疗与糖皮质激素缺乏有关的代谢疾病。这些疾病包括阿狄森病(Addison′s disease)。

发明内容

[0013] 本发明涉及新型的非类固醇化合物，其为糖皮质激素受体和/或AP-1和/或NF-κB活性的有效调节剂，且因此适用于治疗诸如炎症或免疫相关疾病的疾病，和/或肥胖症及糖尿病，且涉及使用这些化合物治疗这些及相关疾病的方法。

[0014] 根据本发明的一个方面，提供具有式I结构的化合物：

[0015]

[0016] 其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：

[0017] Z选自杂环基、杂芳基及氰基；

[0018] A选自5-8元碳环及5-8元杂环；

[0019] B环选自环烷基、环烯基、芳基、杂环及杂芳基环，其中B环与A环稠合，且B环任选地被一至四个相同或不同的且独立地选自R5、R6、R7及R8的基团取代；

[0020] J1、J2及J3为相同或不同的且每次出现时独立地为-A1QA2-；

[0021] Q每次出现时独立地选自键、O、S、S(O)及S(O)2；

[0022] A1及A2为相同或不同的且每次出现时独立地选自键、C1-3亚烷基、被取代的C1-3亚烷基、C2-4亚烯基及被取代的C2-4亚烯基，其限制条件为A1及A2经选择以使环A为5-8元碳环或5-8元杂环；

[0023] R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8为相同或不同的且每次出现时独立地选自(i)氢、卤素、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、被取代的烷氧基、硝基、氰基、OR12、-NR12R13、-C(＝O)R12、-CO2R12、-C(＝O)NR12R13、-OC(＝O)NR12R13、-OC( ＝ O)R12、-NR12C( ＝ O)R13、-NR12C(O)OR13、-NR12C(S)OR13、S(O)pR16、NR12SO2R16、二烷基氨基烷氧基、烷氧基烷基氧基烷基氧基、SO2NR12R13、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基及杂芳基；和/或(ii)若可能，则R1-R8中的每一个连同位于相邻原子上的R1-R8中的任一个一起形成稠环；和/或(iii)若可能，则R1-R8中的任一个连同位于同一原子上的R1-R8中的任一个一起形成氧代、烯基、被取代的烯基、环烷基、环烯基或杂环基；

[0024] R9及R10为相同或不同的且每次出现时独立地选自(i)氢、卤素、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、硝基、氰基、OR14、NR14R15、C(＝O)R14、CO2R14、C(＝O)NR14R15、-O-C(＝O)R14、NR14C(＝O)R15、NR14C(＝O)OR15、NR14C(＝S)OR15、S(O)pR17、NR14SO2R17、SO2NR14R15、环烷基、环烯基、杂环基、芳基及杂芳基；或(ii)R9及R10连同其所连接的原子一起形成羰基、烯基、被取代的烯基、环烷基、环烯基或杂环基；

[0025] R11选自氢、烷基、被取代的烷基、C(＝O)烷基、CO2(烷基)、SO2烷基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、芳基、杂芳基、杂环基及环烷基；

[0026] R12、R13、R14及R15为相同或不同的且每次出现时独立地选自(i)氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基及杂环基；或(ii)若可能，则R12连同R13一起和/或若可能，则R14连同R15一起形成杂芳基环或杂环；

[0027] R16及R17为相同或不同的且每次出现时独立地选自烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基及杂环基；

[0028] Rd为H、烷基或芳基；且

[0029] p为0、1或2；

[0030] 其限制条件为：

[0031] (1)若式I化合物中的三环部分为：

[0032]

[0033] 其中Q为O且R1至R8各自为H，则

[0034] (a)Z不为

[0035]

[0036] 其中A4及A5为相同或不同的且独立地为H或C1-C2烷基-；或

[0037] (b)Z不为

[0038]

[0039] (2)若三环部分为：

[0040]

[0041] 其中R1至R8各自为H，

[0042] 则

[0043] (a)Z不为

[0044]

[0045] (b)若Z为

[0046]

[0047] 则R11不为被取代的C1-C2亚烷基；

[0048] (3)若三环部分为：

[0049]

[0050] 其中Q为S或SO2且R1至R8各自为H，

[0051] 则Z不为

[0052]

[0053] (4)若三环部分为：

[0054]

[0055] 其中R1至R8各自为H，

[0056] 则Z不为

[0057]

[0058] 其中A6、A7及A8独立地为N或CH，

[0059] A9为-(CH2)d-A11，其中d为0至4；

[0060] A11为OH、CO2H、5-四唑基、-COO(C1-C4烷基 或CN-；

[0061] na为0至4；且

[0062] A10为C4-C7直链烷基；

[0063] (5)若三环部分为：

[0064]

[0065] 则Z不为

[0066]

[0067] 其中A12为O或S；且

[0068] A13为O或NH、

[0069]

[0070] 其中最后3个基团经由N原子与芳环接合；

[0071] A14为H，

[0072] 烷基，

[0073] C3-C7环烷基，

[0074] 任选地被取代的苯基、萘基、蒽基或芴基，或

[0075] 喹啉-2-基甲氧基或吡啶-基甲氧基；或

[0076] Z不为

[0077]

[0078] Z不为

[0079]

[0080] 其中R10为非芳族氮杂环系统或非芳族氮杂双环系统；

[0081] (6)若三环部分为：

[0082]3 4

[0083] Q为-O-、-S-、-C(RR)-、-CH2CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-(C＝O)-、-(C＝O)-CH2-、CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-S-C5 5 3 4
H2-、-CH2-S-、-CH(R)CH2-、-CH2CH(R)-、-(C＝O)-或-(S＝O)-，其中R 及R 独立地为氢
5
或C1-7烷基；且其中R 为C1-7-烷基或苯基；

[0084] 则Z不为

[0085]

[0086] (7)若三环部分为：

[0087]

[0088] 则Z不为

[0089]

[0090] 其中：6 7

[0091] R 及R 各自独立地选自C1-C6烷基、含有1至5个卤素原子的卤基-C1-C6烷基、C1-C2烷氧基-C1-C6烷基、硝基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、C1-C2烷酰基-C1-C6烷基、C1-C2烷氧羰基-C1-C6烷基、C1-C2烷硫基-C1-C6烷基、C1-C2烷亚磺酰基-C1-C6烷基、C1-C2烷磺酰基-C1-C6烷基、C2-C6烯基、含有1-5个卤素原子的卤基-C2-C6烯基、C2-C6炔基、含有1-5个卤素原子的卤基-C2-C6炔基、C3-C7环烷基及卤素；或6 7

[0092] R 及R 一起形成可含有一或两个选自O及S的杂原子的饱和或不饱和5-7元碳环或杂环；且8 9

[0093] R 及R 各自独立地选自氢、C1-C6烷基及卤素；

[0094] (8)若三环部分为：

[0095]

[0096] 则

[0097] a)Z不为

[0098]

[0099] 或其同系物，

[0100] b)若Z为

[0101]

[0102] 或其同系物，则R11不为H；或

[0103] (9)若三环部分为：

[0104]

[0105] 则

[0106] a)Z不为被取代或未被取代的

[0107] b)若Z为被取代或未被取代的 则R9及R10中的至少之一不为H和/或R11不为H；

[0108] (10)若三环部分为：

[0109]

[0110] 则

[0111] a)Z不为

[0112] b)若Z为 则R11不为H和/或R9及R10中的至少之一不为H；

[0113] (11)若三环部分为：

[0114]

[0115] 则

[0116] a)Z不为杂芳基，或

[0117] b)若Z为杂芳基，则R11不为H和/或R10不为H；或

[0118] (12)若三环部分为：

[0119]

[0120] 则R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8不为

[0121]

[0122] 其中A1、A2、A3及A4选自CRa或N，其中Ra为H或取代基；或

[0123] (13)若三环部分为：

[0124]

[0125] 则Z不为

[0126]

[0127] 其中R为任选地被C1-C6烷基或芳基烷基取代的C3-C6环烷基或其同系物；

[0128] (14)若三环部分为：

[0129]

[0130] 且Z为在环中含有N原子的杂芳基或杂环基，则Z杂芳基或杂环基不可被R′A3 4
基团取代，其中R′为任选地被取代的杂环基或苯基且A为(CH2)0-2(O)0或1或(CRR)0或
5 3 4 3 4 5
1NR(CO)0或1，其中R、R ＝H或R+R-亚氨基且R ＝H或烷基；

[0131] (15)若三环部分为：

[0132]

[0133] 且Z不为含有N、O和/或S的5-7元杂环，该杂环被 取代，其中D为C1-4亚烷基、O或S，

[0134] A为3-7元碳环或含有N、O和/或S的5-7元杂环，且

[0135] R1为OH、烷氧基或NR10R11，其中R10及R11可为H或烷基，该Z和/或也可任选地被1-3个可为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤基、三卤基甲基、CN或NO2的基团取代；或

[0136] (16)若三环部分为：

[0137]

[0138] 其中B为O或S，则

[0139] a)Z不为任选地被取代的二氢呋喃基或任选地被取代的二氢噻吩基，

[0140] b)或若Z为任选地被取代的二氢呋喃基或任选地被取代的二氢噻吩基，则[0141] 1)R9和/或R10中的至少之一不为H，或

[0142] 2)R11不为H或低级烷基。

[0143] 如本文所用的三环部分：

[0144]

[0145] 包括以下部分：

[0146]

[0147] 优选的B部分为芳基及杂芳基且包括苯基、吡啶基及吡嗪基。

[0148] 在上述部分中，优选为：

[0149] B为苯基环、吡啶基环或吡嗪基环；

[0150] J1为O、S、SO、SO2、键、CH2或CH2CH2；且

[0151] J2及J3各自为键。

[0152] 更优选地，J1为O、S、SO、SO2或键，尤其为O、S、SO或SO2。

[0153] 更优选地，B为被芳基或被取代的芳基取代的吡啶基。

[0154] 更优选地，R1、R2、R3各自为氢，且R4为氢、CF3、CH3O、N(CH3)2CH2CH2O-、OH、[0155] R5、R6及R7各自为氢且R8为氢、羟基、CF3、烷氧基、卤素、二烷基氨基烷氧基、烷基氧基烷基氧基烷基氧基、烷基氨基、杂环基、吡啶基、芳基烷基氨基、烷氧基芳基烷基氨基、二烷基氨基、 烷氧基芳基、芳基、三氟甲氧基芳基、羧基芳基、卤基烷基、二烷基氨基芳基、萘基、烷基苯基、CF3芳基、烷基羰基氨基芳基、二烷基芳基、羟基芳基、烷氧羰基芳基、烷基羰基氨基芳基、烷基磺酰氨基芳基、芳基芳基、烷基磺酰基芳基、氨基芳基、芳基烷基氧基芳基氰基芳基或烷基芳基。

[0156] 更优选地，R5、R6及R7各自为氢；且

[0157] R8 选 自 氢、Cl、(CH3)2N(CH2)2O-、CH3OCH2CH2OCH2O-、苄 基 氨 基、甲 氧 基 苄基氨基、N(CH3)2CH2CH2O-、OH、CF3、CH3O-、二甲氨基、甲氧基苯基、苯基、CF3OC6H4-、CO2H-C6H4、CN-C6H4、s-C4H9-C6H4-C2H5O-C6H4、s-C4H9-C6H4、-C3H7-C6H4-、n-C4H9-O-C6H4-、C2H5-C6H4-、t-C4H9-C6H4-、CH3COC6H4-、C6H5CH2OC6H4-、C6H5-C6H4-、C6H5-O-C6H4-、CH3SC6H4-、NH2C6H4-、CH3-SO2-NHC6H4-、F-C6H4、C6H5-、ClC6H4、- 二 CH3 氨 基、 萘 基、CH3C6H4、CF3C6H4-、CH3CONHC6H4-、CH3OC6H4、 二 -CH3C6H3-、HOC6H4-、CH3OCOC6H4-、[0158] 较优选地，在本发明的Z为杂芳基或杂环基且杂芳基和/或杂环基与芳基稠合的式I化合物中，稠合基团与 的N原子的连接点应经由杂芳基或杂环基部分而非经由芳基部分。

[0159] 在较优选实施方案中，以下部分：

[0160]

[0161] (也称作三环部分)为

[0162]

[0163] 更优选实施方案为那些化合物，其中J1为O、S、SO、SO2、键、CH2或CH2CH2；

[0164] R1选自氢、CF3、烷氧基、卤素、羟基及二烷基氨基烷氧基；且

[0165] R5选自氢、CF3、烷氧基、卤素、氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基、羧基芳基、烷氧基芳基、烷基芳基、杂环羰基芳基、烷氧基(卤基)芳基、羧基(卤基)芳基、二烷基氨基羰基芳基、烷基氨基、羟基、二烷基氨基烷氧基、芳基烷基氨基、烷氧基芳基烷基氨基、烷基杂环基、芳基烷基、杂环烷氧基、芳基杂环基、芳基烷基(烷基)氨基、卤基芳基、二烷基氨基芳基、卤基芳基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷基羰基氨基、杂芳基、二烷基芳基、羟基芳基、烷氧羰基芳基、烷基羰基氨基芳基、烷基磺酰氨基芳基、芳基氧基芳基、烷硫基芳基、氨基芳基、烷基羰基芳基、芳基烷氧基芳基及氰基芳基。

[0166] 也优选为式I化合物，

[0167] (1)其中三环部分不为

[0168]

[0169] 其中J1不为键、-CH2CH2-或-CH＝CH-；且

[0170] (2)其中三环部分环B包括一个、两个或三个选自N、O及S的杂原子，优选为N。

[0171] 式I范畴内的本发明较优选化合物为那些化合物，包括其所有对映异构体及非对映异构体，或前药酯或药学上可接受的盐或水合物，其中：

[0172] Z为5-6元杂芳基或杂环基，各基团被一个、两个或三个相同或不同的且独立地选自以下基团的基团取代：氢、卤素、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代c a b a a a b a a的炔基、硝基、氰基、OR、NRR、C(＝O)R、CO2R、C(＝O)NRR、-O-C(＝O)R、NRC(＝O)b a b a b c a c a b
R、NRC(＝O)OR、NRC(＝S)OR、S(O)pR、NRSO2R、SO2NRR、环烷基、环烯基、杂环基、芳基及杂芳基；
a b

[0173] R 及R 为相同或不同的且每次出现时独立地选自(i)氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基及杂环基；或(ii)若a b可能，则R 与R 连同其所连接的原子一起形成杂芳基环或杂环；且
c

[0174] R 每次出现时独立地选自烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基及杂环基。

[0175] 更优选地，Z选自

[0176] Z选自：

[0177]

[0178] Rm及Rn为相同或不同的且每次出现时独立地选自上文所述Z的杂芳基取代基中的a a a b任一个，且较优选选自氢、卤素、烷氧基、-COR1、-CO2R1、-C(O)N(R1)(R1)、C1-6烷基、CF3、被a c a b
取代的烷基、芳基-NHC(O)-芳基、芳基、芳基烷基、CH2OH、-SR1、S(O)1-2R1、N(R1)(R1)、CH2F、氰基、C3-6环烷基及具有选自N、O或S的杂原子的5-7元杂芳基；

[0179] Ro为氢或C1-6烷基；

[0180] R1a及R1b为相同或不同的且每次出现时独立地选自氢、烷基、被取代的烷基、C(＝O)烷基、CO2(烷基)、SO2烷基、烯基、被取代的烯基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、芳基、杂a b芳基、杂环基及环烷基，其限制条件为R1 及R1 不同时为烷氧基、氨基或被取代的氨基；

[0181] 或R1a及R1b若可能则可连同其所连接的氮形成含有1、2或3个可为N、O或S的杂原子的5元、6元或7元杂芳基环或环杂烷基环；

[0182] R1c选自烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、杂芳基、杂环基、环烷基及芳基；且

[0183] q为1或2。

[0184] R1c选自氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、杂芳基、杂环基、环烷基及芳基；

[0185] Ro为氢或烷基；且

[0186] q为1或2。

[0187] 仍更优选地，Z选自

[0188]

[0189] Rm及Rn为相同或不同的且每次出现时独立地选自氢、-C(O)N(R1a)(R1b)、C1-6烷基、CF3、CH2OH、-SR1a、N(R1a)(R1b)、CH2F、氰基及C3-6环烷基；

[0190] Ro为氢或C1-6烷基；且

[0191] R1a及R1b为相同或不同的且每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C3-6环烷基。

[0192] 在其它较优选实施方案中，Rm选自氢、C1-C4烷基、苯基、CO2烷基、萘基、喹啉基及-C(R18)(R19)-T，其中萘基或喹啉基被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、全氟取代的C1-4烷基(例如CF3)、氰基、硝基、-C(O)NHR22(其中R22为可任选地被取代的苯基)及卤素；

[0193] Rn选自氢、溴基、氯基及CH3；

[0194] T选自环烷基、环烯基、杂环基、芳基及杂芳基环，其中各环被0-4个R20及0-1个21
R 取代；

[0195] R18及R19为相同或不同的且每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔a b基、烷氧基、氰基、硝基、NRR 及CHO；或

[0196] R18及R19组合在一起形成＝O或双键，其中与双键连接的碳被氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、杂芳基、杂环基、环烷基或芳基取代；且

[0197] R20及R21为相同或不同的且每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、芳氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、氰基、杂芳基氨基羰基、杂环羰基、氰基烷基、烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基芳基、a b a b a b芳基氧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氧代、NR1R1、CHO、CO2烷基、CONR1R1、CH2NR1R1、CO2H、c c a b c a b a a b a c
CH2OH、CH2NHC(O)R1、NHCOR1、NHCONR1R1、NHSOpR1、-SO2NR1R1、NRSO2NR1R1 及NRSOpR1 ；或[0198] 位于相邻原子上的R7及R8可一起形成任选地被取代的环烷基、芳基、杂芳基或杂环。

[0199] 在一更优选实施方案中，

[0200] Rn为H；

[0201] Rm为

[0202] R18及R19为相同或不同的且每次出现时独立地选自氢、卤素及羟基；或R18及R19组合以形成＝O；且

[0203] R20选自C1-4烷氧基、卤素、嘧啶、异噁唑、吡唑及吡啶，其中C1-4烷氧基、嘧啶、异噁唑、吡唑或吡啶基团被氢、吗啉基、C1-4烷氧基及C1-4烷基取代；

[0204] 或Rm选自 及CO2C1-4烷基；且

[0205] R9选自甲基、CF3、氟基、氯基及溴基。

[0206] 在更优选实施方案中，

[0207] Z为 其中Rm为

[0208]

[0209]

[0210] H、CH3、-CO2C2H5、-CO2CH3、

[0211]

[0212] 其中Rn为S(CH3)、S(O)(CH3)、S(O)2CH3及CH3；

[0213] Z为 其中Rn为CH3，Rm为CH3；

[0214] Z为 其中Rm为 或H；

[0215] Z为

[0216] Z为

[0217] Z为

[0218] Z为

[0219] Z为 其中Rn为CH3、H、CF3、C(O)OEt、C(O)NH2、C(O)NH(环丙基)、C(O)NHCH3、C(O)NHEt、CH2OH、S(甲基)、N(甲基)2、CH2F、氰基、乙基或环丙基；或[0220] Z为 其中Rn为CH3或H。

[0221] 也优选为具有以下结构的化合物：

[0222]

[0223] 或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：

[0224] R8为羟基、氰基、-C(＝O)NR14R15、-CO2R14、-C(NH2)＝NOH、-NR14C(＝O)OR15、-OC(O)NR14R15、-NHC(O)NR14R15或-NHC(O)R15；

[0225] R9及R10为相同或不同的且每次出现时独立地选自(i)氢、卤素、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、硝基、氰基、-OR14、-NR14R15、-C(＝O)R14、-CO2R14、-C(＝O)NR14R15、-O-C(＝O)R14、-NR14C(＝O)R15、-NR14C(＝O)OR15、-NR14C(＝S)OR15、-S(O)pR17、-NR14SO2R17、-SO2NR14R15、环烷基、环烯基、杂环基、芳基及杂芳基；或(ii)R9及R10连同其所连接的原子一起形成羰基、烯基、被取代的烯基、环烷基、环烯基或杂环基；

[0226] R11选自氢、烷基、被取代的烷基、C(＝O)烷基、CO2(烷基)、SO2烷基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、芳基、杂芳基、杂环基及环烷基；且

[0227] Z为经由碳原子与N原子连接的杂芳基环，其中Z优选为：

[0228] 且Rn、Rm及Ro如上文所定义。

[0229] 此外，优选为以下结构的化合物：

[0230]

[0231] 或其对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或其前药酯，或其药学上可接受的盐，其中：2

[0232] X 为卤素、烷氧基、H或烷基；

[0233] Rx为H、C(O)NR2aR2b、OR2c、R2a、COOH、CF3、 -NHSO2R2c、芳基、芳氧基、烷硫基、氨基、酰基或氰基；

[0234] R2a及R2b为相同或不同的且每次出现时独立地选自氢、烷基、被取代的烷基、C(＝O)烷基、CO2(烷基)、SO2烷基、氢、烯基、被取代的烯基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、芳基、杂芳基、杂环基及环烷基；

[0235] 或R2a及R2b若可能则可连同其所连接的氮形成含有1、2或3个可为N、O或S的杂原子的5元、6元或7元杂芳基环或环杂烷基环；

[0236] R2c选自氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、杂芳基、杂环基、环烷基及芳基；

[0237] R9及R10为相同或不同的且每次出现时独立地选自(i)氢、卤素、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、硝基、氰基、OR14、NR14R15、C(＝O)R14、CO2R14、C(＝O)NR14R15、-O-C(＝O)R14、NR14C(＝O)R15、NR14C(＝O)OR15、NR14C(＝S)OR15、S(O)pR17、NR14SO2R17、SO2NR14R15、环烷基、环烯基、杂环基、芳基及杂芳基；或(ii)R9及R10连同其所连接的原子一起形成羰基、烯基、被取代的烯基、环烷基、环烯基或杂环基；且

[0238] R11选自氢、烷基、被取代的烷基、C(＝O)烷基、CO2(烷基)、SO2烷基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、芳基、杂芳基、杂环基及环烷基。

[0239] 在更优选实施方案中，Z为经由碳原子与N原子连接的杂芳基环，

[0240] 其中Z优选为：

[0241]n m o

[0242] R、R 及R 如上文所定义。

[0243] 也优选为

[0244] (1)式I化合物，其中

[0245]

[0246] 为

[0247]

[0248] 其中

[0249] Z为

[0250]

[0251] 且三环部分为：

[0252]

[0253] (2)式I化合物，其中

[0254]

[0255] 为

[0256]

[0257] Z为

[0258]

[0259] Rn、Rm及Ro如上文所定义；

[0260] 三环部分为：

[0261]

[0262] X2为卤素、烷氧基、H或烷基；且

[0263] Rx为H、C(O)NR2aR2b、OR2c、R2a、COOH、CF3、 -NHSO2R2c、芳基、芳氧基、烷硫基、氨基、酰基或氰基；

[0264] (其中R2a、R2b及R2c如下文所定义)。

[0265] 在其它较优选实施方案中，

[0266]

[0267]

[0268] 其中z为0或1且y为0或1；

[0269] 其中X3为苄基、(CH2)3CH3、乙基、CH2(2-呋喃基)、环己基、(CH2)7CH3、(CH2)2(苯基)、CH2(2-噻吩基)、CH2(4-氟苯基)、叔丁基、CH(CH3)乙基、(CH2)2(4-甲氧基苯基)、4-甲氧基苯基或CH2(环己基)；

[0270] 其 中 X4 为 NHC(O)O( 环 己 基 )、NHC(O)O( 甲基)、-C≡C-(CH2)2CH3、C(O)NHCH2(苯基)、C(O)CH3、-NHC(O)NH(CH2)(O)N(Me)2、-NHC(O)NH(CH2)(N-吡咯烷基)、

[0271]

[0272]

[0273] 其中X1为CO2H、 N(Me)2、

[0274] 或C(O)CH3；

[0275] 其中d为0或1且e为0或1；

[0276] 其中Y1为氢或卤素；且Y2为

[0277] -OCH3、-N(CH3)2、

[0278]

[0279]

[0280] 其中Y3为 Xa为氢或氟基，且Xb选自环己基、-O(异丙基)、羟基、氢、-S(乙基)、SO2(乙基)、SO2(异丙基)、C(O)CH3、-O(正丙基)、CH2CO2H、SO2N(CH3)2、SO2(N-吗啉基)、C(OH)Me2、SO2NHCH2CH3、SO2NH(环丙基)、SO2NH(异丙基)、CH2CO2CH3、CH(OH)CH3、CH(OH)(异丙基)、S(O)CH3、 O(环己基)、O(环戊基)及

[0281] 其 中 Y4 为 NRaRb、NEt2、 哌 啶、NMe2、NMeEt、 吡咯 烷、NHMe、NMe(n-Pr)、NMe(Bn)、 吗 啉、NMe(i-Pr)、NEt2、NMe2、
哌 啶、NEt2、NEt2、哌 啶、哌 啶、哌 啶、NMe(CH2)2CN、4-Me-、哌 啶、4-OH- 哌 啶、NMe(CH2)2CH(CH3)2、
N(Me)(CH2)2Ph、 4-Bn- 哌 啶、
4-Ph- 哌 啶、 NMe(CH2)2SO2Me、
4-(CF3)- 哌 啶、 NMe(n-Bu)、NMeCH2CO2Me、
NMe(CH2)2OH、NMe(CH2)2OMe、
NMe(CH2)2O(t-Bu)、 N((CH2)2OH)2、
4 - O M e - 哌 啶 、
NEt(CH2)2OH、 NMe(CH2)2CN、
吗 啉 基、NMe(i-Pr)、 NEtMe、 NMe(CH2)CO2H、
吡咯烷、 NMe(n-Pr)、 NMeEt、NMe(n-Pr)、NMe2、NHMe、
NHBn、 NHiPr、NH(CH2)2Ph、NH(CH2)2Ome、NH(CH2)2C(CH3)3、NH(CH2)2OH、
NH(n-Pr)、NH(CH2)3OH、 或NHMe； 其中e为0或1且f为0
或1，其限制条件为e及f中仅一个可为1；

[0282]其 中 X 为

[0283]

[0284] 其中Y为C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、COOH及OC1-6烷基。

[0285] 最优选为以下结构的化合物：

[0286]

[0287] X1＝CH，或

[0288] X1＝N，

[0289]

[0290]

[0291] 及以下结构的化合物：

[0292]

[0293] 其中：2

[0294] X 为H、卤素或烷基；

[0295] Rx为H、C(O)NR2aR2b、OR2a、R2a、COOH、CF3、 -NHSO2R2c、芳基、芳氧基、烷硫基、氨基、酰基或氰基；

[0296] R2a选自氢、烷基、被取代的烷基、C(＝O)烷基、CO2(烷基)、SO2烷基、氢、烯基、被取代的烯基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、芳基、杂芳基、杂环基及环烷基；

[0297] R2b选自烷基、被取代的烷基、C(＝O)烷基、CO2(烷基)、SO2烷基、氢、烯基、被取代的烯基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、芳基、杂芳基、杂环基及环烷基；

[0298] 或R2a及R2b连同其所连接的氮形成含有1、2或3个可为N、O或S的杂原子的5元、6元或7元杂芳基环或环杂烷基环；且

[0299] R2c选自烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、杂芳基、杂环基、环烷基及芳基。

[0300] 其中Ra、Rb及Rc如下文所定义，优选为C(O)NRaRb、烷氧基或烷基。

[0301] 仍更优选地，Z选自

[0302]

[0303] Rm及Rn为相同或不同的且每次出现时独立地选自氢、-C(O)N(R1a)(R1b)、C1-6烷基、a a bCF3、CH2OH、-SR1、N(R1)(R1)、CH2F、氰基及C3-6环烷基；

[0304] Ro为氢或C1-6烷基；且

[0305] R1a及R1b为相同或不同的且每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基及C3-6环烷基。

[0306] 最优选为S-对映异构体优于R-对映异构体。

[0307] 最优选为Rx处于4-位置且Rx为第三酰胺(也即，Rx＝C(O)NRaRb)、烷氧基或烷基。

[0308] 更优选为X2＝F。

[0309] 更优选为其中Z为 且Rn为CH3、H、CF3、C(O)OEt、C(O)NH2、C(O)NH(环丙基)、C(O)NHCH3、C(O)NHEt、CH2OH、S(甲基)、N(甲基)2、CH2F、氰基、乙基或环丙基。

[0310] 在本发明的另一实施例中，提供适用于治疗内分泌病症、风湿病、胶原病、皮肤病、变应性疾病、眼病、呼吸系统疾病、血液病、胃肠疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、糖尿病、肥胖症及肿瘤性疾病，以及如本文所述的其它用途的医药组合物，其包括治疗有效量的(视用途而定)本发明的式(I)化合物及药学上可接受的载剂。

[0311] 在又一实施例中，本发明提供治疗以下疾病的方法：内分泌病症、风湿病、胶原病、皮肤病、变应性疾病、眼病、呼吸系统疾病、血液病、胃肠疾病、炎症性疾病、免疫疾病、代谢疾病(糖尿病和/或肥胖症)及肿瘤性疾病，与转录作用受糖皮质激素受体刺激或抑制的基因的表现产物有关的疾病，或与AP-1-和/或NF-κB诱导的转录有关的疾病，或与AP-1和/或NF-κB依赖性基因表现有关的疾病(其中该疾病与AP-1和/或NF-κB(尤其AP-1)调控下的基因表现有关，包括下文所述的炎症性及免疫性疾病及病症)，该方法包括向患者给用治疗有效量的本发明式(I)化合物的步骤。

[0312] 本发明的另一实施例涉及治疗与转录作用受糖皮质激素受体刺激或抑制的基因的表现产物有关的疾病或病症的方法，或治疗与AP-1和/或NF-κB(尤其AP-1)诱导的转录有关的疾病或病症的方法，或治疗与AP-1和/或NF-κB(尤其AP-1)依赖性基因表现有关的疾病或病症(其中该疾病与AP-1和/或NF-κB(尤其AP-1)调控下的基因表现有关，诸如炎症性及免疫性病症、癌症及肿瘤病症(诸如实体瘤、淋巴瘤及白血病)及真菌感染(诸如蕈样肉芽肿病(mycosis fungoides))的方法。

[0313] 如本文所用的术语″与GR反式活化有关的疾病″是指与转录作用由GR反式活化的基因的转录产物有关的疾病。这些疾病包括(但不限于)：骨质疏松症、糖尿病、青光眼、肌肉损失(muscle loss)、脸部肿胀(facialswelling)、人格改变、高血压、肥胖症、抑郁及AIDS、伤口愈合的病况、原发性或继发性肾上腺皮质功能不全及阿狄森病。

[0314] 如本文所用的所有语法形式的术语″治疗″是指预防、减轻或改善、部分或完全缓和或治愈疾病、病症或病况，其中预防表示治疗处于发展该疾病、病症或病况的风险中的个体。

[0315] 如本文所用的术语″糖皮质激素受体″及″GR″是指结合糖皮质激素且刺激或抑制转录的转录因子核激素受体(″NHR″)家族的成员或是指GR-β。

[0316] 如本文所用的这些术语是指任何来源的糖皮质激素受体，包括(但不限于)：如 Weinberger 等 人，Science，228：740-742(1985) 及 Weinberger 等 人，Nature，
318：670-672(1986)中所揭示的人类糖皮质激素受体；如Miesfeld，R.，Nature，312：
779-781(1985)中所揭示的大鼠糖皮质激素受体；如Danielson，M.等人，EMBO J.，5：2513中所揭示的小鼠糖皮质激素受体；如Yang，K.等人，J.Mol.Endocrinol.，8：173-180(1992)中所揭示的绵羊糖皮质激素受体；如Brandon，D.D.等人，J.Mol.Endocrinol.7：
89-96(1991)中所揭示的狨猴糖皮质激素受体；及如Hollenberg，S.M.等人，Nature，318：
635(1985)；Bamberger，C.M等人，J.Clin Invest.，95：2435(1995)中所揭示的人类GR-β。

[0317] 如本文所用的术语″与AP-1和/或NF-κB有关的疾病或病症″是指与AP-1和/或NF-κB调控下的基因的表现产物有关的疾病。这些疾病包括(但不限于)：炎症性及免疫性疾病及病症；癌症及肿瘤病症，诸如实体瘤、淋巴瘤及白血病；及真菌感染，诸如蕈样肉芽肿病。

[0318] 本文中术语″炎症或免疫相关疾病或病症″是用于涵盖任何具有炎症或免疫要素的病况、疾病或病症，包括(但不限于)以下病况中的每一个：移植排斥(例如肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺(例如，胰岛)、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种异体移植、皮肤自体移植(诸如，烧伤治疗中所采用)、心瓣膜异种移植、血清病及移植物抗宿主疾病、自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化、I型及II型糖尿病、青少年糖尿病、肥胖症、哮喘、炎症性肠病(诸如克隆病及溃疡性结肠炎)、坏疽性脓皮病、狼疮(全身性红斑狼疮)、重症肌无力、银屑病、皮炎、皮肌炎；湿疹、皮脂溢出症、肺炎症、眼葡萄膜炎、肝炎、格雷夫斯病(Graves′disease)、桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、自身免疫甲状腺炎、贝切特综合征或舍伦格综合征(Behcet′s or Sjorgen′ssyndrome)(眼干/口干)、恶性或免疫性溶血性贫血、动脉粥样硬化、阿狄森病(肾上腺自身免疫疾病)、特发性肾上腺功能不全、自身免疫多腺症(也称作自身免疫多腺综合征)、肾小球肾炎、硬皮病、硬斑病、扁平苔藓、白斑病(皮肤脱色)、斑秃、自身免疫秃头症、自身免疫垂体功能减退症、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)及肺泡炎；T细胞介导的超敏性疾病，包括接触性超敏、延迟型超敏、接触性皮炎(包括由毒性常青藤引起的接触性皮炎)、荨麻疹、皮肤过敏、呼吸道过敏(枯草热、过敏性鼻炎)及麸质过敏性肠病(乳糜泻)；炎症性疾病，诸如骨关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征、西扎瑞综合征(Sezary′s syndrome)及具有炎症性和/或增生性要素的血管病(诸如再狭窄、狭窄及动脉粥样硬化)。炎症或免疫相关疾病或病症也包括(但不限于)：内分泌病症、风湿病、胶原病、皮肤病、变应性疾病、眼病、呼吸系统疾病、血液病、胃肠疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、先天性肾上腺增生、非化脓性甲状腺炎、与癌症有关的高钙血症、青少年类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、急性及亚急性滑囊炎、急性非特异性腱鞘炎、急性痛风关节炎、创伤后骨关节炎、骨关节炎滑膜炎、上髁炎、急性风湿性心脏炎、天疱疮、大疱性疱疹样皮炎、重度多形红斑、脱落性皮炎、脂溢性皮炎、季节性或常年性过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、异位性皮炎、药物过敏反应、过敏性结膜炎、角膜炎、眼部带状疱疹、虹膜炎及虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、症状性肉状瘤病、爆发性或散播性肺结核化学疗法、成人特发性血小板减少性紫癜、成人继发性血小板缺乏症、获得性(自身免疫)溶血性贫血、成人白血病及淋巴瘤、儿童急性白血病、局限性回肠炎、自身免疫血管炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、实体器官移植排斥、败血症。优选的治疗包括对移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化、哮喘、炎症性肠病、全身性红斑狼疮、银屑病及慢性肺病的治疗。

[0319] 因此，本发明的一实施例为治疗选自内分泌病症、风湿病、胶原病、皮肤病、变应性疾病、眼病、呼吸系统疾病、血液病、胃肠疾病、炎症性疾病、免疫疾病、肿瘤性疾病及代谢疾病的疾病或病症的方法，其包含向需要治疗的患者给用治疗有效量的如权利要求1中所定义的化合物。

[0320] 在一较优选实施方案中，该疾病或病症为选自以下疾病的炎症性或自身免疫性疾病：肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种异体移植、皮肤自体移植、心瓣膜异种移植的移植排斥、血清病及移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化、哮喘、炎症性肠病、克隆病、溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病、全身性红斑狼疮、重症肌无力、银屑病、皮炎、皮肌炎；湿疹、皮脂溢出症、肺炎症、眼葡萄膜炎、肝炎、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、自身免疫甲状腺炎、贝切特综合征或舍伦格综合征、恶性或免疫性溶血性贫血、动脉粥样硬化、阿狄森病、特发性肾上腺功能不全、自身免疫多腺症、肾小球肾炎、硬皮病、硬斑病、扁平苔藓、白斑病、斑秃、自身免疫秃头症、自身免疫垂体功能减退症、格-巴二氏综合征及肺泡炎；接触性超敏、延迟型超敏、接触性皮炎、荨麻疹、皮肤过敏、呼吸道过敏、枯草热、过敏性鼻炎及麸质过敏性肠病、骨关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征、西扎瑞综合征、再狭窄、狭窄及动脉粥样硬化、先天性肾上腺增生、非化脓性甲状腺炎、与癌症有关的高钙血症、青少年类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、急性及亚急性滑囊炎、急性非特异性腱鞘炎、急性痛风关节炎、创伤后骨关节炎、骨关节炎滑膜炎、上髁炎、急性风湿性心脏炎、天疱疮、大疱性疱疹样皮炎、重度多形红斑、脱落性皮炎、银屑病、脂溢性皮炎、季节性或常年性过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、异位性皮炎、药物过敏反应、过敏性结膜炎、角膜炎、眼部带状疱疹、虹膜炎及虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、症状性肉状瘤病、爆发性或散播性肺结核化学疗法、成人特发性血小板减少性紫癜、成人继发性血小板缺乏症、获得性(自身免疫)溶血性贫血、成人白血病及淋巴瘤、儿童急性白血病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、克隆病、舍伦格综合征、自身免疫血管炎、多发性硬化、重症肌无力、败血症及慢性阻塞性肺病。

[0321] 在一甚至更优选实施方案中，疾病或病症选自移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化、哮喘、炎症性肠病、全身性狼疮、红斑及银屑病。

[0322] 此外，根据本发明提供治疗与AP-1诱导和/或NF-κB诱导的转录(尤其AP-1诱导的转录)有关的疾病的方法，其中向处于发展该疾病的风险中的患者给用治疗有效量的本发明式(I)化合物以诱导AP-1诱导和/或NF-κB诱导的转录(尤其AP-1诱导的转录)的NHR反式阻抑，藉此治疗该疾病。

[0323] 在本发明方法中可与本发明化合物一起采用其它治疗剂，诸如下文所述的那些治疗剂。在本发明方法中，这些的其它一种或多种治疗剂可在给用本发明化合物的前、同时或的后给用。

[0324] 在一特定实施例中，本发明化合物适用于治疗前述示例性病症而与其病因学无关，例如治疗移植排斥、类风湿性关节炎、炎症性肠病及病毒感染。

[0325] 在又一实施例中，预期医药组合物包含如权利要求1中所定义的化合物、其对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或其前药酯、或其药学上可接受的盐，及免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素、抗血管过度增生剂、抗抑郁剂、降脂剂、脂质调节剂、抗糖尿病剂、抗肥胖症剂、抗高血压剂、血小板凝集抑制剂和/或抗骨质疏松剂，其中抗糖尿病剂为双胍类、磺酰脲类、葡糖苷酶类抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、DP4抑制剂、aP2抑制剂、胰岛素增敏剂、升糖素-样肽-1(GLP-1)、胰岛素和/或美格列奈(meglitinide)中的1、2、3或多种，其中抗肥胖症剂为β3肾上腺素激动剂、脂肪酶抑制剂、5-羟色胺(及多巴胺(dopamine))再吸收抑制剂、甲状腺受体激动剂、aP2抑制剂和/或减食欲剂，其中降脂剂为MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、LDL受体活性上调剂、脂氧合酶抑制剂或ACAT抑制剂，其中抗高血压剂为ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、NEP/ACE抑制剂、钙离子通道阻断剂和/或β-肾上腺素能阻断剂。

[0326] 更优选组合为以下组合，其中抗糖尿病剂为二甲双胍(metformin)、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡脲(glipyride)、格列吡嗪(glipizide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列齐特(gliclazide)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、胰岛素、G1-262570、伊沙列酮(isaglitazone)、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902、P32/98和/或NVP-DPP-728A中的1、2、3或多者，其中抗肥胖症剂为奥利司他(orlistat)、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、西布曲明(sibutramine)、托吡酯(topiramate)、阿索开(axokine)、右旋安非他命(dexamphetamine)、芬特明、苯丙醇胺和/或马吲哚(mazindol)，其中降脂剂为普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、斯伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、维萨他汀(visastatin)、非诺贝特(fenofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、阿伐麦布(avasimibe)、TS-962、MD-700、考来胶、尼亚新(niacin)和/或LY295427，其中抗高血压剂为ACE抑制剂，其为卡托普利(captopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)、喹那普利(quinapril)、贝那普利(benazepril)、芬替普利(fentiapril)、雷米普利(ramipril)或莫西普利(moexipril)；NEP/ACE抑制剂，其为奥马曲拉(omapatrilat)、[S[(R*，R*)]-六氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-氮呼-1-乙酸(吉莫曲拉(gemopatrilat))或CGS30440；

[0327] 血管紧张素II受体拮抗剂，其为厄贝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)或缬沙坦(valsartan)；

[0328] 胺氯地平苯甲磺酸盐(amlodipine besylate)、盐酸呱唑嗪(prazosinHCl)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、纳多洛尔(nadolol)、普萘洛尔(propranolol)、卡维地洛(carvedilol)或盐酸可乐定(clonidineHCl)，其中血小板凝集抑制剂为阿司匹灵(aspirin)、吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹啶(ticlopidine)、双嘧达莫(dipyridamole)或伊非曲班(ifetroban)；

[0329] 免疫抑制剂为环孢菌素(cyclosporin)、霉酚酸酯(mycophenolate)、干扰素β、脱氧精胍菌素(deoxyspergolin)、FK-506或Ant.-IL-2；

[0330] 抗癌剂为硫唑嘌呤(azathiprine)、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、顺铂(cisplatin)、甲胺喋呤(methotrexate)、噻替派(thiotepa)或卡铂(carboplatin)；

[0331] 抗病毒剂为 阿巴卡韦(abacavir)、阿 昔洛韦(aciclovir)、更昔洛 韦(ganciclovir)、奇达诺 辛(zidanocin)或阿糖 腺苷(vidarabine)；且抗炎药 为布洛芬(ibuprofen)、赛利克西(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、阿司匹灵、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)、吲哚美辛(indomethacin)、吡罗昔康(piroxicam)、泼尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)或曲安西龙二乙酸酯(triamcinolone diacetate)。

[0332] 本发明可以其它特定形式具体化而不悖离其精神或基本属性。本发明也涵盖本文所提及的本发明的替代方面及实施方案的所有组合。应了解任何及所有实施方案可与任何其它实施方案结合在一起以描述本发明的其它实施方案。此外，实施方案的任何要素意欲与任一实施方案的任何及所有其它要素组合以描述其它实施方案。

[0333] 制备方法

[0334] 可借助熟悉有机化学技术者可用的许多方法合成本发明化合物。制备本发明化合物的一般合成流程描述如下。这些流程为说明性的且不欲限制本领域技术人员可用于制备本文所揭示化合物的可能技术。本领域技术人员应想到制备本发明化合物的不同方法。此外，可以替代顺序进行合成中的各步骤以产生所要化合物。下文所述的制法及实施例部分给出借助一般流程中所述的方法制备的本发明化合物的实施例。通常将实施例化合物制备成外消旋混合物形式。可借助本领域技术人员已知的技术进行纯手性实施例的制备。举例而言，可借助用手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备纯手性化合物。或者，可由已知会产生对映异构富集产物的方法制备实施例化合物。这些方法包括(但不限于)将手性辅助官能基并入外消旋中间体中，其用于控制转型作用的非对映异构选择性，从而在手性助剂裂解后即产生对映富集产物。

[0335] 流程1

[0336] 羧酸II与胺III缩合形成产物I

[0337]

[0338] 流程1说明自中间体羧酸II制备本发明标题

[0339] 化合物(I)。可借助已知用于制备羧酰胺的无数方法中的多种方法借助使羧酸与胺脱水缩合而从II制备酰胺I。举例而言，可借助在N-羟基三唑(HOAt或HOBt，或其类似物)及胺存在下，在碱(优选为三乙胺、二异丙基乙胺或其类似物)存在下、在适当极性非质子性溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷或其类似物)中以诸如水溶性碳二亚胺(EDC)的活化试剂处理II来实现酸II与胺(NR11Z，III，其中R11＝H、烷基、环烷基、烷氧基、二烷基氨基、芳基或杂芳基)的缩合。也可借助用适当氯化剂(亚硫酰氯、乙二酰氯或其类似物)处理来将羧酸II转化为酸氯化物。类似地，II可在暴露于氟化剂(诸如氰尿酰氟(cyanuric fluoride))后转化为酰基氟。接着酰基卤化物(氯化物或氟化物)与胺III的缩合(通常在诸如吡啶或三乙胺的碱存在下在非质子性溶剂中进行)可产生酰胺Ia。在R11＝H(也即III＝NH2Z)的状况下，可借助在碱(碳酸铯、氢化钠或其类似物)存在下用烷基化剂(烷基卤化物、磺酸烷酯或其类似物)处理Ia来将II与III缩合的直接产物(Ia，R11＝H)转化为Ib(R11＝烷基)。可借助用强碱(氢化钠、二异丙基氨基锂或其类似物)处理，随后用适当酰化试剂(酸氯化物、氯甲酸酯或其类似物)酰化来将Ia(R11＝H)转化为Ib(R11＝C(O)烷基、CO2烷基)。类似地，可借助用碱及磺酰基卤化物处理来实现磺酰化以产生Ib(R11＝SO2芳基或SO2烷基)。也可借助使酰胺进行钯催化的N-芳基化(参见例如，Yin，J.；Buchwald S.Org.Lett.2000，2，1101-1104及其中所引用的参考文献)或以芳基硼酸或芳基硅氧烷使酰胺进行铜促进的芳基化(参见例如Lam，P等人.Synlett2000，674-676)来实现Ia的芳基化以产生Ib(R11＝芳基)。

[0340] 流程2说明制备中间体羧酸II的各种方法。可借助用还原剂(通常为金属氢化物，诸如甲醇中的硼氢化钠或乙醚或THF中的氢化铝锂)处理来使中间体酮IV还原为醇V。在一制备模式中，可使醇与丙二酸缩合，在使假定中间体二羧酸脱羧后，产生所要中间体II(Jones等人.J.Am.Chem.Soc.1948，70，2843；Beylin等人.Tetrahedron Lett.1993，34，953-956)。也可用由VI表示的硅烷基乙烯酮缩醛处理醇V。在R9＝R10＝R50＝R51＝Me的状况下，可自商业来源获得VI。V(J2＝J3＝键)与VI缩合产生酯VII一般需要诸如醚合三氟化硼、四氯化钛或其类似物的路易斯酸(Lewis acid)的存在，且最优选在极性非质子性溶剂(诸如二氯甲烷)中进行。可用氢氧化钠或氢氧化钾在水中在诸如甲醇、THF和/或DMSO的共溶剂存在下进行酯VII至II的皂化。在R9＝R10＝烷基的状况下，酯VII的水解最优选在高温(一般80℃)下长时间(＞5小时)进行。

[0341] 流程2

[0342] 自酮IV制备羧酸II

[0343]

[0344] 酮IV也可与衍生自酯IX(R51＝烷基)的烯醇化物缩合产生酯X，该烯醇化物借助在低温(-78℃至0℃)下用适当碱(异丙基酰胺锂、六甲基二硅氮烷锂或六甲基二硅氮烷钾或其类似物)处理IX所制备。也可借助首先用至少2当量强碱(较优选二异丙基氨基锂或二乙基氨基锂)处理羧酸IX(R50＝H)产生烯二醇化物二价阴离子来制备中间体羧酸X(R51＝H)。烯二醇化物的产生较优选在0℃至55℃下进行。接着原位制备的烯二醇化物与酮IV缩合可产生羟基酸X(R51＝H)。在J2、J3中的一者或两者＝亚烷基的状况下，可容易地使中间体醇X脱水产生不饱和中间体XI和/或XII。可借助使X(J2、J3＝亚烷基)暴露于诸如酸水溶液或路易斯酸(三氟化硼、四氯化钛或其类似物)的酸性条件下而自发性进行脱水。可使中间体烯烃XI及XII在催化氢化(通常在氢气存在下的钯/碳)下还原产生酯VII(R51＝烷基)，可如上文所述使酯VII皂化以制备羧酸II。或者，在烯烃XI及XII为羧酸(R51＝H)的状况下，催化氢化(通常在氢气存在下钯/碳)可直接产生羧酸II。在醇X至XI和/或XII的脱水并非自发性进行的状况下，可使X(R51＝H)还原为II。较优选在质子酸(通常三氟乙酸)存在下使用硅烷(通常三乙基硅烷)进行反应。也可在与将X转化为II所采用相同的条件下使酯X(R51＝烷基)还原为酯VII。也可在上文所述的条件下使酯VII水解为酸II。

[0345] 也可用硅烷基乙烯酮缩醛VI处理酮IV产生羟基酯X(R51＝烷基)。最优选在路易斯酸(醚合三氟化硼或其类似物)存在下在二氯甲烷中在0℃下进行缩合。可使羟基酯X分离，或可进行原位还原为酯VII。在R1-R4中的任何一者或多者＝OH的状况下，向含有未经分离的羟基酯X的反应混合物中添加三乙基硅烷可产生酯VII。或者，向含有未经分离的羟基酯X的反应混合物中添加强质子酸(通常为三氟乙酸)及三乙基硅烷可产生酯VII。接着可如上文所述进行酯VII至羧酸II的转化。

[0346] 流程3中描述基于羟基化呫吨的实施例及衍生物的合成。可借助在适当路易斯酸(优选为醚合三氟化硼)存在下在二氯甲烷中在0℃下以硅烷基乙烯酮缩醛(例如，(1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯基氧基)三甲基硅烷，其中R9＝R10＝Me)处理来使3-羟基-9H-呫吨-9-酮XIII(″齐白键联剂(Sieberlinker)″，Sieber P.Tetrahedron Lett.，1987，28，6147-6150)转化为酯XIV。随后添加还原剂(优选为三乙基硅烷)可产生甲基酯XIV。可借助多种不同方式使XIV的酚羟基衍生。在合适碱(三乙胺、吡啶或其类似物)存在下用三氟甲磺酸化试剂(三氟甲磺酸酐、PhNTf2或其类似物)处理XIV可产生三氟甲磺酸芳酯XV，该XV可进行金属介导的交叉偶合反应。举例而言，可借助在钯催化剂(四(三苯膦)钯或其类似物)及碱(碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或其类似物)水溶液存在下在适当溶剂或溶剂组合(DMF、甲苯/乙醇、1，4-二噁烷或其类似物)中在高温(通常100℃)下以芳基硼酸或芳基硼酸酯处理XV来实现铃木偶合(Suzuki coupling)，其可产生芳基化中间体甲酯XVI(RI＝芳基)。三氟甲磺酸酯也可进行本领域技术人员已知的多种其它金属介导的交叉偶合反应(参见例如de Meijere，A.，&Diederich，F.(2004).Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions.(第二版)：John Wiley&Sons)。在上文针对自VII制备II所述的条件下使酯XVI皂化，接着在上文针对自II制备Ia所述的条件下缩合可产生呫吨产物XVII。也可在上文针对自II制备VII所述的条件下使酚酯XIV水解为羧酸XVIII。接着可如上文针对自II制备Ia所述制备酰胺XIX。也可自酰胺XIX借助如上文针对自XIV制备XV所述，转化为三氟甲磺酸酯衍生物，接着如上文针对自XV制备XVI所述，进行钯催化交叉偶合来制备酰胺XVII。

[0347] 流程3

[0348] 酚系呫吨及其衍生物的制法

[0349]

[0350] 可借助在极性非质子性溶剂(通常为DMF)中在烷基卤化物(通常为诸如碘甲烷的第一卤化物)或MEM-Cl存在下用适当碱(通常为氢化钠)处理来使3-羟基-9H-呫吨-9-酮(″齐白键联剂″)(XIII)转化为相应烷基醚XXa或(2-甲氧基乙氧基)甲基
(MEM)醚XXb。可如上文针对制备X(R51＝H)所述制备羟基酸XXIa及XXIb。接着如上文针对直接自X制备II所述进行还原可产生XXIIa或XXIIb，XXIIa或XXIIb可在上文针对自II制备1a所述的条件下转化为XXIIIa或XXIIIb。可借助在化学计量的量的碳酸钾存在下在N-甲基-吡咯烷酮中在高温(通常在微波反应器中200℃-205℃)下用苯硫酚或
2-氨基苯硫酚处理来使XXIIIa转化为酚XIX(参见Chakraborti，等人J.Org.Chem.2002，
67，6406-6414)。

[0351] 流程4

[0352] 被取代的非酚系呫吨衍生物的制法

[0353]

[0354] 在一实施例中，可使由XIX表示的实施例化合物转化为由XXIV表示的实施例化合物(流程4)。因此，在非亲核碱(较优选N，N-二异丙基乙胺)存在下在极性非质子性溶剂(优选为1，4-二噁烷)中，较优选在环境温度下以异氰酸烷酯或异氰酸芳酯处理XIX可产生XXIV。可借助与适当芳基硼酸盐进行铃木偶合来使R5为三氟甲磺酸酯基或九氟丁磺酸酯基(ONf)的中间体XXV转化为芳基化呫吨XXVI。举例而言，在钯(0)催化剂(优选为四(三苯膦)钯(0))及碱(优选为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾水溶液或其类似物)存在下在通常用于铃木偶合反应的溶剂系统(诸如甲苯/乙醇、水/DMF或其类似物)中以芳基硼酸、芳基三氟硼酸盐或芳基硼酸盐(例如，芳基频哪醇硼酸盐)中的任一个处理XXV可产生XXVI。或者，可借助在硼源(优选为双(频哪醇根合)二硼)存在下在碱(优选为乙酸钾)存在下用钯催化剂(通常为二氯化1，1′-双(二苯膦基)二茂铁-钯(II))处理来使XXV转化为硼酸酯(例如，频哪醇硼酸酯XXVb)。可借助在如上文针对XXV至XXVI的转化所述的铃木条件下与芳基卤化物或杂芳基卤化物交叉偶合来进行XXVb至XXVI的转化。当XXVI附有羧酸基团时，可在用于使胺与羧酸脱水缩合(例如上文针对使II转化为Ia所述)的许多典型条件下实现至羧酰胺(XXVII)的转化。也可借助使芳基卤化物进行钯催化氰化的方法(Sundmeier，M.等人，Eur.J.Inorg.Chem.2003，3513)使三氟甲磺酸酯(或九氟丁磺酸酯)XXVa转化为腈XXVc。举例而言，在钯催化剂(通常为四(三苯膦)钯(0))存在下在极性溶剂(通常为DMF)中在高温(通常为120℃)下以氰化物源(通常为氰化锌)处理XXVa
产生腈XXVc。借助在水中以过氧化钠处理可使腈XXVc水解产生羧酸XXVd。酸XXVd与第一胺或第二胺缩合(如上文针对使II转化为Ia所述)可产生羧酰胺XXVe。可借助在酸(优选为氯化铵或三甲基硅烷叠氮化物或氧化三丁基锡)存在下与叠氮化物源(优选为叠氮化钠)缩合使腈XXVc转化为四唑XXVf。也可借助库氏重排(Curtius rearrangement)使羧酸XXVd转化为氨基甲酸酯XXVg。因此，在第三胺(通常为三乙胺)存在下在加热下使XXVd转化为酰基叠氮化物(通常借助暴露于二苯基磷酰基叠氮化物实现)，随后以醇中止反应可产生氨基甲酸酯XXVg。

[0355] 可如流程5中所说明制备基于氮杂呫吨的实施例。如Bristol，等人.(J.Med.Chem.，1981，24，1010-1013)所述，在无水甲醇中以硼氢化钠处理后可使5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-酮XXVIII(市售的或以Villani等人，J.Med.Chem.1975，18，1所述的方法制备)还原为相应醇XXIX。如上文针对自V制备VII所述，用异丁酸甲酯的三甲基甲硅烷基乙烯酮缩醛处理XXIX可产生酯XXX。如上文针对自VII制备II所述使酯水解，接着如上文针对自II及III制备Ia所述酰胺化可产生氮杂呫吨酰胺XXXI。或者，可在用于制备吡啶N-氧化物(优选为二氯甲烷中的mCPBA)的条件下实现XXX的氧化以产生N-氧化物XXXII，接着XXXII可用适当氯化试剂(优选为不存在共溶剂下的磷酰氯(POCl3))处理产生氯氮杂呫吨XXXIII。可在上文针对自II制备VII所述的条件下(较优选在不存在DMSO下)实现XXXIII至羧酸XXXIV的皂化。XXXIV与胺(NHR12R13)在高温(通常为130℃)下缩合可产生XXXVa(流程6，R5＝NR12R13)。或者，如上文针对自XV制备XVI所述使XXXIV与合适芳基硼酸或芳基硼酸盐铃木偶合产生XXXVb。可遵循上文针对自II及III制备Ia所述的条件，使XXXVa及XXXVb分别转化为XXXVIa或XXXVIb。也可如上文针对自II及III制备Ia所述，使羧酸XXXIV转化为酰胺XXXVII。如上文针对自XV制备XVI所述进行芳基化可产生XXXVIb。可借助本领域技术人员已知的多种方法中的任一个将外消旋中间体XXX-XXXVII或实施例化合物中的任一个分离为单一纯对映异构体。

[0356] 流程5

[0357] 5H-色烯并[2，3-b]吡啶的制法

[0358]

[0359] 流程6

[0360] 2-氯-5H-色烯并[2，3-b]吡啶的精制

[0361]

[0362] XXXVII→XXXVId R5＝CN1 2

[0363] XXXVII→XXXVIe R5＝C(O)NRR

[0364] XXXVII→XXXVIf R5＝C(O)CH3

[0365]

[0366] 氯化物XXXVII(流程6)也可在钯催化剂(优选为氯化双(三苯膦基)-钯(II))与起催化作用的碘化亚铜存在下在受阻第二胺碱(优选为二异丙胺)存在下与炔烃进行Sonagashira或Stevens-Castro交叉偶合产生炔烃XXXVIc。也可如上文针对自XXVa制备XXVc所述，使XXXVII转化为腈XXXVId。也可以涉及以下步骤的两步骤程序使XXXVII转化为酰胺XXXVIe：最初用氢氧化物(通常为氢氧化钾)水解产生羧酸(R5＝CO2H)，接着可如上文针对自II制备Ia所述使该羧酸与第一或第二胺缩合产生羧酰胺XXVIe。也可如Jean-Yves Legros等人(Tetrahedron 2001，57，2507)所述使XXXVII转化为酮XXXVIf。在针对自XXXVII制备XXXVIb所述的条件下以烯基硼酸盐(或三氟硼酸盐)处理XXXVII可产生烯基实施例化合物(XXXVIg)。可在氢气氛下用钯催化剂(优选为钯/木炭)实现XXXVIg的氢化产生相应烷基化合物XXXVIh。

[0367] 流程7

[0368] 氨基取代、脲基取代及氨甲酰基取代的5H-色烯并[2，3-b]吡啶的制法

[0369]

[0370] 可如流程7中所示制备氨基取代、脲基取代及氨甲酰基取代的5H-色烯并[2，3-b]吡啶。因此，加热对甲氧基苄基氨基取代的XXXVIi(如上文针对制备XXXVIa所述而制备)于三氟乙酸中的溶液(较优选在50℃下)可产生胺XXXVIj。可借助首先在碱(优选为吡啶)存在下用羰基化试剂(诸如氯甲酸苯酯)处理产生氨甲酰化中间体(R5＝NHC(O)OPh)，接着可在加热下(通常为100℃)使未经分离的这些中间体与胺缩合来将胺XXXVIj转化为脲XXXVIk。也可借助用适当酰化试剂(如上文针对自II制备Ia所述的酸卤化物或其它经适当活化的羧酸)酰化，接着如上文针对自XXXVIi制备XXXVIj所述使对甲氧基苄基裂解来使胺XXXVIi转化为酰胺XXXVIl。

[0371] 可如流程8中所述进一步精制2-(对位取代的苯基)-5H-色烯并[2，3-b]吡啶。可在Mitsunobu条件下使酚XXXVIm(Rx＝OH)烷基化(Synthesis 1，1981)。因此，在膦(优选为三苯膦)及二偶氮二甲酸烷酯(优选为偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯)存在下在四氢呋喃中以醇(RyOH)处理XXXVIm产生醚XXXVIn。可借助用多种氧化剂(包括间氯过苯甲酸)中的任一个处理来使硫醚(例如，XXXVIo，Rx＝SMe)氧化为亚砜或砜(XXXVIp)。可使用将苯甲酸转化为苯甲酰胺的无数方法中的多种方法将羧酸(XXXVIq)转化为苯甲酰胺(XXXVIr)。较优选地，在第三胺碱(通常为三乙胺或二异丙基乙胺)及第一或第二胺存在下在极性非质子性溶剂(通常为乙腈或DMF)中以活化试剂(通常为在碳二亚胺(诸如EDCI)存在下的HOBt)处理XXVIq产生苯甲酰胺XXXVIr。可借助用适当还原剂(硼氢化钠或其类似物)还原或借助用有机金属亲核试剂(烷基锂或芳基锂、格氏试剂(Grignard reagent)或其类似物)处理来使醛XXXVIs转化为醇XXXVIt。类似地，可使酮XXXVIv与有机金属亲核试剂缩合产生第三醇XXXVIv。

[0372] 流程8

[0373] 苯基取代的5H-色烯并[2，3-b]吡啶的精制

[0374]

[0375] 流程9说明用于合成反应性中间体XXXVIII-XLIII的多种典型方法，XXXVIII-XLIII随后用于形成杂环XLIV及XLV(NHR11Z)。流程5，反应(1)展示将α溴化为酮的典型条件。在此特定状况下，首先在苄基位置上接着在所要R8-取代位置上发生溴化。使用Chi等人(Org.Lett.2003，5，411-414)所述的程序进行二溴化随后以丙酮脱溴产生所要α-溴酮XXXVIII。

[0376] 流程5，反应(2)为与反应(1)相同的转型作用，但当苄基位置经R4及R5取代时，选择性或排他性地在所要位置发生溴化从而产生结构XXXIX。

[0377] 流程5，反应(3)为描述使用铜酸盐使表氯醇开环形成氯乙醇的Takano(Heterocycles 1989，29，1861-1864；也 参 见 Zhao 等 人 Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，6，2531-2539)的方法的概述。应注意，格氏试剂本身在铜盐存在或不存在下可使环氧化物开环(参见Mazzocchi等人SynthCommun.1986，309-312；Eur.J.Med.Chem.1979，14，165-170)。使用戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)或其它合适氧化剂使氯乙醇氧化产生所要氯甲基酮XL。

[0378] 流程5，反应(4)中展示形成氯甲基酮的另一方法。使用丁基锂使经活化的甲基锂化，随后与氯乙酰氯(或氯乙酸乙酯，Khim.Geterot.Soed.1986，6，802-809)反应直接产生氯甲基酮XLI中间体。

[0379] 流程5，反应(5)展示Nugent等人(J.Org.Chem.2004，69，1629-1633)，使用二甲基氧化锍叶立得(dimethylsulfoxonium methylide)与酯亲核加成形成反应性β-酮基硫亚烷化物(sulfurylide)XLII的方法。

[0380] 最后，流程5反应(6)中展示的广泛使用的酸同系化程序涉及使羧酸转化为混合酸酐(或酸氯化物)，接着以重氮甲烷且随后以HCl处理形成氯甲基酮XLIII。

[0381] 可在添加或未添加酸下用硫脲处理反应性中间体XXXVIII-XLIII产生所要被取代的2-氨基噻唑XLIV。被取代的2-氨基咪唑XLV的合成最优选使用Little及Webber(J.Org.Chem.1994，59，7299-7305)的程序将N-乙酰基胍用作亲核试剂，随后使乙酰基酸水解来完成。

[0382] 流程9

[0383] 2-氨基噻唑及2-氨基咪唑的制法

[0384]

[0385] Z2为环烷基、环烯基、环杂烷基、芳基或杂芳基环；

[0386] R2及R3在每次出现时独立地为氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、硝e f基、NRR 或CHO；

[0387] 或R2及R3组合在一起形成＝O或双键，其中该双键被氢、芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂芳基、环杂烷基、杂芳基烷基、环杂烷基烷基、环烷基或环烷基烷基取代；

[0388] Re及Rf在每次出现时独立地选自氢、芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、被取代的氨基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂芳基、环杂烷基、杂芳基烷基、环杂e f烷基烷基、环烷基及环烷基烷基，其限制条件为R 及R 不同时为烷氧基或氨基；

[0389] 或Re及Rf在每次出现时可连同其所连接的氮形成含有1、2或3个可为N、O或S的杂原子的5元、6元或7元杂芳基环或环杂烷基环。

[0390] 以下流程10中列出2-氨基咪唑的两种其它合成路线。在流程10反应(1)中，使氨基甲基酮与氰胺缩合形成中间体胍基甲基酮，该中间体在以HCl处理后进行脱水(参见Lancini及Lazzari，J.Het.Chem.1966，3，152-154)形成化合物XLVI。可使用本领域技术人员已知的标准程序自反应性中间体XXXVIII-XLIII(流程5)合成氨基甲基酮。

[0391] 流程10

[0392] 2-氨基咪唑的其它合成

[0393]

[0394] 流程10(上文)详述Home等人(Tetrahedron.Lett.1993，34，6981-6984)制备被取代的2-氨基咪唑的程序。市售的2-氨基咪唑与醛反应形成羟基烷基氨基咪唑，使该羟基烷基氨基咪唑便利地经原位CBZ基团原位保护以促进纯化。此中间体在温和条件下的催化氢化首先使CBZ基团还原产生羟基烷基氨基咪唑XLVIII。在较剧烈条件下长时间氢化使苄基羟基还原产生化合物XLVI。若使中间体羟基烷基氨基咪唑首先氧化(例如使用戴斯-马丁高碘烷)且接着在温和氢化条件下以处理形成2-氨基-4-酮咪唑化合物XLVIII。

[0395] 流程11说明制备被取代的2-氨基噻唑的若干种其它合成转型方法。自市售的2-氨基噻唑-4-羧酸酯开始，使用Boc酐保护氨基且用RedAl将酯还原。用戴斯-马丁高碘烷使醇氧化产生醛，该醛可与有机金属试剂(诸如格氏试剂)进行反应产生化合物XLIX。
使XLIX用TFA去保护产生L，该L准备与不同核偶合以制备式I化合物。或者，使中间体XLIX氧化产生酮化合物LI，该酮化合物可经去保护产生化合物LII，使用三氟化(二乙氨基)硫(DAST)氟化且去保护产生化合物LIII，或使用Horner-Wadsworth-Emmons程序同系化产生α，β-不饱和酯LIV。可将酯LIV以TFA去保护从而产生化合物LV，使用标准程序将酯转化为酰胺LVI，且最后还原为酰胺LVII。

[0396] 流程11

[0397] 2-氨基噻唑的其它合成

[0398]

[0399] 流程12

[0400] 1，3，4-噻二唑的合成及精制

[0401]

[0402] 流程12说明一些实施例化合物的制法，其中基团Z为5-取代-1，3，4-噻二唑。因此，可借助许多还原剂(诸如硼氢化钠)的作用使酯XXXVIw还原以产生醇XXXVIx。或者，可使酯XXXVIw水解为羧酸(通常使用甲醇中的水性氢氧化钠)，随后该羧酸可在标准条件(诸针对自II制备Ia所述)下与第一或第二胺进行缩合产生羧酰胺XXXVIy。可使含有5-烷硫基-1，3，4-噻二唑(XXXVIz)的实施例化合物在适当氧化剂(诸如m-CPBA)作用下氧化为亚砜(XXXVIaa)和/或砜(XXVIab)。

[0403] 流程13仅说明已于文献中加以描述的酮IV的若干种合成方法。流程13，反应(1)展示借助使芳炔与水杨酸酯进行连续偶合环化来一锅式合成呫吨酮及噻吨酮的Zhao及Larock(Organic Letters 2005，7，4273-4275)方法。流程13，反应顺序(2)说明如Galt等人(J.Med.Chem.1989，32，2357-2362)所述，借助使邻卤基苯甲酸与酚进行Ullman缩合，随后进行聚磷酸诱导的环化来制备呫吨酮LVIII。可借助类似方法制备各种相关甲基取代、硝基取代、羧基取代及硝基取代的呫吨酮(Pickert等人.Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1998，331，177-192)。根据Rewcastle等人(J.Med.Chem.1991，34，217-222及J.Med.Chem.1989，32，793)的程序，可使用类似化学方法制备不定取代的9-氧代-9H-呫吨-4-乙酸。可借助Coelho等人(Helv.Chim.Act.2001，84，117-123)所述的两步程序制备4-甲氧基呫吨酮。可借助使水杨酸与间苯二酚在氯化锌存在下缩合制备1-羟基呫吨酮(同上)。可根据Lin等人(J.Pharm.Sci.1993，82，11)及Quillinan等人(J.Pharm.Sci.1965，54，633)所述的方法制备2-羟基呫吨酮及3-羟基呫吨酮。流程13，反应顺序(3)展示借助Pasutto等人(Heterocycles 1985，2293-2297)所报导的两步顺序合成5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]-1，2，3，4-四氢吡啶-5-酮LIX。可借助Villani等人(J.Med.Chem.1975，
18，1-8)的方法获得起始苯并吡喃并吡啶-5-酮LX。流程13，反应顺序(4)说明可用于借助使间苯二酚二甲基醚与邻氟苯甲酰氯进行Friedel-Crafts酰化，随后进行碱诱导的环化来制备3-甲氧基呫吨酮及3-羟基呫吨酮(分别为LXI及LXII)的Sato等人(Chem.Pharm.Bull.1990，38，1266-1277)的方法。也可根据Nohara等人(J.Med.Chem.1985，28，
559-567)所述的程序自4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-腈制备5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-5-酮LXIII(流程13，反应顺序(5))。可借助Villani等人(J.Med.Chem.1975，18，
1-8，流程8，反应顺序(6-8))的方法制备苯并吡喃并吡啶LXIV、LXV及LXVI(苯并吡喃并吡啶-5-酮LX的异构体)。也可借助Marsais等人(J.Heterocycl.Chem.1988，25，81-87)的方法自(4-氟-3-吡啶基)-2-甲氧基苯基甲酮或借助Familoni等人(Syn.Lett.1997，
9，1081-1083)的方法自N，N-二乙基-2-(吡啶-4-基氧基)苯甲酰胺制备苯并吡喃并吡啶LXVI。可借助Turck等人(Synthesis 1988，11，881-884及J.Organometallic Chem.1991，
412，301-310)所述的反应顺序制备10-氧代-10H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡嗪LXVII(流程13，反应顺序(9))。也可如流程8，反应(10)中所示制备4-氮杂呫吨酮LXVIII(Trecourt等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1990，2409-2415)。

[0404] 流程13

[0405] 酮IV的制法

[0406]

[0407]

[0408] 流程14中描述实施例化合物XXXVIa的替代性合成。可借助用DMF二甲基缩醛处理，通常借助在回流下加热两者的混合物隔夜来使芳基(或杂芳基)酮LXIX转化为插烯酰胺(LXX)。可购买或如文献(例如参见Ridge，David N.等人，J Med Chem 1979，1385)所述制备氰基苯乙酮(LXXI)。可借助在热(通常120℃)溶剂(通常为DMF或DMA)中在酸性条件(通常为乙酸)下使LXX与LXXI缩合来制备酮LXXII。接着可如流程2中针对将IV转化为II所述，且如流程1中针对将II转化为Ia所述将中间体LXXII精制为本发明的标题化合物。

[0409] 流程14

[0410] 2-芳基-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-酮的制法及精制

[0411]

[0412] 流程15中描述本发明化合物(LXXIII)的另一合成方法。可如针对LXXI的制法所述制备对氯氰基苯乙酮LXXIV。或者，可借助用强碱(优选为LDA)处理乙腈所衍生的阴离子处理烷基-对氯苯甲酸酯(LXXV)来制备LXXIV。可如针对使LXX转化为LXXII所述(流程14)进行LXXIV与(E)-3-(二甲氨基)丙烯醛的缩合以产生酮LXXVI。可如针对将IV转化为II(流程2)所述及将II转化为Ia(流程1)所述将LXXVI精制为酰胺LXXVII。接着可如针对自XXXIV制备XXXVb所述，采用适用于使芳基氯化物交叉偶合芳基化的钯催化剂/配位体将LXXVII转化为LXXIII(例如参见Littke，A.F.；Angew.Chem.IEE 2002，4176)。如针对使XXVa经由XXVb转化为XXVI(流程4)所述，也可使芳基氯化物LXXVII经由硼酸酯转化为LXXIII。

[0413] 流程15

[0414] 8-氯-5H-色烯并[2，3]b-吡啶-5-酮的制备及精制

[0415]

[0416] 定义

[0417] 以下为本说明书及随附权利要求书中所使用的术语的定义。除非另外说明，否则最初为本文的基团或术语提供的定义将个别地或作为另一基团的部分适用于整个说明书及权利要求书的基团或术语。

[0418] 单独使用或作为另一基团的部分的术语″烷基″是指具有1至12个碳原子，较优选1至8个碳原子的直链或支链烃基。以低级烷基(也即，具有1至4个碳原子的烷基)为最优选。当数字作为符号″C″后的下标出现时，该下标更特定地定义特定基团可能含有的碳原子数。举例而言，″C1-6烷基″是指具有1至6个碳原子的直链及支链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第二丁基、正戊基等。下标″0″是指键。因此，术语羟基(C0-2)烷基或(C0-2)羟基烷基包括羟基、羟甲基及羟乙基。

[0419] ″烷基″包括″未被取代的烷基″及″被取代的烷基″，其中烷基可经下文针对被取代的烷基所述的任何取代基取代。

[0420] 术语″被取代的烷基″是指如上文所定义的具有一、二或三个独立地选自以下的取代基的烷基：卤基(例如，三氟甲基)、烯基、被取代的烯基、炔基、硝基、氰基、氧代(＝+O)、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra及Rb为相同或不同的且独立地选自氢、烷基、烯基、CO2H、CO2(烷基)、C3-7环烷基、苯基、苄基、苯乙基、萘基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，或当连接至同一氮原子时可接合在一起形成杂环基或杂芳基，且Rc选自与Ra及Rb相同但不为氢的基团。各基团Ra及Rb(当不为氢时)及各Rc基团任选地具有至多三个连接于Ra、Rb和/或Rc的任何可用碳或氮原子上的其它取代基，该(等)取代基为相同或不同的且独立地选自：(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、羟基、卤素、氰基、硝基、CF3、O(C1-6烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHCO2(C1-6烷基)、-S(C1-6+
烷基)、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、N(CH3)3、SO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)烷基、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2、C3-7环烷基、苯基、苄基、苯乙基、苯基氧基、苄基氧基、萘基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基。
当被取代的烷基被芳基、杂环基、环烷基或杂芳基取代时，这些环系统如下文所定义且因此可具有零、一、二或三个也如下文所定义和/或如针对被取代的烷基所定义的取代基。本领域技术人员应了解当本文使用名称″CO2″时，此意欲是指基团

[0421] 当术语″烷基″与另一基团一起使用时，诸如在″芳基烷基″中时，此结合更特定地定义被取代的烷基将含有的取代基中的至少之一。举例而言，″芳基烷基″是指如上文所定义的被取代的烷基，其中取代基中的至少之一为芳基，诸如苄基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的被取代的低级烷基且也包括直接与另一基团键结的芳基(也即，芳基(C0)烷基)。

[0422] 单独或作为另一基团的部分的术语″烯基″(包括未被取代或被取代的烯基)是指具有2至12个碳原子及至少一个双键的直链或支链烃基。以具有2至6个碳原子且具有一个双键的烯基为最优选。

[0423] 单独或作为另一基团的部分的术语″炔基″(包括未被取代或被取代的炔基)是指具有2至12个碳原子及至少一个参键的直链或支链烃基。以具有2至6个碳原子且具有一个参键的炔基为最优选。

[0424] 单独或作为另一基团的部分的术语″亚烷基″(包括未被取代或被取代的亚烷基)是指具有1至12个碳原子，较优选1至8个碳原子的二价直链或支链烃基，例如{-CH2-}n，其中n为1至12，优选为1至8。以低级亚烷基(也即，具有1至4个碳原子的亚烷基)为最优选。术语″亚烯基″及″亚炔基″分别是指如上文所定义的烯基及炔基的二价基团。

[0425] 当提及被取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团被一至三个如上文针对被取代的烷基所述的取代基取代。

[0426] 本文使用单独或作为另一基团的部分的术语″杂亚烷基″(包括″未被取代的杂亚烷基″及″被取代的杂亚烷基″)是指具有2至12个碳原子，较优选2至8个碳原子的饱和及不饱和二价直链或支链烃基，其中直链中的一或两个碳原子经选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NH-及-NHSO2-的杂原子置换。因此，术语″杂亚烷基″包括如下文所定义的二价烷氧基、硫烷基及氨基烷基以及在烷基链中具有杂原子组合的亚烷基及亚烯基。举例而言，本文的″杂亚烷基″可包含诸如-S-(CH2)1-5NH-CH2-、-O-(CH2)1-5S(＝O)-CH2-、-NHSO2-CH2-、-CH2-NH-等的基团。较优选地，杂亚烷基不具有两个同时选自-O-及-S-的相邻原子。当术语杂亚烷基使用下标时，例如在C2-3杂亚烷基中，该下标是指基团中除杂原子以外的碳原子数目。因此举例而言，C1-2杂亚烷基可包括诸如-NH-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-CH2-、-O-CH2-NH-CH2-、CH2-O-CH2等的基团。

[0427] 术语″被取代的杂亚烷基″是指如上文所定义的杂亚烷基，其中杂亚烷基链中氮原子或碳原子中的至少之一与不为氢的基团键结(或被该基团取代)。杂亚烷基链中的碳原子可被选自上文针对被取代的烷基所述的那些基团的基团取代，或被其它烷基或被取代的烷基取代。杂亚烷基链的氮原子可被选自以下基团的基团取代：烷基、烯基、炔基、氰基或A1-Q-A2-Rh，其中A1为键、C1-2亚烷基或C2-3亚烯基；Q为键、-C(＝O)-、-C(＝O)NRd-、-C(＝S)NRd-、-SO2-、-SO2NRd-、-CO2-或-NRdCO2-；A2为键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、-C1-4亚烷基-NRd-、-C1-4亚烷基-NRdC(＝O)-、-C1-4亚烷基-S-、-C1-4亚烷基-SO2-或-C1-4亚烷基-O-，其中这些A2亚烷基为支链或直链且任选地如本文针对被取代的亚烷基所述而被取代；Rh为氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且Rd选自氢、烷基及被取代的烷基(如本文所定义)，然而其限制条件为，对于被取代的杂亚烷基而言，当A1、Q及A2各自为键时，Rh不为氢。当Rh为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基时，这些环又任选地经一至三个如下文在针对这些术语的定义中所定义的基团取代。

[0428] 术语″烷氧基″是指在烷基链中具有一或两个氧原子(-O-)的如上文所定义的烷基或被取代的烷基。举例而言，术语″烷氧基″包括基团-O-C1-12烷基、-(C1-6亚烷基)-O-C1-6烷基、-(C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基)-O-C1-4烷基等。

[0429] 术语″硫烷基″或″烷硫基″是指在烷基链中具有一或两个硫原子的所定义的烷基或被取代的烷基。举例而言，术语″硫烷基″或″烷硫基″包括基团-S-C1-12烷基、-(S-C1-6亚烷基)-S-C1-6烷基等。

[0430] 术语″氨基烷基″或″烷基氨基″是指在烷基链中具有一或两个氮(-NR-)原子的如上文所定义的烷基或被取代的烷基。举例而言，术语″氨基烷基″包括基团-NR-C1-12烷基、-NR-C1-6亚烷基-NR-C1-6烷基等。(其中R优选为氢但可包括如上文所定义的烷基或被取代的烷基)。当关于烷氧基、硫烷基或氨基烷基使用下标时，该下标是指该基团除杂原子外可含有的碳原子数。因此举例而言，单价C1-2氨基烷基包括基团-CH2-NH2、-NH-CH3、-(CH2)2-NH2、-NH-CH2-CH3、-CH2-NH2-CH3及-N-(CH3)2。低级氨基烷基包含具有一至四个碳原子的氨基烷基。″氨基″是指基团NH2。

[0431] 烷氧基、硫烷基或氨基烷基可为单价或二价的。″单价″意谓基团的价数(也即与另一基团组合的能力)为一，且″二价″意谓基团的价数为二。因此举例而言，单价烷氧基包括诸如-O-C1-12烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基的基团，而二价烷氧基包括诸如-O-C1-12亚烷基-、-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基等的基团。

[0432] 应了解本领域技术人员将对烷氧基、硫烷基及氨基烷基进行选择以提供稳定化合物。因此举例而言，在式I化合物中，当R5、R6、R7或R8与环B的氮原子(N*)连接且选自烷氧基或烷硫基时，烷氧基及烷硫基应具有至少一个直接与环B(在N*处)键结的碳原子，其中氧或硫原子远离该氮原子至少一个原子。

[0433] 单独或作为另一基团的部分的术语″酰基″是指与有机基团连接的羰基，更特定为与式I化合物中的有机基团或环连接的基团C(＝O)Re以及二价基团-C(＝O)-或-C(＝O)Re-。基团Re可选自如本文所定义的烷基、烯基、炔基、氨基烷基、被取代的烷基、被取代的烯基或被取代的炔基，或若适当则为相应二价基团，例如亚烷基、亚烯基等。因此在式I化合物中，当叙述R1至R8可为″酰基″时，意欲涵盖为-C(＝O)-以及基团-C(＝O)Re-或-ReC(＝O)-的R1至R8的选择，其中在此状况下，基团Re将选自二价基团，例如亚烷基、亚烯基、亚炔基、二价氨基烷基、被取代的亚烷基、被取代的亚烯基或被取代的亚炔基。

[0434] 单独或作为另一基团的部分的术语″烷氧羰基″是指与有机基团键联的羧基( )(CO2Re)，以及与式I化合物中的有机基团连接的二价基团-CO2-、-CO2Re-，其中Re如上文中针对酰基所定义。连接有羧基的有机基团可为单价(例如，-CO2-烷基或-OC(＝O)烷基)或二价的(例如，-CO2-亚烷基、-OC(＝O)亚烷基等)。
因此，″烷氧羰基″意欲涵盖基团-CO2Re-或-ReCO2-，其中在此状况下，基团Re将选自二价基团，例如亚烷基、亚烯基、亚炔基、二价氨基烷基、被取代的亚烷基、被取代的亚烯基或被取代的亚炔基。

[0435] 单独或作为另一基团的部分的术语″酰胺″或″酰氨基″是指基团C(＝O)NRaRb(或不为与N原子连接的Ra或Rb的其它R基团)，其中基团Ra及Rb如上文在针对被取代的烷基的定义中所述而定义。

[0436] 单独或作为另一基团的部分的术语″磺酰基″是指与式I化合物中的有机基团连接的亚砜基团，更特定为与式I化合物中的有机基团连接的单价基团S(O)1-2-Re或二价基团-S(O)1-2-。因此在式I化合物中，″磺酰基″意欲涵盖-S(＝O)-或-SO2-以及基团-S(＝O)Re-、-ReS(＝O)-、-SO2Re-或-ReSO2-，其中在此状况下，基团Re应选自上文针对酰基及烷氧羰基所述的那些基团。

[0437] 单独或作为另一基团的部分的术语″磺酰氨基″是指基团-S(O)2NRaRb(或不为与N原子连接的Ra或Rb的其它R基团)，其中Ra及Rb如上文针对被取代的烷基所定义。此外，磺酰氨基可为二价的，在该状况下基团Ra及Rb中的一者应为键。因此在式I化合物中，磺酰氨基意指基团-S(O)2NRa-。

[0438] 单独或作为另一基团的部分的术语″环烷基″是指具有3至9个、优选为3至6个碳原子的完全饱和及部分不饱和烃环。因此，术语″环烷基″意欲包括环烯基(例如，环己烯基)环。术语″环烷基″包括这些具有零、一、二或三个选自以下的取代基的环：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、硝基、氰基、氧+代(＝O)、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO
2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra、Rb及Rc如上文针对被取代的烷基所定义，且也又任选地如上文在针对被取代的烷基的定义中所述被取代。术语″环烷基″也包括这些具有与其稠合的第二环(例如，包括苯并、杂环基或杂芳基环)或具有3至4个碳原子的碳-碳桥键的环。当环烷基经另一环取代(或具有与其稠合的第二环)时，该环又任选地经(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4+
烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)和/或C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2中的一个或两个取代。

[0439] 因此，在式(I)化合物中，术语″环烷基″包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等以及以下环系统，

[0440]

[0441] 及其类似环系统，其任选地可在该一个或多个环的任何可用原子处被取代。较优选环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、

[0442] 单独或作为另一基团的部分的术语″卤基″或″卤素″是指氯基、溴基、氟基及碘基。

[0443] 单独或作为另一基团的部分的术语″卤烷基″意谓具有一个或多个卤基取代基的被取代的烷基。举例而言，″卤烷基″包括单氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。

[0444] 单独或作为另一基团的部分的术语″卤烷氧基″意谓具有一个或多个卤基取代基的烷氧基。举例而言，″卤烷氧基″包括OCF3。

[0445] 单独或作为另一基团的部分的术语″芳基″是指苯基、联苯基、1-萘基及2-萘基。术语″芳基″包括这些具有零、一、二或三个选自以下的取代基的环：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、硝基、氰基、ORa、SRa、+( ＝S)、-NRaRb、-N( 烷 基)3、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC( ＝ O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra、Rb及Rc如上文针对被取代的烷基所定义，且也又任选地如上文所述被取代，或任选地被如上文针对烷基所述的取代基中的任一个取代。此外，连接芳基(尤其苯基)的两个取代基可接合在一起形成另一环，诸如稠合环或螺环，例如环戊基或环己基，或稠合杂环基或杂芳基。当芳基被另一环取代(或具有与其稠合的第二环)时，该环又任选地被(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、+
NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3、C(＝O)NH2、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)和/或C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2中的一个或四个，较优选一个或两个取代。

[0446] 因此，芳基的实施例包括：

[0447]

[0448] 及其类似基团，其任选地可在任何可用碳或氮原子处被取代。较优选芳基为任选地被取代的苯基。

[0449] 单独或作为另一基团的部分的术语″杂环基″或″环杂烷基″是指被取代及未被取代的非芳族3-7元单环基团，7-11元双环基团，及10-15元三环基团，其中这些环中的至少之一具有至少一个杂原子(O、S或N)(也称作环杂烷基或杂环烷基)。含有杂原子的杂环基的各环可含有一或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，其限制条件为各环中杂原子总数为四个或更少，且其另一限制条件为该环含有至少一个碳原子。完成双环及三环基团的稠环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或不饱和的。氮及硫原子可任选地被氧化且氮原子可任选地被季铵化。杂环基可连接于任何可用氮或碳原子上。杂环可含有零、一、二或三个选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、被取代的烷基、烯基、+被取代的烯基、炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra、Rb及Rc如上文针对被取代的烷基所定义，且也又任选地如上文所述被取代。当杂环基被另一环取代时，该环又任选地被C1-4烷基、(C2-4)烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4+
烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)和/或C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2中的一个或两个取代。

[0450] 示例性单环基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂 基、氮杂 基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环及四氢-1，1-二氧代噻吩基及其类似基团。示例性双环杂环基包括喹宁基基。

[0451] 式(I)化合物中的较优选杂环基包括：

[0452]

[0453] 其可任选地可被取代。

[0454] 单独或作为另一基团的部分的术语″杂芳基″是指被取代及未被取代的芳族5元或6元单环基团、9元或10元双环基团及11-14元三环基团，其在这些环中的至少之一中具有至少一个杂原子(O、S或N)。含有杂原子的杂芳基的各环可含有一或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，其限制条件为各环中杂原子总数为四个或更少且各环具有至少一个碳原子。完成双环及三环基团的稠环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或不饱和的。氮及硫原子可任选地被氧化且氮原子可任选地被季铵化。为双环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳环但其它稠合环可为芳环或非芳环。杂芳基可连接于任何环的任何可用氮或碳原子上。杂芳基环系统可含有零、一、二或三个选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、硝基、氰基、ORa、+SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-PO(OH)2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、氧代(＝O)、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基，其中Ra、Rb及Rc如上文针对被取代的烷基所定义，且也又任选地如上文所述被取代。当杂芳基被另一环取代时，该环又任选地被(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷+
基)2、N(C1-4烷基)3、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)和/或C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2中的一个或两个取代。

[0455] 示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似基团。

[0456] 示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基(coumarinyl)、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基及其类似基团。

[0457] 示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、啡啶基、呫吨基及其类似基团。

[0458] 在式(I)化合物中，较优选杂芳基包括：

[0459]

[0460] 及其类似基团，其任选地可在任何可用碳或氮原子处被取代。

[0461] 除非另外说明，否则当提及特定命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环基(例如，吡咯烷基)或杂芳基(例如，咪唑基)时，除非另外明确说明否则提及物意欲包括(若适当)具有0至3个，较优选0至2个选自上文针对芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基所述的那些取代基的取代基的环。

[0462] 术语″杂原子″应包括氧、硫及氮。

[0463] 术语″碳环″意谓所有环的所有原子均为碳的饱和或不饱和单环或双环。因此，术语包括环烷基环及芳基环。碳环可被取代，在该状况下取代基选自上文针对环烷基及芳基所述的那些取代基。

[0464] 当本文所用的术语″不饱和″是指环或基团时，该环或基团可为完全不饱和的或部分不饱和的。

[0465] 在整个说明书中，本领域技术人员可选择基团及其取代基以提供稳定部分及化合物及适用作药学上可接受的化合物的化合物和/或适用于制备药学上可接受的化合物的中间体化合物。

[0466] 术语″前药″表示在给用受试者后因代谢或化学过程而进行化学转化产生式(I)化合物和/或其盐和/或溶剂合物的化合物。举例而言，含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，该酯可用作在体内水解产生式(I)化合物本身的前药。因为在许多状况下水解主要在消化酶影响下发生，所以这些前药较优选经口给用。当酯本身具有活性或在血液中发生水解的那些状况下，可使用非肠道给用。式(I)化合物的生理学上可水解的酯的实施例包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、酞酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、特戊酰氧甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰氧基甲基、甘胺酰氧基甲基、苯基甘胺酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂戊烯-4-基)-甲基)酯及盘尼西林(penicillin)及头孢菌素(cephalosporin)技术中所用的其它熟知生理学上可水解的酯。可借助本领域中已知的常规技术制备这些酯。

[0467] 前药酯实施例包括以下基团：

[0468] (1-烷酰氧基)烷基，诸如

[0469]

[0470] 其中Rz、Rt及Ry为H、烷基、芳基或芳基烷基；然而RzO不可为HO。

[0471] 这些前药酯的实施例包括：

[0472] CH3CO2CH2-、 t-C4H9CO2CH2-、或

[0473] 合适前药酯的其它实施例包括：

[0474]

[0475]z

[0476] 其中R 可为H、烷基(诸如甲基或正丁基)、芳基烷基(诸如苄基)或芳基(诸如v u苯基)；R 为H、烷基、卤素或烷氧基，R 为烷基、芳基、芳基烷基或烷氧基，且n1为0、1或2。

[0477] 前药衍生物的其它实施例参见：

[0478] a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard 编，(Elsevier，1985) 及 Methodsin Enzymology，第112卷，第309-396页，K.Widder，等人编(AcademicPress，1985)；

[0479] b)A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen 及H.Bundgaard编，第5章，H.Bundgaard的″Design and Application ofProdrugs，″第113-191页(1991)；及

[0480] c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，第8卷，第1-38页(1992)。

[0481] 术语″互变异构体″是指可以互变异构形式存在的式(I)化合物及其盐，其中氢原子经换位至分子的其它部分且分子的原子间的化学键因此重排。应了解所有互变异构形式(只要其可存在)包括在本发明内。

[0482] 术语药学上可接受的″盐″是指与无机及有机碱形成的碱性盐。这些盐包括铵盐；碱金属盐，诸如锂盐、钠盐及钾盐(较优选)；碱土金属盐，诸如钙盐及镁盐；与有机碱的盐，诸如胺类盐(例如，二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺(benzathine)盐、N-甲基-D-葡萄胺盐及海 胺盐)；及与如精胺酸、赖氨酸及其类似物的氨基酸的盐；及两性离子，所谓的″内盐″。尽管其它盐也适用于(例如)使产物分离或纯化，但以无毒、药学上可接受的盐为较优选。

[0483] 术语药学上可接受的″盐″也包括酸加成盐。这些盐(例如)与以下酸形成：强无机酸，诸如无机酸(例如硫酸、磷酸或氢卤酸(诸如HCl或HBr))；强有机羧酸，诸如未被取代或(例如)被卤素取代的具有1至4个碳原子的烷羧酸(例如乙酸)，诸如饱和或不饱和二羧酸(例如乙二酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸)，诸如羟基羧酸(例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)，诸如氨基酸(例如，天冬胺酸或谷氨酸或赖氨酸或精胺酸)或苯甲酸；或有机磺酸，诸如未被取代或(例如)被卤素取代的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸(例如甲烷磺酸或对甲苯磺酸)。

[0484] 涵盖本发明化合物的呈混合物形式或呈纯或大体上纯形式的所有立体异构体。本发明化合物可在任一碳原子(包括任一个或R取代基)处具有不对称中心。因此，式I化合物可以对映异构形式或非对映异构形式或以其混合物形式存在。制备方法可利用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始物质。当制备非对映异构产物或对映异构产物时，其可借助常规方法(例如，色谱法或分步结晶法)分离。

[0485] 本发明化合物可呈游离形式或溶剂合物(例如，水合物)形式。

[0486] 组合

[0487] 若需要，则可将结构I化合物与可以同一剂型经口给用、以单独口服剂型经口给用或借助注射给用的一或多种其它类型的治疗剂组合使用，这些治疗剂诸如免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素、抗血管过度增生剂、抗抑郁剂、降血脂剂或降脂剂或脂质调节剂、抗糖尿病剂、抗肥胖症剂、抗高血压剂、血小板凝集抑制剂和/或抗骨质疏松剂。

[0488] 可任选地与本发明式I化合物组合使用的免疫抑制剂包括环孢菌素(例如环孢菌素A)、霉酚酸酯、干扰素β、脱氧精胍菌素(deoxyspergolin)、FK-506或Ant.-IL-2。

[0489] 可任选地与本发明式I化合物组合使用的抗癌剂包括硫唑嘌呤、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、顺铂、甲胺喋呤、噻替派、卡铂及其类似物。

[0490] 可任选地与本发明式I化合物组合使用的抗病毒剂包括阿巴卡韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、奇达诺辛、阿糖腺苷或其类似物。

[0491] 可任选地与本发明式I化合物组合使用的抗炎剂包括非类固醇抗炎药(NSAID)，诸如布洛芬；cox-2抑制剂，诸如赛利克西、罗非考昔、阿司匹灵、萘普生、酮洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、吡罗昔康；类固醇，诸如泼尼松、地塞米松、氢化可的松、曲安西龙二乙酸酯；金化合物，诸如硫代苹果酸金钠；TNF-α抑制剂，诸如替尼达普(tenidap)、抗-TNF抗体或可溶性TNF受体及雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)或雷帕鸣(Rapamune)或其衍生物因福利美(infliximab)( Centocor，Inc.)；CTLA-4Ig、LEA29Y；抗体，诸如抗-ICAM-3、抗-IL-2受体(抗-Tae)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86、单株抗体OKT3；阻断CD40与CD154(也称为″gp39″)之间的相互作用的药剂，诸如，对CD40和/或CD154具有特异性的抗体；融合蛋白，诸如依那西普(etanercept)、由CD40和/或CD154gp39(例如CD40Ig及CDSgp39)建构的融合蛋白；抑制剂，诸如NF-κB功能的核转位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(DSG)。

[0492] 可任选地与本发明式I化合物组合使用的抗真菌剂包括氟康唑(fluconazole)、咪康唑(miconazole)、两性霉素B(amphotericin B)及其类似物。

[0493] 可任选地与本发明式I化合物组合使用的抗生素包括盘尼西林、四环素(tetracycline)、阿 莫 西 林 (amoxicillin)、安 比 西 林(ampicillin)、红 霉 素(erythromycin)、强力霉素(doxycycline)、万古霉素(vancomycin)、二甲胺四环素(minocycline)、氯林可霉素(clindamycin)或头孢胺苄(cefalexin)。

[0494] 可任选地与本发明式I化合物组合使用的抗血管过度增生剂包括甲胺喋呤、来氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus)，普乐可复(Prograf))。

[0495] 可任选地与本发明式I化合物组合使用的降血脂剂或降脂剂或脂质调节剂可包括1、2、3种或更多种MTP抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍+生物、ACAT抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性上调剂、胆汁酸螯合剂和/或烟酸及其衍生物。

[0496] 本文所用的MTP抑制剂包括美国专利第5,595,872号、美国专利第5,739,135号、美国专利第5,712,279号、美国专利第5,760,246号、美国专利第5,827,875号、美国专利第5,885,983号及1998年10月20日申请的美国申请案第09/175,180号，目前的美国专利第5,962,440所揭示的MTP抑制剂。优选为上述专利及申请案每一个中所揭示的较优选MTP抑制剂。

[0497] 所有上述美国专利及申请案以引用的方式并入本文中。

[0498] 根据本发明所采用的最优选MTP抑制剂包括如美国专利第5,739,135号及第5,712,279号，及美国专利第5,760,246号所述的较优选MTP抑制剂。

[0499] 最优选MTP抑制剂为9-[4-[4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]氨基]-1-哌啶基]丁基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺：

[0500]

[0501] 降血脂剂可为HMG CoA还原酶抑制剂，其包括(但不限于)如美国专利第3,983,140号中所揭示的美伐他汀(mevastatin)及有关化合物、如美国专利第4,231,938号中所揭示的洛伐他汀(lovastatin)(mevinolin)及有关化合物、诸如美国专利第
4,346,227号中所揭示的普伐他汀及有关化合物、如美国专利第4,448,784号及第
4,450,171号中所揭示的斯伐他汀及有关化合物。本文可采用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括(但不限于)美国专利第5,354,772号中所揭示的氟伐他汀、美国专利第5,006,530号及第5,177,080号中所揭示的西立伐他汀、美国专利第4,681,893号、第5,273,995号、第5,385,929号及第5,686,104号中所揭示的阿托伐他汀、美国专利第5,011,930号中所揭示的伊伐他汀(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))、美国专利第5,260,440号中所揭示的Shionogi-Astra/Zeneca维萨他汀(ZD-4522)及美国专利第
5,753,675号中所揭示的有关他汀化合物、如美国专利第4,613,610号中所揭示的甲基二羟戊酮衍生物的吡唑类似物、如PCT申请案WO 86/03488中所揭示的甲基二羟戊酮衍生物的茚类似物、如美国专利第4,647,576号中所揭示的6-[2-(被取代-吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物、如PCT申请案WO 86/07054中所揭示的Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯、甲基二羟戊酮的咪唑类似物、如法国专利第2,596,393号中所揭示的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、如欧洲专利申请案第0221025号中所揭示的2，3-二取代的吡咯、呋喃及噻吩衍生物、如美国专利第4,686,237号中所揭示的甲羟戊酸内酯的萘基类似物、诸如美国专利第4,499,289号中所揭示的八氢萘、如欧洲专利申请案第0142146A2号中所揭示的洛伐他汀的酮类似物及如美国专利第5,506,219号及第
5,691,322号中所揭示的喹啉及吡啶衍生物。

[0502] 此外，适用于本文，适用于抑制HMG CoA还原酶的次膦酸化合物揭示于GB2205837中。

[0503] 适用于本文的角鲨烯合成酶抑制剂包括(但不限于)揭示于美国专利第5,712,396号中的α-膦酸基-磺酸酯、由Biller等人，J.Med.Chem，第31卷，第10号，第1869-1871页(1988)揭示的那些角鲨烯合成酶抑制剂，包括类异戊二烯(膦基-甲基)膦酸酯以及其它已知的角鲨烯合成酶抑制剂，例如如美国专利第4,871,721号及第
4,924,024号 及Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.及 Poulter，C.D.，CurrentPharmaceutical Design，第2卷第1-40页(1996)中所揭示。

[0504] 此外，适用于本文的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括P.Ortiz deMontellano等人，J.Med.Chem.，1977，20，243-249揭示的萜类焦磷酸酯、如Corey及Volante，J.Am.Chem.Soc.，98，1291-1293(1976)所揭示的法呢基(farnesyl)二磷酸酯类似物A及前角鲨烯焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物、McClard，R.W.等人J.Am.Chem.Soc.，1987，109，5544(1987)所报导的膦基膦酸酯及Capson，T.L.，PhD dissertation，Dept.Med.Chem.U.ofUtah，摘要，目录，第16、17、40-43、48-51页，概述(1987年6月)所报导的环丙烷。

[0505] 适用于本文的其它降血脂剂包括(但不限于)纤维酸衍生物，诸如非诺贝特、吉非罗齐、氯贝丁酯、苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)及其类似物、普罗布考(probucol)及如美国专利第3,674,836号中所揭示的有关化合物，以普罗布考及吉非罗齐为较优选；胆汁酸螯合剂，诸如消胆胺、考来替泊(colestipol)及DEAE-Sephadex( )及考来胶(Sankyo/Geltex)以及Lipostabil(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(imanixil)(HOE-402)、四氢泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(THL)、豆甾烷基磷酸胆碱(istigmastanylphos-phorylcholine)(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊环衍生物)、甲亚油酰胺(melinamide)(Sumitomo)、Sandoz
58-035、American CyanamidCL-277，082及CL-283，546(二取代的脲衍生物)、烟酸(尼亚新)、阿西莫司(acipimox)、阿昔呋喃(acifran)、新霉素(neomycin)、对氨基水杨酸、阿司匹灵、诸如美国专利第4,759,923号中所揭示的聚(二烯丙基甲胺)衍生物、第四胺聚(氯化二烯丙基二甲基铵)及诸如美国专利第4,027,009号中所揭示的紫罗烯(ionene)，及其它已知的降血清胆固醇剂。

[0506] 降血脂剂可为ACAT抑制剂，诸如揭示于Drugs of the Future，24，9-15(1999)，(Avasimibe)； ″ The ACAT inhibitor，Cl-1011 is effective in theprevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters ″，Nicolosi 等 人，Atherosclerosis(Shannon，Irel).137(1)，77-85(1998)； ″ Thepharmacological profile of FCE 27677：a novel ACAT inhibitor withpotent hypolipidemicactivity mediated by selective suppression of thehepatic secretion of
ApoB100-containing lipoprotein ″，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；″ RP 73163：a bioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor″，Smith，C等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.6(1)，47-50(1996)；″ACAT inhibitors：physiologicmechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities inexperimental animals ″，Krause 等 人，编 者：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：Mediators Pathways 173-98(1995)， 出版 者：CRC，Boca Raton，Fla.；″ACAT inhibitors：potentialanti-atherosclerotic agents ″，Sliskovic 等 人，Curr.Med.Chem.1(3)，204-251994)； ″ Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyl transferase(ACAT)ashypocholesterolemic agents.6.The first water-soluble ACAT inhibitorwith lipid-regulating activity.Inhibitors of acyl-CoA：cholesterolacyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substitutedN-phenyl-N ′ -[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhancedhypocholesterolemic activity″，Stout等人，Chemtracts：Org.Chem.8(6)，
359-62(1995)中的ACAT抑制剂或TS-962(N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-2-(十四基硫基)-乙酰胺)(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)。

[0507] 降血脂剂可为LD2受体活性的上调剂，诸如MD-700(3-(13-羟基-10-氧代十四基)-5，7-二甲氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮)(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)及LY295427((3a，4a，5a)-4-(2-丙烯基)-胆甾烷-3-醇)(Eli Lilly)。

[0508] 降血脂剂可为胆固醇吸收抑制剂，优选为Schering-Plough的依泽替米贝(ezetimibe)(SCH58235)及SCH48461以及那些揭示于Atherosclerosis115，45-63(1995)及J.Med.Chem.41，973(1998)中者。

[0509] 降血脂剂可为诸如揭示于Drugs of the Future，24，425-430(1999)中的回肠+Na/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂。

[0510] 脂质调节剂可为胆甾醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂，诸如Pfizer的CP529，414(托西它比(torcetrapib))(WO/0038722及EP 818448)及Pharmacia的SC-744及SC-795。

[0511] 可用于本发明的组合的ATP柠檬酸裂解酶抑制剂可包括(例如)那些揭示于美国专利第5,447,954号中的那些。

[0512] 优选的降血脂剂为普伐他汀、洛伐他汀、斯伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、伊伐他汀及维萨他汀及ZD-4522。

[0513] 上述美国专利以引用的方式并入本文中。所采用的量及剂量将如医生桌上参考手册(Physicians′Desk Reference)和/或在上文所述的专利中所指示。

[0514] 本发明式I化合物将以在约500∶1至约1∶500，较优选约100∶1至约1∶100的范围内的与降血脂剂(若存在)的重量比采用。

[0515] 必须根据患者的年龄、体重及病况以及给用途径、剂型及方案及所要结果来谨慎地调整所给用的剂量。

[0516] 降血脂剂的剂量及制剂将如上文所论述的各种专利及申请案中所揭示。

[0517] 待采用的其它降血脂剂(若可适用)的剂量及制剂将如最新版本的医生桌上参考手册中所述。

[0518] 对于经口给药而言，采用在约0.01mg至约500mg范围内，且较优选在约0.1mg至约100mg范围内的量的MTP抑制剂，每天一至四次将会获得满意效果。

[0519] 较优选口服剂型(诸如片剂或胶囊)将含有约1mg至约500mg，较优选约2mg至约400mg，且更优选约5mg至约250mg的量的MTP抑制剂，每天一至四次。

[0520] 对于经口给药而言，采用如医生桌上参考手册中所指示的剂量(诸如在约1mg至2000mg范围内，且较优选在约4mg至约200mg范围内的量)的HMG CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀、洛伐他汀、斯伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或西立伐他汀)将会获得满意效果。

[0521] 可采用量在约10mg至约2000mg范围内，且较优选约25mg至约200mg范围内的剂量的角鲨烯合成酶抑制剂。

[0522] 较优选口服剂型(诸如片剂或胶囊)将含有约0.1mg至约100mg，较优选约0.5mg至约80mg，且更优选约1mg至约40mg的量的HMG CoA还原酶抑制剂。

[0523] 较优选口服剂型(诸如片剂或胶囊)将含有约10mg至约500mg，较优选约25mg至约200mg的量的角鲨烯合成酶抑制剂。

[0524] 降血脂剂也可为脂氧合酶抑制剂，包括15-脂氧合酶(15-LO)抑制剂，诸如WO 97/12615中所揭示的苯并咪唑衍生物、WO 97/12613中所揭示的15-LO抑制剂、WO 96/38144中所揭示的异噻唑酮及Sendobry等人″Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highlyselective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidantproperties ″，Brit.J.Pharmacology 120，1199-1206(1997) 及 Cornicelli等 人， ″ 15-Lipoxygenase and its Inhibition：A Novel Therapeutic Target forVascular Disease″，Current Pharmaceutical Design，
5，11-20(1999)所揭示的15-LO抑制剂。

[0525] 式I化合物及降血脂剂可在同一口服剂型中或在同时服用的单独口服剂型中一起采用。

[0526] 上文所述的组合物可以上文所述的剂型以单次给药或每天一至四次的分次给药给用。使患者以低剂量组合开始且逐渐发展至高剂量组合可为合理地。

[0527] 较优选降血脂剂为普伐他汀、斯伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或西立伐他汀以及尼亚新(烟酸)和/或考来胶。

[0528] 可任选地与式I化合物组合采用的其它抗糖尿病剂可为1、2、3种或3种以上抗糖尿病剂或抗高血糖剂，包括胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂，或较优选具有不同于本发明式I化合物的作用机制的其它抗糖尿病剂，其可包括双胍、磺酰脲、葡糖苷酶类抑制剂、PPARγ激动剂(诸如噻唑烷二酮)、aP2抑制剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂、SGLT2抑制剂和/或美格列奈，以及胰岛素和/或升糖素样肽-1(GLP-1)。

[0529] 其它抗糖尿病剂可为口服抗高血糖剂，优选为双胍类，诸如二甲双胍或苯乙双胍(phenformin)或其盐，优选为盐酸二甲双胍。

[0530] 当抗糖尿病剂为双胍类时，结构I化合物将以在约0.001∶1至约10∶1，较优选约0.01∶1至约5∶1的范围内的与双胍类的重量比采用。

[0531] 可在同一口服剂型或单独口服剂型中给用的其它抗糖尿病剂也可优选为磺酰脲类，诸如格列苯脲(也称作格列苯酰胺(glibenclamide))、格列美脲(揭示于美国专利第4,379,785号中)、格列吡嗪、格列齐特或氯磺丙脲、作用于β-细胞的ATP依赖性通道的其它已知磺酰脲类或其它抗高血糖剂，以格列苯脲及格列吡嗪为较优选。

[0532] 结构I化合物将以在约0.01∶1至约100∶1，较优选约0.02∶1至约5∶1的范围内的与磺酰脲类的重量比采用。

[0533] 可在同一口服剂型或单独口服剂型中给用的口服抗糖尿病剂也可为葡糖苷酶类抑制剂，诸如阿卡波糖(揭示于美国专利第4,904,769号中)或米格列醇(揭示于美国专利第4,639,436号中)。

[0534] 结构I化合物将以在约0.01∶1至约100∶1，较优选约0.05∶1至约10∶1的范围内的与葡糖苷酶类抑制剂的重量比采用。

[0535] 结构I化合物可与PPARγ激动剂组合采用，该激动剂诸如噻唑烷二酮类口服抗糖尿病剂或其它胰岛素增敏剂(其在NIDDM患者体内具有胰岛素增敏作用)，诸如曲格列酮(Warner-Lambert的 揭示于美国专利第4,572,912号中)、罗格列酮(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(揭示于美国专利第5,594,016号中)、Glaxo-Wellcome的GL-262570(法格列酮(farglitazar))、恩格列酮(englitazone)(CP-68722，Pfizer)或达格列酮(darglitazone)(CP-86325，Pfizer)、伊沙列酮(MIT/J&J)、JTT-501(瑞格列扎(reglitazar))(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(利格列酮(rivoglitazone))(Sankyo/WL)、NN-2344(巴格列酮(balaglitazone)(Dr.Reddy/NN)或YM-440((Z)-1，4-双-4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑啶-2-基-甲基)]-苯氧基丁-2-烯)(Yamanouchi))，以罗格列酮及吡格列酮为较优选。

[0536] 结构I化合物将以在约0.01∶1至约100∶1，较优选约0.05至约10∶1的范围内的与噻唑烷二酮类的重量比采用。

[0537] 可将少于约150mg口服抗糖尿病剂的量的磺酰脲类及噻唑烷二酮类与结构I化合物并入单一片剂内。

[0538] 结构I化合物也可与以下各物组合采用：抗高血糖剂，诸如胰岛素；或升糖素样肽-1(GLP-1)，诸如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(如Habener的美国专利第5,614,492号中所揭示，其揭示内容以引用的方式并入本文中)，以及AC2993(艾塞那肽(exenatide))(Amylin)及LY-315902(N-[3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙基]-26-L-精胺酸-34-[N6-(1-氧代辛基)-L-赖氨酸]-8-37-升糖素样肽I(人类))(Lilly)，其可经由注射、鼻内、吸入或借助经皮或颊内装置给用。

[0539] 若存在二甲双胍、磺酰脲类(诸如格列苯脲、格列美脲、格列吡脲、格列吡嗪、氯磺丙脲及格列齐特)及葡糖苷酶类抑制剂阿卡波糖或米格列醇或胰岛素(可注射，经肺、经颊或口服)时，其可依如上文所述的制剂且采用如医生桌上参考手册(Physician′s Desk Reference)(PDR)中所指示的量及剂量。

[0540] 若存在二甲双胍或其盐时，其可采用每天约500mg至约2000mg范围内的用量，其可以单次给药或每天一至四次的分次给药给用。

[0541] 若存在噻唑烷二酮类抗糖尿病剂时，其可采用每天约0.01mg至约2000mg范围内的用量，其可以单次给药或每天一至四次的分次给药给用。

[0542] 若存在胰岛素时，其可采用医生桌上参考手册中所指示的制剂，用量及剂量。

[0543] 若存在GLP-1肽时，其可依口颊制剂形式，借助经鼻给用或非肠道方式来给用，如美国专利第5,346,701号(TheraTech)、第5,614,492号及第5,631,224号中所述，这些专利案已以引用的方式并入本文中。

[0544] 其它抗糖尿病剂也可为PPARα/γ双重激动剂，诸如AR-HO39242(替格列扎(tesaglitazar))(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP297(5-[(2，4- 二氧代-5-噻唑烷基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-苯甲酰胺)(Kyorin Merck)以及那些由Murakami等人，″A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligandfor Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)andPPAR gamma.Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal LipidMetabolism in Liver of Zucker Fatty Rats″，Diabetes 47，1841-1847(1998)所揭示者。

[0545] 抗糖尿病剂可为诸如揭示于2000年10月4日申请的美国申请案第09/679,027号中的SGLT2抑制剂，该抑制剂采用该申请案中所述的剂量。以上述申请案中指定为优选的化合物为较优选。

[0546] 抗糖尿病剂可为诸如揭示于1999年9月7日申请的美国申请案第09/391,053号及2000年3月6日申请的美国申请案第09/519,079号中的aP2抑制剂，该抑制剂采用这些申请案中所述的剂量。以上述申请案中指定为优选的化合物为较优选。

[0547] 抗糖尿病剂可为诸如揭示于2001年2月16日申请的美国申请案第09/788,173号、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431(PROBIODRUG) 的 DP4 抑 制 剂；由 Hughes 等 人，Biochemistry，38(36)，11597-11603，(1999)揭示的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)(较优选)；由Yamada等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.81537-1540(1998)揭示的TSL-225(色胺酰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸)；由Ashworth等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett，第6卷，第22号，第1163-1166页及第
2745-2748页(1996)揭示的2-氰基吡咯烷(cyanopyrrolidide)及4-氰基吡咯烷，这些药物采用以上参考案中所述的剂量。

[0548] 可任选地与本发明式I化合物组合采用的美格列奈可为瑞格列奈、那格列奈(Novartis)或KAD1229(米格列奈(mitiglinide))(PF/Kissei)，以瑞格列奈为较优选。

[0549] 式I化合物将以在约0.01∶1至约100∶1，较优选约0.05至约10∶1范围内的与美格列奈、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、aP2抑制剂、DP4抑制剂或SGLT2抑制剂的重量比采用。

[0550] 可任选地与式I化合物一起采用的其它类型的治疗剂可为1、2、3种或3种以上抗肥胖症剂，包括β3肾上腺素激动剂、脂肪酶抑制剂、5-羟色胺(及多巴胺)再吸收抑制剂、aP2抑制剂、甲状腺受体激动剂和/或减食欲剂。

[0551] 可任选地与式I化合物组合采用的β3肾上腺素激动剂可为AJ9677(瑞法贝隆(rafabegron))(Takeda/Dainippon)、L750355(N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-羟基丙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺酰胺)(Merck)或CP331684(4-[2-[[2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羟基乙基]-氨基]乙氧基]苯
基]乙酸)(Pfizer)，或如美国专利第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号及第5,488,064号中所揭示的其它已知的β3激动剂，以AJ9677、L750，
355(N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-羟基丙基]氨基]乙基]苯
基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺酰胺)及CP331684为较优选。

[0552] 可任选地与式I化合物组合采用的脂肪酶抑制剂可为奥利司他或ATL-962(Alizyme)，以奥利司他为较优选。

[0553] 可任选地与式I化合物组合采用的5-羟色胺(及多巴胺)再吸收抑制剂可为西布曲明、托吡酯(Johnson&Johnson)或阿索开(axokine)，以西布曲明及托吡酯为较优选。

[0554] 可任选地与式I化合物组合采用的甲状腺受体激动剂可为如WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)、WO00/039077(KaroBio)及2000年2月17日申请的美国临时申请案60/183,223中所揭示的甲状腺受体配位体，以KaroBio申请案及上述美国临时申请案的化合物为较优选。

[0555] 可任选地与式I化合物组合采用的减食欲剂可为右旋安非他命、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚，以右旋安非他命为较优选。

[0556] 上文所述的各种抗肥胖症剂可以本领域中或PDR中一般已知的剂量及方案用于与式I化合物的同一剂型或不同剂型中。

[0557] 可与本发明的式I化合物组合采用的抗高血压剂包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、NEP/ACE抑制剂以及钙通道阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂及其它类型的抗高血压剂(包括利尿剂)。

[0558] 可用于本文的血管紧张素转化酶抑制剂包括那些含有巯基(-S-)部分者，诸如被取代的脯氨酸衍生物，诸如那些揭示于上文所提及的Ondetti等人的美国专利第4,046,889号中的任一个，以卡托普利(也即1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基]-L-脯氨酸)为较优选；及被取代的脯氨酸的巯基酰基衍生物，诸如那些揭示于美国专利第
4,316,906号中的任一个，以佐芬普利(zofenopril)为较优选。

[0559] 可用于本文的含有巯基的ACE抑制剂的其它实施例包括揭示于Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.10：131(1983)中的伦唑普利(rentiapril)(芬替普利，Santen)；以及匹伏普利(pivopril)及YS980。

[0560] 可用于本文的血管紧张素转化酶抑制剂的其它实施例包括那些揭示于上文所提及的美国专利第4,374,829号中的任一个，以N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙胺酰基-L-脯氨酸(也即依那普利)为较优选；揭示于美国专利第4,452,790号中的被磷酸酯基取代的氨基酸或亚氨基酸或盐中的任一个，以(S)-1-[6-氨基-2-[[羟基-(4-苯基丁基)膦基]氧基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸或(西罗普利)为较优选；揭示于上文所提及的美国专利第4,168,267号中的膦基烷酰基脯氨酸，以福辛普利为较优选；揭示于美国专利第4,337,201号中的被膦基烷酰基取代的脯氨酸中的任一个；及上文所论述的美国专利第4,432,971号中所揭示的膦酰胺酸酯。

[0561] 可用于本文的ACE抑制剂的其它实施例包括如欧洲专利申请案第80822号及第60668号中所揭示的Beecham的BRL 36，378；揭示于C.A.102：72588v及Jap.
J.Pharmacol.40：373(1986)中的Chugai的MC-838；揭示于英国专利第2103614号中的Ciba-Geigy的CGS 14824(3-([1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基]氨基)-2，3，4，
5-四氢-2-氧代-1-(3S)-苯并氮呼-1乙酸盐酸)及揭示于美国专利第4,473,575号
中的CGS 16，617(3(S)-[[(1S)-5-氨基-1-羧基戊基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮呼-1-乙酸)；揭示于Eur.Therap.Res.39：671(1986)；40：543(1986)中的阿拉普利(cetapril)(alacepril，Dainippon)；揭示于欧洲专利第79-022号及Curr.Ther.Res.40：74(1986)中的雷米普利(Hoechst)；揭示于Arzneimittelforschung34：
1254(1985)中 的 Ru 44570(Hoechst)；揭 示 于J.Cardiovasc.Pharmacol.9：39(1987)中 的 西 拉 普 利(Hoffman-LaRoche)；揭 示 于 FEBS Lett.165：201(1984) 中 的 R
31-2201(Hoffman-LaRoche)；揭示于美国专利第4,385,051号的赖诺普利(Merck)、吲达普利(indalapril)(地拉普利(delapril))；揭示于J.Cardiovasc.Pharmacol.5：
643，655(1983)中 的吲 哚普 利(indolapril)(Schering)；揭 示 于Acta.Pharmacol.Toxicol.59(增 刊 5)：173(1986)中 的 螺 普 利(Schering)；揭 示 于 Eur.J.Clin.Pharmacol.31：519(1987)中的培哚普利(perindopril)(Servier)；揭示于美国专利第4,344,949号中的喹那普利(Warner-Lambert)及揭示于Pharmacologist26：243，
266(1984)中 的CI925(Warner-Lambert)([3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-( 乙 氧基-羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-3-异喹啉甲酸盐酸)；揭示于J.Med.Chem.26：394(1983)中的WY-44221(Wyeth)。

[0562] 较优选ACE抑制剂为卡托普利、福辛普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、贝那普利、芬替普利、雷米普利及莫西普利。

[0563] NEP/ACE抑制剂也可用于本文中，因为其具有中性肽链内切酶(NEP)抑制活性及血管紧张素转化酶(ACE)抑制活性。适用于本文的NEP/ACE抑制剂的实施例包括那些揭示于美国专利第5,362,727号、第5,366,973号、第5,225,401号、第4,722,810号、第5,223,516号、第4,749,688号、美国专利第5,552,397号、美国专利第5,504,080号、美国专利第5,612,359号、美国专利第5,525,723号、欧洲专利申请案0599444、0481522、
0599444、0595610、欧洲专利申请案0534363A2、534396及534492，及欧洲专利申请案
0629627A2中者。

[0564] 优选为在上述专利/申请案中指定为优选的那些NEP/ACE抑制剂及其剂量，这些美国专利以引用的方式并入本文中；最优选为奥马曲拉([S-(R*，R*)]-六氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-氮呼-1-乙酸(吉莫曲拉))及CGS 30440。

[0565] 适于本文的血管紧张素II受体拮抗剂(本文中也称为血管紧张素II拮抗剂或AII拮抗剂)包括(但不限于)厄贝沙坦、洛沙坦、缬沙坦、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(tehmisartan)、他索沙坦(tasosartan)或依普罗沙坦(eprosartan)，以厄贝沙坦、洛沙坦或缬沙坦为较优选。

[0566] 较优选口服剂型(诸如片剂或胶囊)将含有在约0.1mg至约500mg，较优选约5mg至约200mg，且更优选约10mg至约150mg范围内的量的ACE抑制剂或AII拮抗剂。

[0567] 对于非肠道给用而言，ACE抑制剂、血管紧张素II拮抗剂或NEP/ACE抑制剂将以在约0.005mg/kg至约10mg/kg且较优选约0.01mg/kg至约1mg/kg范围内的量采用。

[0568] 当药物欲静脉内给用时，将其调配于常规媒介物(诸如蒸馏水、生理盐水、林格氏溶液(Ringer′s solution))或其它常规载剂中。

[0569] 应了解ACE抑制剂及AII拮抗剂以及本文所揭示的其它抗高血压剂的较优选剂量应如最新版本的医生桌上参考手册(PDR)中所述。

[0570] 适用于本文的较优选抗高血压剂的其它实施例包括奥马曲拉 胺氯地平苯甲磺酸盐 盐酸呱唑嗪 维拉帕米、硝苯地平、纳多洛尔、地尔
硫卓(diltiazem)、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼卡地平、阿替洛尔、卡维地洛、索他洛尔(sotalol)、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪、普萘洛尔及盐酸可乐定

[0571] 可与式I化合物组合采用的利尿剂包括氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、托拉塞米(torasemide)、呋塞米(furosemide)、螺内酯(spironolactono)及吲达帕胺(indapamide)。

[0572] 可与本发明式I化合物组合采用的抗血小板剂包括阿司匹灵、吡格雷、噻氯匹啶、双嘧达莫、阿昔单抗、替罗非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿那格雷(anagrelide)及伊非曲班，以吡格雷及阿司匹灵为较优选。

[0573] 抗血小板剂可以PDR中所指示的量采用。伊非曲班可以美国专利第5,100,889号中所述的量采用。

[0574] 适于与本发明式I化合物组合用于本文的抗骨质疏松剂包括副甲状腺激素或双膦酸盐，诸如MK-217(阿仑膦酸盐)

[0575] 以上药物所采用的剂量应如医生桌上参考手册中所述。

[0576] 医药制剂

[0577] 本发明的医药组合物包括可与本发明化合物一起给用受试者且不破坏本发明化合物的药理学活性的药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物。可用于本发明的医药组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂及媒介物包括(但不限于)以下各物：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化型药物递送系统(″SEDDS″)(诸如d(-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、用于医药剂型中的表面活性剂(诸如吐温(Tween)或其它类似聚合递送基质)、血清蛋白(诸如人类血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂)。诸如α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精的环糊精，或诸如羟基烷基环糊精(包括2-羟基丙基-β-环糊精及3-羟基丙基-β-环糊精)的化学改性衍生物或其它增溶化衍生物可用于增强本发明调节剂的递送。

[0578] 本发明的组合物可含有如下文所述的其它治疗剂，且可根据诸如医药调配技术中熟知的那些技术(例如)借助采用常规固体或液体媒介物或稀释剂，以及适于所要给药模式的类型的医药添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等)来调配。

[0579] 可以含有无毒药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单元制剂，借助用下任何合适方式给用本发明化合物：例如经口，诸如以片剂、胶囊、颗粒剂或粉剂形式；舌下；经颊；非肠道，诸如借助皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻，诸如借助吸入喷雾；局部，诸如以乳膏或软膏形式；
或经直肠，诸如以栓剂形式。可(例如)以适于立即释放或延长释放的形式给用本发明化合物。可借助使用包括本发明化合物的合适医药组合物实现立即释放或延长释放，或尤其在延长释放状况下，借助使用诸如皮下植入或渗透泵的装置。本发明化合物也可经脂质体给用。

[0580] 用于经口给用的示例性组合物包括悬浮液，其可含有(例如)用于赋予增量性的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠，作为粘度增强剂的甲基纤维素及诸如本领域中已知的甜味剂或调味剂；及立即释放片剂，其可含有(例如)微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或诸如本领域中已知的其它赋形剂、粘合剂、增容剂(extender)、崩解剂、稀释剂及润滑剂。本发明化合物也可借助舌下和/或经颊给用而经由口腔递送。可用的示例性形式为模制片剂、压制片剂或冷冻干燥片剂。示例性组合物包括以诸如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精的速溶稀释剂来调配本发明化合物的组合物。这些制剂中也包括高分子量赋形剂，诸如纤维素(Avicel)或聚乙二醇(PEG)。这些制剂也可包括有助于粘膜粘附的赋形剂(诸如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、顺丁烯二酸酐共聚物(例如Gantrez))及控制释放的药剂(诸如聚丙烯酸共聚物(例如Carbopol 934))。也可添加润滑剂、助流剂、香料、着色剂及稳定剂以便易于制造及使用。

[0581] 用于经鼻气雾剂或吸入给用的示例性组合物包括可含有(例如)苯甲醇或其它合适防腐剂、用以增强生物可用性的吸收促进剂，和/或诸如本领域中已知的其它增溶剂或分散剂的生理盐水溶液。

[0582] 用于非肠道给用的示例性组合物包括可含有(例如)合适无毒、非肠道可接受的稀释剂或溶剂(诸如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等张氯化钠溶液)或其它合适的分散剂或湿润剂及助悬剂(包括合成单甘油酯或二甘油酯及脂肪酸(包括油酸))的可注射溶液或悬浮液。如本文所用的术语″非肠道″包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内及颅内注射或输注技术。

[0583] 用于直肠给用的示例性组合物包括可含有(例如)合适的非刺激性赋形剂(诸如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇)，在常温下为固体但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物的栓剂。

[0584] 用于局部给用的示例性组合物包括诸如Plastibase(与聚乙烯胶凝的矿物油)的局部载剂。

[0585] 本发明化合物的有效量可由一般本领域技术人员确定，且包括可以单次给药或以诸如每天一至五次的个别分次给药的形式给用的每天每公斤体重约0.1mg至500mg活性化合物，或介于每天5mg与2000mg之间的示例性成人剂量。应理解任何特定受试者的具体给药量及给药频率可变化且应视多种因素而定，这些因素包括所采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性及作用时间长度、受试者的类型、年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食、给药模式及给药时间、排泄速率、药物组合及特定病况的严重程度。待治疗的较优选受试者包括动物，最优选为哺乳动物物种，诸如人类及家畜(诸如犬、猫及其类似动物)。

[0586] 用于经口给用的典型胶囊含有结构I化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60目筛且装入1号明胶胶囊中。

[0587] 借助将250mg结构I化合物在无菌条件下置放于小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥且密封来制造典型可注射制剂。对于使用而言，将小瓶的内含物与2mL生理盐水混合以产生可注射制剂。

[0588] 这些实施例的化合物为AP-1活性抑制剂和/或与糖皮质激素受体的已知配位体竞争。

[0589] 相同和/或类似试验描述于2002年7月18日提交的待决的临时申请案第60/396,907号中，其以引用的方式全部并入本文中。

[0590] 试验

[0591] GR结合试验

[0592] 糖皮质激素受体结合试验(I)a

[0593] 使用市售试剂盒(糖皮质激素受体竞争者试验试剂盒，InvitrogenPart#2893)来评估测试化合物对人类糖皮质激素受体的亲和力。简言的，在测试化合物存在或不存在下，将纯化人类重组全长糖皮质激素受体(2nM)与萤光标记的糖皮质激素(1nM Fluormone GS Red)混合。在室温下在黑暗中培育2小时后，测量样本的萤光偏振(FP)。受体、萤光探针(也即Fluormone GS Red)及5μM地塞米松的混合物的FP表现背景萤光或100％抑制，而无地塞米松的混合物(但存在媒介物)的FP为100％结合。接着比较测试化合物与具有5μM地塞米松的样本的抑制百分比且表示为％相对结合活性，其中地塞米松为100％且无抑制为0％。在8.5E-05μM至5μM的浓度范围内分析测试化合物。

[0594] 糖皮质激素受体结合试验(II)b

[0595] 使用市售试剂盒(糖皮质激素受体竞争者试验试剂盒，Pan Vera Co.，Madison，WI，P2816)来测量化合物对糖皮质激素受体的结合。简言的，将含有重组式表现的人类全长糖皮质激素受体的细胞溶解物与萤光标记的糖皮质激素(4nM FITC-地塞米松)加上或减去测试分子混合。在室温下1小时后，测量样本的萤光偏振(FP)。受体、萤光探针(也即FITC-地塞米松)与1mM地塞米松的混合物的FP表现背景萤光或100％抑制，而无地塞米松的混合物的FP为100％结合。接着比较测试分子与具有1mM地塞米松的样本的抑制百分比且表示为相对结合活性％，其中地塞米松为100％且无抑制为0％。在0.1nM至40μM的浓度范围内分析测试分子。

[0596] 细胞反式阻抑试验

[0597] 利用经含有7x AP-1DNA结合位点的质体(pAP-1-Luc质体，Stratagene Co.La Jolla，CA)稳定转染的A549细胞，随后利用萤光素酶基因来测量测试分子抑制AP-1诱导转录活性的能力。将细胞以10ng/ml佛波醇肉豆蔻酸(PMA)加上或减去测试分子活化7小时。7小时后添加萤光素酶试剂以测量细胞中萤光素酶的酶活性。将萤光素酶试剂与细胞一起培育10分钟后，在TopCount萤光计数器中测量发光。将AP-1活性的抑制计算为仅由PMA诱导的信号的减少百分比。在0.1nM至40μM浓度范围内分析测试分子。借助使用诸如Excel拟合(Microsoft Co.)的标准曲线拟合方法测定EC50。EC50为存在最大转录抑制的50％抑制(也即，AP-1活性减少50％)时的测试分子浓度。在EC50不存在下，所记录的最大％抑制为在10mmol化合物浓度下AP-1的抑制。

[0598] 细胞反式阻抑试验中也可使用其它报道分子及细胞系。进行测量NF-κB活性的类似试验。使用含有NF-κB DNA结合位点的质体，诸如pNF-kB-Luc(Stratagene，LaJolla CA)且使用PMA或另一刺激物(诸如TNF-α或脂多醣)活化NF-κB路径。可使用与Yamamoto K等人，J.Biol.Chem.，Dec 29，270(52)：31315-20(1995)中所述类似的NF-κB试验。

[0599] 上文所述的细胞反式阻抑试验可用于测量经任何NHR的反式阻抑。本领域技术人员应了解试验可能需要添加组份，诸如将诱导由AP-1或NF-κB介导的转录的刺激物(例如PMA、脂多醣、TNF-α等)。

[0600] 此外，可借助Palvimo.J.J等人，J.Biol.Chem.，Sep 27，271(39)：24151-6(1996)中所述的试验测量AR介导的反式阻抑，且可借助Kalkhoven E等人.J.Biol.Chem.，Mar15，271(11)：6217-24(1996)中所述的试验测量PR介导的反式阻抑。

[0601] 缩写

[0602] 以下制备及实施例中采用以下缩写：

[0603] Ph＝苯基

[0604] Bn＝苄基

[0605] t-Bu＝叔丁基

[0606] Me＝甲基

[0607] Et＝乙基

[0608] TMS＝三甲基甲硅烷基

[0609] TMSN3＝三甲基甲硅烷基叠氮化物

[0610] TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基

[0611] FMOC＝芴基甲氧羰基

[0612] Boc＝叔丁氧羰基

[0613] Cbz＝苄氧羰基

[0614] THF＝四氢呋喃

[0615] Et2O＝乙醚

[0616] hex＝己烷

[0617] EtOAc＝乙酸乙酯

[0618] DMF＝二甲基甲酰胺

[0619] MeOH＝甲醇

[0620] EtOH＝乙醇

[0621] i-PrOH＝异丙醇

[0622] DMSO＝二甲亚砜

[0623] DME＝1，2-二甲氧基乙烷

[0624] DCE＝1，2-二氯乙烷

[0625] HMPA＝六甲基磷酰三胺

[0626] HOAc或AcOH＝乙酸

[0627] TFA＝三氟乙酸

[0628] TFAA＝三氟乙酸酐

[0629] i-Pr2NEt＝二异丙基乙胺

[0630] Et3N＝三乙胺

[0631] NMM＝N-甲基吗啉

[0632] DMAP＝4-二甲氨基吡啶

[0633] NaBH4＝硼氢化钠

[0634] NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠

[0635] DIBALH＝氢化二异丁基铝

[0636] LAH或LiAlH4＝氢化铝锂

[0637] n-BuLi＝正丁基锂

[0638] LDA＝二异丙基氨基锂

[0639] Pd/C＝钯/碳

[0640] PtO2＝氧化铂

[0641] KOH＝氢氧化钾

[0642] NaOH＝氢氧化钠

[0643] LiOH＝氢氧化锂

[0644] K2CO3＝碳酸钾

[0645] NaHCO3＝碳酸氢钠

[0646] DBU＝1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯

[0647] EDC(或EDC.HCl)或EDCI(或EDCI.HCl)或EDAC＝3-乙基-3′-(二甲氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)

[0648] HOBT或HOBT.H2O＝1-羟基苯并三唑水合物

[0649] HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑

[0650] BOP试剂＝苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸

[0651] NaN(TMS)2＝六甲基二硅氮化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠

[0652] Ph3P＝三苯膦

[0653] Pd(OAc)2＝乙酸钯

[0654] (Ph3P)4Pdo＝四(三苯膦)钯

[0655] DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯

[0656] DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯

[0657] Cbz-Cl＝氯甲酸苯甲酯

[0658] CAN＝硝酸铵铈

[0659] SAX＝强阴离子交换剂

[0660] SCX＝强阳离子交换剂

[0661] Ar＝氩

[0662] N2＝氮

[0663] min＝分钟

[0664] h或hr＝小时

[0665] L＝公升

[0666] mL＝毫升

[0667] μL＝微升

[0668] g＝克

[0669] mg＝毫克

[0670] mol＝摩尔

[0671] mmol＝毫摩尔

[0672] meq＝毫当量

[0673] RT＝室温

[0674] sat或sat′d＝饱和

[0675] aq.＝水溶液

[0676] TLC＝薄层色谱

[0677] HPLC＝高效液相色谱

[0678] 反相HPLC＝反相高效液相色谱，使用YMC ODS S5柱及二元溶剂A/溶剂B洗脱剂[0679] 溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA

[0680] 溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA

[0681] LC/MS＝高效液相色谱/质谱

[0682] MS或Mass Spec＝质谱

[0683] NMR＝核磁共振

[0684] NMR光谱数据：s＝单重峰；d＝双重峰；m＝多重峰；br＝宽峰；t＝三重峰[0685] mp＝熔点。

[0686] 实施例

[0687] 以下实施例说明本发明化合物及起始物质的实施例，且并不意欲限制权利要求书的范畴。

[0688] 制备

[0689] 下文所述的制备用于合成并非自商业来源购得且用于制备本发明式I化合物的试剂。除非特定说明，否则表格及流程中的所有手性化合物均为外消旋化合物。

[0690] 使用YMC S5 ODS柱(20×100、20×250或30×250毫米(″mm″))以Shimadzu8A液相色谱仪进行反相制备型高效液相色谱(″HPLC″)。在0.1％三氟乙酸(″TFA″)存在下用甲醇(″MeOH″)/水混合物进行梯度洗脱。

[0691] 在实施例的表征中采用的分析型HPLC法

[0692] 使用以下方法在Shimadzu LC10AS液相色谱仪上进行分析型HPLC：

[0693] 方法A(除非另外说明，否则用于所有状况)：

[0694] 经4分钟(″min″)0至100％溶剂B的线性梯度，在100％B下保持1分钟(″min″)。

[0695] 在220纳米(″nm″)下进行紫外(″UV″)观测。

[0696] 柱：YMC S5 ODS Ballistic 4.6×50mm

[0697] 流动速率：4毫升(″mL″)/分钟

[0698] 溶剂A：0.2％磷酸，90％水，10％甲醇

[0699] 溶剂B：0.2％磷酸，90％甲醇，10％水

[0700] 方法B：

[0701] 柱： Phenomenex Luna C18(2)，4.6×50mm×5μm

[0702] 流动相： (A)10∶90甲醇∶水；(B)90∶10甲醇∶水

[0703] 缓冲液： 0.1％TFA

[0704] 梯度范围： 0-100％B

[0705] 梯度时间 4分钟

[0706] 流动速率： 4mL/min

[0707] 分析时间： 5分钟

[0708] 检测：

[0709] 检测器1： 在220nm下UV

[0710] 检测器2： MS(ESI+)

[0711] 检测器3： ELSD

[0712] 方法C：

[0713] 柱： Waters SunFire C18，4.6×50mm×5μm

[0714] 流动相： (A)10∶90甲醇∶水；(B)90∶10甲醇∶水

[0715] 缓冲液： 0.1％TFA

[0716] 梯度范围： 0-100％B

[0717] 梯度时间 4分钟

[0718] 流动速率： 4mL/min

[0719] 分析时间： 5分钟

[0720] 检测：

[0721] 检测器1： 在220nm下UV

[0722] 检测器2： MS(ESI+)

[0723] 检测器3： ELSD

[0724] 方法D：

[0725] 经4分钟0至100％溶剂B的线性梯度，在100％B下保持1分钟。

[0726] 在220nm下UV观测

[0727] 柱：YMC CombiScreen ODS-A S54.6×50mm

[0728] 流动速率：4mL/min

[0729] 溶剂A：0.2％磷酸，90％水，10％甲醇

[0730] 溶剂B：0.2％磷酸，90％甲醇，10％水

[0731] 方法E：

[0732] 经2分钟0至100％溶剂B的线性梯度，在100％B下保持1分钟。

[0733] 在254nm下UV观测

[0734] 柱：YMC S5 ODS Ballistic 4.6×50mm

[0735] 流动速率：4mL/min

[0736] 溶剂A：0.2％磷酸，90％水，10％甲醇

[0737] 溶剂B：0.2％磷酸，90％甲醇，10％水

[0738] 方法F：

[0739] 经2分钟0至100％溶剂B的线性梯度，在100％B下保持1分钟。

[0740] 在254nm下UV观测

[0741] 柱：Phenomenex Luna C184.6×30mm

[0742] 流动速率：5mL/min

[0743] 溶剂A：0.1％TFA，90％水，10％甲醇

[0744] 溶剂B：0.1％TFA，90％甲醇，10％水

[0745] 制备1

[0746] 4-(4-氟-萘-1-基)-噻唑-2-基胺

[0747]

[0748] 步骤1

[0749] 在0℃下向4′-氟-1′-萘乙酮(28.69毫摩尔(″mmol″)，5.4克(g))于1，4-二噁烷(18.0mL)中的溶液中添加溴(35.13mmol，5.61g)。在室温(″rt″)下3小时(″h″或″hr″)后，在真空中浓缩反应混合物产生7.66g(产率(″Y″)：100％)步骤
1的产物。

[0750] 步骤2

[0751] 在室温下向步骤1的产物(28.69mmol，7.66g)于乙醇(″EtOH″)(20mL)中的溶液中添加硫脲(36.13mmol，2.75g)。在室温下1小时后，形成沉淀物。向反应混合物中添加水(100mL)且借助真空过滤收集固体。接着将固体以水(3×100mL)及二氯甲烷(3×100mL)洗涤，随后在真空中干燥产生5.5g(Y：75％)标题化合物。质谱(″MS″)(E+)+m/z：245(MH)。

[0752] 以与制备1的产物相同的方式制备以下化合物：

[0753]

[0754] 制备4

[0755]

[0756] (a)向市售4-溴苯基丙酮(25g，117mmol)于30mL乙酸及15mL48％HBr中的溶液中添加溴(40g，217mmol)于50mL乙酸中的溶液。4小时后，添加丙酮(150mL)且将反应混合物搅拌3天。将反应物借助旋转蒸发器浓缩，以盐水稀释且以DCM提取2次。将DCM提取物经MgSO4干燥。将溶液过滤，经旋转蒸发器浓缩且在SiO2上使用DCM色谱产生20.8g(98％)深色油状物4a。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49(d，2H)，7.12(d，2H)，3.94(s，2H)，3.92(s，2H)。

[0757] (b)向4a(116mmol)于200mL EtOH中的溶液中一次性添加硫脲(9.0g，118mmol)。将反应物在回流下加热4小时。将反应物借助旋转蒸发器浓缩且将粗残余物溶解于EtOAc中且以1N HCl提取三次。将水性提取物以1N NaOH碱化且接着以EtOAC提取两次。使EtOAc提取物经MgSO4干燥，且将固体在EtOAc中的10％己烷中湿磨。将固体收集且在真空中干燥产生18g(57％)纯6b。MS实验值：(M+H)+＝270。

[0758] (c)向烧瓶中装入4b(8.07g，30mmol)、4-吡啶硼酸(6.1g，50mmol)、四(三苯膦)钯(0)(3.5g，3.0mmol)、30mL 2M K2CO3及200mL DMF。借助使氮气鼓泡通过反应混合物历时15分钟来使反应混合物脱气，接着将其在100℃下加热隔夜。将反应混合物稀释于EtOAc中且以1N HCl提取三次。将水性提取物以1N NaOH碱化且接着使其在冰箱中静置2小时。
将固体收集且在真空中干燥产生5.4g(68％)纯4c。MS实验值：(M+H)+＝268。

[0759] 制备5

[0760]

[0761] 以与4c相同的方式，以3-吡啶基硼酸取代4-吡啶基硼酸自中间体溴化物4b制备1
标题化合物。MS(E-)m/z：268(M+H)；H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.51(dd，1H)，
8.13(dd，1H)，7.62(d，2H)，7.53(dd，1H)，7.40(d，2H)，6.15(s，1H)，3.89(s，2H)。

[0762] 制备6

[0763]

[0764] 步骤1

[0765] 向3-(2-溴 乙 酰 基) 苯 甲 腈(15.0g，66.6mmol)( 以Tanaka等 人，J.Med.Chem.1998，41，2390-2410中所述的方式制备)于EtOH(220mL)中的溶液中添加三乙胺(″TEA″)(9.3mL，66.6mmol)及硫脲(6.6g，86.6mmol)且将反应物在室温下搅拌隔夜。20小时后，将反应物在真空中浓缩且使残余物在水与EtOAc之间分配。将水层以EtOAc洗涤(3次)。将经合并的有机提取物以饱和(″sat.″)碳酸氢钠(″NaHCO3″)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且借助旋转蒸发器浓缩。使所得固体自EtOAc及己烷中再结晶产生浅黄色固体，1
第一批7.78g及第二批1.87g(72％组合产率)。MS实验值：(M+H)+＝202。H-NMR(DMSO)δ8.21s(1H)，8.14(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.60(app t，1H)，7.27(s，1H)，7.19(s，2H)。

[0766] 步骤2

[0767] 将步骤1的产物(6.73g，33.5mmol)悬浮于110mL浓HCl中且在搅拌下回流4小时。使均质溶液在冰浴中冷却形成晶体，将晶体过滤，以水洗涤且在真空中干燥产生6.89g所要产物(94％产率)。MS实验值：(M+H)+＝221。

[0768] 步骤3

[0769] 向步骤2的产物(6.89g，31.3mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加三乙胺(8.8mL，63mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(″HOAt″)(4.26g，31.3mmol)及3-乙基-3′-(二甲氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(″EDC″)(6.0g，31.3mmol)。搅拌25分钟后，在室温下一次性添加3-氯-4-甲氧苯胺(5.92g，37.6mmol)于50mLDMF及8.8mL三乙胺中的溶液。搅拌24小时后，将反应物借助旋转蒸发器浓缩，以EtOAc自饱和氯化钠溶液(″盐水″)提取。使经合并的有机物经MgSO4干燥产生粗产物。将粗产物在真空中浓缩，溶解于最少量的EtOAc中且以己烷湿磨。将所得固体过滤且重复湿磨两次产生总计5.7g(51％产率)纯产物。MS实验值：(M+H)+
1
＝ 360。H-NMR(DMSO)δ10.3(s，1H)，8.35(s，1H)，8.00(d，1H)，7.95(d，1H)，7.80(d，1H)，
7.69(d，1H)，7.52(t，1H)，7.16(m，4H)，3.85(s，3H)。

[0770] 制备7

[0771]

[0772] 向1-溴-3-苯基-2-丙酮(2.2g，10mmol)(以Choi等人，Org.Lett.2003，第5卷，第4期，411-414中所述的方式制备)于EtOH(100mL)中的溶液中添加硫脲(1.0g，13mmol)且将反应物在回流下搅拌隔夜。20小时后，将反应物在真空中浓缩且使其在水与乙酸乙酯(″EtOAc″)之间分配。将水层以EtOAc洗涤(3次)。将经合并的有机提取物经硫酸镁(″MgSO4″)干燥、过滤且借助旋转蒸发器浓缩。将所得固体借助硅胶色谱使用10％MeOH/EtOAc作为洗脱剂来纯化产生2.1g浅黄色固体(95％产率)。MS实验值：(M+H)+＝1
191。氯仿(″CDCl3″)中的质子核磁共振(″ H-NMR″)δ7.2-7.35m(5H)，6.01(s，1H)，
4.8-5.3(bs，2H)，3.86(s，2H)。NMR光谱数据：s＝单重峰；d＝双重峰；m＝多重峰；br＝宽峰；t＝三重峰。

[0773] 制备8

[0774]

[0775] (a)应用Mazzocchi等人的方法(Synth.Commun.1986，309-312)，自50mL无水乙醚中的溴化4-甲氧基苯基镁(20mmol，40mL 0.5M THF溶液)及CuBr(574mg，2.0mmol)制得铜酸盐。以表氯醇(1.94g，21mmol)处理铜酸盐且将其在-40℃下搅拌20小时。将反应物以水中止，以Et2O提取两次，且使乙醚提取物经MgSO4干燥。将溶液过滤，借助旋转蒸发器浓缩且使用己烷中的25％EtOAc进行SiO2色谱产生888mg(22％)呈黄色油状物的氯乙醇5a。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.18(d，2H)，6.88(d，2H)，4.0(m，1H)，3.82(s，3H)，3.65(dd，
1H)，3.52(dd，1H)，2.83(d，2H)。

[0776] (b)使中间体醇8a(888mg，4.44mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中且以戴斯-马丁高碘烷(1.88g，4.44mmol)处理。将反应温至室温且借助TLC监测在4小时后反应完成。将反应混合物借助旋转蒸发浓缩且将粗残余物在SiO2上纯化(二氯甲烷作为洗脱剂)产生762mg(86％Y)氯甲基酮8b。

[0777] (c)将此中间体溶于15mL EtOH中且以硫脲(302mg，3.82mmol)于5mL EtOH中的溶液处理。将反应物在真空中浓缩且静置形成固体从而产生呈黄色固体状的纯8c，208mg(80％)。MS实验值：(M+H)+＝221。

[0778] 制备9

[0779]

[0780] 在氮气下在65℃下搅拌9-羟基呫吨(3.96g，20mmol)及丙二酸(2.6g，25mmol)于无水吡啶中的混合物，其在室温下20分钟后变得均质。在65℃下加热2小时后，将溶液温至95℃，且在彼温度下再加热4.5小时。接着将溶液倒入1N HCl水溶液中，产生油状物，该油状物经1小时凝固。将固体收集且以水洗涤，接着使其在1N NaOH水溶液与二氯甲烷之间分配。将水层以浓HCl酸化，接着以乙酸乙酯洗涤。使有机层干燥(硫酸钠)且浓缩产生呈灰白色/浅粉色固体状的产物(2.48g，Y＝50％)。MS(E-)m/z：239(M-H)；LC保留时间：3.39分钟。

[0781] 制备10

[0782]

[0783] 步骤1

[0784] 在-30℃下向二异丙胺(9.28mL，66.16mmol)于无水THF(70mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(己烷中1.6M，41.4mL)。将所得溶液温至0℃且接着逐滴添加异丁酸(3.06mL，33.1mmol)于THF(10mL)中的溶液。将混合物在55℃下加热1.5小时，接着冷却至室温且在0℃下经由套管逐份添加至THF(100mL)中的噻吨-9-酮(5.0g，23.58mmol)中。移除冰浴且在室温下将反应混合物搅拌2小时，接着使其在乙酸乙酯与1NHCl之间分配。将有机层以1N NaOH水溶液洗涤。接着以逐滴添加浓HCl将碱性水层酸化至pH 2，随后以乙酸乙酯洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)且浓缩产生粗产物(3.5g)，该粗产物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS(E+)m/z：301(M+H)；LC保留时间：3.44分钟。

[0785] 步骤2

[0786] 在0℃下向步骤1的产物(3.5g，11.7mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加醚合三氟化硼(2.6mL，20.4mmol)，随后添加三乙基硅烷(3.4mL，21.3mmol)。使所得溶液经1小时温至室温。在室温下2小时后，使反应混合物在二氯甲烷与1N NaOH水溶液之间分配。以逐滴添加浓HCl将水层酸化至pH 2，随后以乙酸乙酯洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)且浓缩，接着借助急骤柱色谱(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯∶己烷，产物Rf＝0.6)纯化产生呈浅黄色固体状的产物(0.7g)。LC保留时间：3.83分钟。

[0787] 制备11

[0788]

[0789] 在0℃下向制备9的产物(100mg，0.352mmol)于冰乙酸(4mL)中的溶液中添加过氧化氢(4mL)。将溶液温至室温且搅拌2小时。向反应混合物中添加二水合钨酸钠(30mg，0.10mmol)。在环境温度下再搅拌12小时后，使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层以饱和亚硫酸钠水溶液及水依次洗涤，接着经硫酸钠干燥且浓缩产生呈白色固体状的产物(95mg，85％产率)。LC保留时间：2.69分钟。

[0790] 制备12

[0791]

[0792] 以与制备10的标题化合物相同的方式，以蒽酮代替噻吨-9-酮制备标题化合物。

[0793] 制备13

[0794]

[0795] 以与制备10的标题化合物相同的方式，以9H-呫吨-9-酮代替噻吨-9-酮制备标题化合物。

[0796] 标题化合物的替代制备如下：在0℃下在氮气下向9-羟基呫吨(250mg，1.26mmol)于二氯甲烷(11mL)中的溶液中逐滴添加四氯化钛(二氯甲烷中1.0M，1.26mL)产生黄色不透明混合物。在0℃下5分钟后，逐滴添加甲基三甲基甲硅烷基二甲基乙烯酮缩醛(MTDKA)(0.64mL，3.15mmol)产生微褐色溶液。在0℃下30分钟后，添加水(3mL)且将混合物搅拌10分钟，其变为黄色同时形成沉淀物。将混合物经硅藻土过滤，且将有机层分离，接着以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。借助急骤柱色谱(己烷中5％乙酸乙酯)纯化残余物产生标题化合物(178mg)。LC保留时间：3.89分钟。

[0797] 制备14

[0798] 4-[1-(4-氟)萘基]氨基咪唑

[0799]

[0800] 步骤1

[0801] 在室温下向制备1，步骤1的产物(18.73mmol，5.0g)于DMF(15mL)中的溶液中添加1-乙酰基胍(57.43mmol，5.80g)。在室温下5小时后，将反应混合物以水(100mL)稀释且以乙酸乙酯(3×100mL)提取。将有机相在真空中浓缩且使残余物进行硅胶色谱(以二+氯甲烷中的5％甲醇洗脱)产生2.0g(Y：39％)步骤1的产物。MS(E+)m/z：270(MH)。

[0802] 步骤2

[0803] 向步骤1的产物(7.43mmol，2.0g)于甲醇(17mL)中的溶液中添加水(8.5mL)及12N HCl(12.0mL)。回流1小时后，将反应混合物在真空中浓缩至约15mL。接着将所得溶液借助阳离子交换SPE纯化且中和产生1.66g(Y：99％)标题化合物2a。MS(E+)m/z：
+
228(MH)。

[0804] 制备15

[0805]

[0806] 步骤1

[0807] 向3-羟基-9-H-呫吨酮(″齐白键联剂″)(20.4g，96.2mmol)于DMF(475mL)中的溶液中添加碘代甲烷(18.0mL，287mmol)，随后添加NaH(矿物油中60重量％，7.68g，192mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时，接着在乙酸乙酯(750mL)与1N HCl(300mL)之间分配。将水层以2份乙酸乙酯再次提取。将经合并的有机层以水(500mL)、饱和碳酸氢钠及盐水依次洗涤，接着经硫酸钠干燥且浓缩。使粗固体自EtOH中再结晶且借助使母液再结晶获得第二批晶体，产生20.21g(93％产率)呈针状的15a。MS m/z：227(M+H)；LC保留时间：3.38分钟。

[0808]

[0809] 步骤2

[0810] 在-30℃下向二异丙胺(6.63mL，47.25mmol)于无水THF(35mL)中的溶液中逐滴添加nBuLi(1.6M/己烷，29.6mL)。将溶液温至0℃。接着逐滴添加异丁酸(2.19mL，23.63mmol)于THF(10mL)中的溶液。将溶液在55℃下加热1.5小时，接着冷却至室温且在0℃下经由套管逐份添加至THF(30mL)中的酮15a(3.56g，15.75mmol)中。使溶液缓慢温至室温。2小时后，LC指示70％完成。使反应混合物在乙酸乙酯与1N HCl水溶液之间分配。将有机层以1N NaOH水溶液洗涤。在0℃下以逐滴添加浓HCl使碱性水层酸化直至pH值＝2。将酸性水层以乙酸乙酯洗涤，且使有机层经硫酸钠干燥且浓缩得到产物醇(4.45g，90％产率)。MS m/z；297(M-OH)；LC保留时间：3.22分钟。

[0811]

[0812] 步骤3

[0813] 在0℃下向15b(2.81g，8.95mmol)于二氯甲烷(35mL)中的溶液中添加三氟化硼合二乙醚(2.27mL，17.9mmol)，随后添加三乙基硅烷(2.86mL，17.9mmol)。使溶液经1小时温至室温。如HPLC所示，反应在室温下2小时后完成。继续反应超过2小时使得衍生自脱羧作用的产物的产量逐渐增加。使反应混合物在二氯甲烷与1N NaOH水溶液之间分配。以逐滴添加浓HCl将水层酸化至pH 2，接着将其以乙酸乙酯洗涤。使有机层经硫酸钠干燥且浓缩产生呈固体状的产物(1.81g，68％产率)。MS m/z：321(M+Na)；LC保留时间：3.64分钟。

[0814] 制备16

[0815] 由手性HPL(Chiralpak AD，1∶1乙醇∶甲醇，0.05％TFA，等度)拆分制备15的外消旋羧酸从而产生纯对映异构体16a、16b。

[0816]

[0817] 第一个自制备型手性HPLC洗脱。分析型手性HPLC(Chiralpak AD，4.6×250mm，1∶1乙醇∶甲醇，等度，0.5mL/min)保留时间＝6.41分钟，＞99.9％ee。

[0818]

[0819] 第二个自制备型手性HPLC洗脱。分析型手性HPLC(Chiralpak AD，4.6×250mm，1∶1乙醇∶甲醇，等度，0.5mL/min)保留时间＝10.3分钟，＞99％ee。对衍生自16b及(R)(+)-α-甲基苄胺的盐进行X射线结晶分析证实16b为R对映异构体。

[0820] 制备17

[0821]

[0822] 步骤1

[0823] 在0℃下向1-氮杂呫吨酮(购买或由Villani等人，J.Med.Chem.1975，18，1-8的方法制备)(18.5g，94mmol)于MeOH(650mL)中的悬浮液中经10分钟逐份添加硼氢化钠(4.26g，113mmol)。将反应混合物温至室温且搅拌15小时。反应混合物的HPLC分析指示两个峰，一个对应于醇，另一个对应于可能在LC分析的条件下产生的9-甲氧基-1-氮杂呫吨。接着将浅黄色溶液浓缩至三分的一体积且将其倒入冷盐水(500mL)中。将此混合物以氯仿(2×300mL)洗涤。使经合并的有机层经硫酸钠干燥且浓缩产生微黄色固体17a(17.80g，95％产率)，该17a未经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS(E+)m/z：200(M+H)；LC保留时间：2.01分钟，2.46分钟。

[0824]

[0825] 步骤2

[0826] 在0℃下，向17a(17.80g，89mmol)于二氯甲烷(475mL)中的悬浮液中逐滴添加四氯化钛(二氯甲烷中的1.0M，89mL)。在0℃下，将所得棕黄色悬浮液搅拌10分钟(推荐机械搅拌)，随后向混合物中逐滴添加(1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯基氧基)三甲基硅烷(36mL，173mmol)。在0℃下将所得深色均质溶液搅拌1小时，接着借助添加饱和碳酸氢钠水溶液中止，气体析出且形成白色沉淀物。使混合物经硅藻土过滤，且滤液的所得有机层得以分离，将其经硫酸钠干燥且浓缩产生固体(17b)(22.3g，89％产率)，该固体未经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS(E+)m/z：284(M+H)；LC保留时间：3.04分钟。

[0827]

[0828] 步骤3

[0829] 在室温下向17b(21.2g，74.9mmol)于二氯甲烷中的溶液中添加mCPBA(含有30％间氯苯甲酸)(53g)。2小时后，将反应混合物以10％亚硫酸钠水溶液(500mL)、1N NaOH水溶液(200mL)及水(200mL)依次洗涤。使有机层经硫酸钠干燥，且浓缩产生呈非晶形固体状的标题化合物(17c)(21.63g，97％产率)，该标题化合物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS(E+)m/z：300(M+H)；LC保留时间：2.25分钟。

[0830]

[0831] 步骤4

[0832] 在90℃下将17c(21.15g，71.0mmol)于磷酰氯(150mL)中的溶液加热30分钟。接着借助真空球管蒸馏法(bulb-to-bulb distillation)移除溶剂。将残余固体溶解于二氯甲烷(250mL)中且逐份转移至1L含冰的烧杯(3/4满)中。在剧烈搅拌(气体析出)下将固体碳酸钠逐份添加至所得浆料中直至其达到pH 6。将所得乳液搁置于分液漏斗中隔夜。将有机层移除、干燥(硫酸钠)且浓缩产生粗固体17d 17.37g(77％粗产率)。可将此固体自甲醇中再结晶至高纯度或未经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS(E+)m/z：318(M+H)；
LC保留时间：3.37分钟。

[0833]

[0834] 步骤5

[0835] 向17d(16.08mmol，50.7g)于THF(240mL)及甲醇(400mL)中的溶液中添加KOH(28.46g，507mmol)于水(320mL)中的溶液。将所得溶液在回流(65℃)下加热10小时，接着在减压下浓缩至约2/3体积。以逐滴添加12N HCl将所得溶液酸化至pH 5，随后以乙酸乙酯洗涤(2×300mL)。使经合并的有机层干燥(硫酸钠)且浓缩。将粗羧酸(12.6g)溶解于温乙酸乙酯(600mL)中且以苯甲胺(9.2mL，48mmol)处理。使溶液逐渐冷却至室温且将其搁置3小时。将沉淀物收集且洗涤(乙醚)，接着在乙酸乙酯(350mL)与1N HCl水溶液(200mL)之间分配。使有机层经硫酸镁干燥且浓缩产生呈固体状的17e(8.53g，两步骤的产率为43％)。MS(E+)m/z：304(M+H)；LC保留时间：3.19分钟。

[0836] 制备18

[0837]

[0838] 步骤1

[0839] 向4-羟基-9H-9-呫吨酮(Maybridge)(512mg，2.42mmol)及4-甲氧基苄基氯(0.393mL，2.90mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加氢化钠(矿物油中60重量％，145mg，3.63mmol)，产生深红色且气体析出。在室温下3小时后，使反应混合物在乙酸乙酯与1N HCl水溶液之间分配。将有机层以水、饱和碳酸氢钠水溶液及盐水依次洗涤，接着经硫酸钠干燥且浓缩。借助急骤柱色谱(二氧化硅，己烷中的30％丙酮)纯化粗残余物得到产物
18a(420mg)。MS(E+)m/z：333(M+H)。

[0840]

[0841] 步骤2

[0842] 在0℃下在氮气下，将18a(197mg，0.59mmol)于THF(6mL)中的溶液以氢化铝锂(乙醚中1.0M，0.59mL)处理。在0℃下30分钟后，向混合物中逐滴添加水(约2mL)。在0℃下搅拌5分钟后，使混合物经硅藻土垫及硫酸钠过滤，接着浓缩产生18b(183mg，93％)。
MS(E+)m/z：317(M-OH)；LC保留时间：3.88分钟。

[0843]

[0844] 步骤3

[0845] 在0℃下，向18b(181mg，0.54mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中逐滴添加四氯化钛(二氯甲烷中1.0M，0.54mL)产生浓深红色溶液，该溶液在0℃下经10分钟的过程变得不透明。接着逐滴添加(1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯基氧基)三甲基硅烷(0.219mL，1.08mmol)产生澄清、深红色溶液。在0℃下20分钟后，添加水(1mL)使反应中止，混合物变成无色，同时形成沉淀物。将混合物经硅藻土过滤。将有机层分离且以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。由急骤柱色谱(二氧化硅，己烷中10-20％乙酸乙酯)纯化残余物产生作为第三洗脱份的产物18c(110mg，68％)。MS(E-)m/z：297(M-H)；LC保留时间：3.29分钟。

[0846]

[0847] 步骤4

[0848] 在60℃下将18c(32mg，0.11mmol)、碘代甲烷(0.014mL，0.22mmol)及碳酸铯(42mg，0.13mmol)于DMF(1mL)中的混合物加热6小时。接着使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层以水、饱和碳酸氢钠水溶液及盐水依次洗涤，接着经硫酸钠干燥且浓缩。中间体18d(28mg，82％)未经进一步纯化用于下一步骤中。MS(ES+)m/z：335(M+Na)；LC保留时间：3.57分钟。

[0849]

[0850] 步骤5

[0851] 以与上文针对自17d制备17e的标题化合物所述相同的方式自18d获得中间体18e。MS(ES-)m/z：297(M-H)；LC保留时间：3.29分钟。

[0852] 制备19

[0853]

[0854] 将制备16a的产物(600mg，2.01mmol)均匀分入3个微波反应容器中。向各反应容器中添加1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)、2-氨基噻吩(92mg，0.74mmol)及碳酸钾(102mg，0.74mmol)。借助微波在205℃下将各混合物加热1.5小时。将反应混合物合并且在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层以1N氢氧化钠水溶液提取。将经合并的水层酸化至约pH 2.0，接着以乙酸乙酯提取(3次)。将经合并的有机层以1N HCl水溶液洗涤，接着经硫酸钠干燥且浓缩。借助制备型HPLC纯化产生呈非晶形固体状的产物(400mg，70％)。MS(ES-)m/z：
283(M-H)；LC保留时间：3.16分钟。

[0855] 制备20

[0856]

[0857] 根据上文针对制备19的标题化合物的制法所述的程序自制备16b的产物制备标题化合物。MS(ES-)m/z：283(M-H)；LC保留时间：3.16分钟。

[0858] 制备21

[0859]

[0860] 步骤1

[0861] 在0℃下在氮气下向3-羟基-9-H-呫吨酮(″齐白键联剂″)(1.0g，4.72mmol)于二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中经10分钟逐滴添加醚合三氟化硼(1.8mL，14.15mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，将1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯基氧基)三甲基硅烷(2.88mL，
14.15mmol)逐滴添加至悬浮液中，在添加期间产生澄清深褐色溶液，在0℃下将该溶液再搅拌2小时。接着向反应混合物中添加另一份醚合三氟化硼(1.8mL，14.15mmol)，接着添加三乙基硅烷(2.26mL，14.15mmol)。将反应混合物缓慢温至室温且搅拌15小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液且接着以二氯甲烷提取。将有机相以另一份饱和碳酸氢钠洗涤，接着经硫酸钠干燥且浓缩。借助使粗材料通过短硅胶柱(己烷中30-50％乙酸乙酯)来将其纯化，产生呈浅黄色固体状的产物21a(1.2g，85％产率)。MS(ES-)m/z：297(M-H)；LC保留时间：3.42分钟。

[0862]

[0863] 步骤2

[0864] 在100℃下将21a(133mg，0.45mmol)于甲醇(1mL)、水(2mL)、DMSO(1mL)及4N KOH水溶液(1.13mL)中的悬浮液加热3小时。接着使反应混合物在乙酸乙酯与1N HCl之间分配。使有机层经硫酸钠干燥且浓缩得到产物21b(124mg，97％产率)。LC保留时间：3.15分钟。

[0865] 制备22

[0866]

[0867] 步骤1

[0868] 在0℃下向21a(490mg，1.64mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)氯(0.282mL，2.47mmol)，随后添加氢化钠(矿物油中60重量％，85mg)。1.3小时后，使反应混合物在乙酸乙酯与1N HCl之间分配。将有机层以饱和碳酸氢钠水溶液及盐水依次洗涤，接着经硫酸钠干燥且浓缩产生667mg(约99％)呈油状的粗产物22a，该粗产物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。LC保留时间：3.83分钟。

[0869]

[0870] 步骤2

[0871] 在100℃下将粗22a(约1.64mmol)于甲醇(4mL)、DMSO(3.5mL)及4N KOH(4.1mL)中的混合物搅拌3小时，接着在乙酸乙酯与1N HCl之间分配。使有机层经硫酸钠干燥且浓缩。急骤柱色谱(二氧化硅，己烷中50-60％乙酸乙酯)产生呈浅黄色油状的产物22b(428mg，两步骤70％)。LC保留时间：3.61分钟。

[0872] 制备23

[0873]

[0874] 在150℃下在密封试管中将制备17e的产物(1.0g，3.30mmol)于哌啶(15mL)中的溶液加热4小时。接着在真空中移除大部分哌啶获得固体，将该固体悬浮于乙醚于己烷中的1∶1溶液中。将此悬浮液以1N氢氧化钠溶液洗涤。将水层以己烷中的乙醚(1∶1)洗涤两次，接着以逐滴添加浓HCl酸化至pH 3.0且以乙酸乙酯提取。将水层以乙酸乙酯洗涤两次。使经合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥且浓缩产生黄色固体(1.10g，95％产率)。MS(ES+)m/z：353(M+H)；LC保留时间：3.71分钟。

[0875] 制备24至29

[0876] 以与制备23的产物相同的方式制备以下化合物。

[0877]

[0878] 制备30

[0879] 借助手性超临界流体色谱(SFC)将制备17的产物(17e)拆分为纯对映异构体。

[0880] 制备条件A：

[0881] 柱：Chiralcel OJ 250×30mm ID；10μm

[0882] 温度：环境温度

[0883] 流动相：CO2/MeOH/TFA＝85∶15∶0.1

[0884] 流动速率：65mL/min

[0885] 注射体积：1.2mL

[0886] UV检测：220nm

[0887] 制备条件B：

[0888] 柱：Chiralpak AD-H(3×25cm，5μm)

[0889] BPR压力：100巴

[0890] 温度：35℃

[0891] 流动相：CO2/MeOH＝88∶12

[0892] 流动速率：150mL/min

[0893] UV检测：220nm

[0894] 注射程序：叠加注射(Stacked Injection)(每循环4.20min)

[0895] 注射体积：2.20mL

[0896] 样本制备：20,000mg/450mL MeOH＝46.7mg/mL

[0897] 分析条件：

[0898] 柱：Chiralpak OJ 250×4.6mm ID；10μm

[0899] 温度：环境温度

[0900] 流动相：Hex/IPA/TFA＝80∶20∶0.1

[0901] 流动速率：1.0mL/min

[0902] 注射体积：3～15μl

[0903] UV检测：290nm

[0904] 保留时间(min)：RT1：5.349 RT2：8.231

[0905] 上文所述的在制备(SFC)条件(制备条件A)下洗脱的第一个峰在分析型手性LC条件下也第一个洗脱。使第一个洗脱的物质(30a)的样本与(R)-(+)-α-甲基苄胺共结晶。因此获得的结晶物质的X射线晶体结构测定证实30a为′R′绝对立体化学。因此，推论″制备条件A″的第二洗脱对映异构体(30b)为′S′绝对立体化学。17e的SFC分离条件如上文所述经进一步最优化(″制备条件b″)，在该状况下′S′对映异构体(30b)首先洗脱，而′R′对映异构体(30a)第二个洗脱(借助比较在上文所述的分析条件下，由两种制备方法(A与B)获得的同掌性化合物的色谱所证实)。

[0906] 制备31至34

[0907] 以上文针对制备23至29的标题化合物的制法所述的相同方式自30a制备以下化合物。

[0908]

[0909] 制备35至47

[0910] 以上文针对制备23至29的标题化合物的制法所述的相同方式自30b制备以下化合物。

[0911]

[0912]

[0913] 制备48

[0914]

[0915] 步骤1

[0916] 在0℃下向2-羟基芴酮(303mg，1.54mmol)于二氯甲烷中的铁锈红色悬浮液中逐滴添加醚合三氟化硼(0.392mL，3.09mmol)，产生微褐色悬浮液。在10℃下10分钟后，逐滴添加(1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯基氧基)三甲基硅烷(0.627mL，3.09mmol)产生棕黄色、澄清溶液。在0℃下80分钟后，添加三氟乙酸(1.1mL)，接着添加三乙基硅烷(0.494mL，3.09mmol)。将反应混合物温至室温且搅拌隔夜。在搅拌下向反应混合物中缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层移除、经硫酸钠干燥且浓缩产生呈泡沫体状的48a(452mg，99％)。
粗物质未经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS(E+)m/z：305(M+Na)；LC保留时间：3.55分钟。

[0917]

[0918] 步骤2

[0919] 以上文针对22b的制法所述的方式获得产物(48b)。MS(E+)m/z：286(M+H2O)；MS(E-)m/z：267(M-H)；LC保留时间：3.32分钟。

[0920] 制备49至51

[0921] 以针对制备10的标题化合物的制法所述的方式，以二苯并环庚酮、9-芴酮或2-三氟甲基呫吨-9-酮代替噻吨-9-酮制备以下化合物。

[0922]

[0923]

[0924] 制备52

[0925]

[0926] 如Jones等人(J.Am.Chem.Soc.，1948，70，2843)所述，以上文针对制备9的标题化合物的制法所述的方式制备标题化合物。

[0927] 制备53

[0928]

[0929] 步骤1

[0930] 向(S)-2-(2-氯-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸(30b，10g，32.9mmol)于乙腈(200ml)中的溶液中添加三乙胺(22.94ml，165mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲脲鎓PF6(HATU)(16.27g，42.8mmol)及1，3，4-噻二唑-2-胺(9.99g，99mmol)。在80℃下将所得混合物加热12小时。接着将反应混合物在真空中浓缩且使残余物在EtOAc与1N HCl之间分配。将所得有机层以饱和NaHCO3、盐水洗涤，接着干燥(Na2SO4)且浓缩产生固体。在温和加温下，将固体溶解于EtOH(400mL)中。逐份添加1N HCl(约200mL)。将固体收集且以水洗涤，在真空泵上干燥隔夜产生10g(79％)(S)-2-(2-氯-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-甲基-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)丙酰胺(53a)。MS(E+)m/z：387(M+H)；LC保留时间：3.12分钟。

[0931] 步骤2

[0932] 向(S)-2-(2-氯-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-甲基-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)丙酰胺(53a)(1g，2.58mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加4-硼酰基-2-氯苯甲酸(1.036g，5.17mmol)(而从68106-008的粗物质)及正磷酸钾(5.17mL，10.34mmol)。使氩气鼓泡通过该溶液历时10分钟，且接着添加四-(三苯膦)钯(0.209g，0.181mmol)。
使氩气再保持鼓泡5分钟，将反应容器密封且在90℃下加热4小时。过滤，接着以EtOAc洗涤。添加1N HCl直至pH值为约2.0，且接着以EtOAc提取(3次)。将经合并的有机层以碱(1N NaOH，3次)洗涤，且接着将碱溶液酸化至pH值为约2.0，以EtOAc提取(3次)，干燥(Na2SO4)，浓缩。

[0933] 借助上述顺序再纯化，也即溶解于EtOAc中，以1N NaOH洗涤，且接着酸化至pH值为约2.0，以EtOAc提取，干燥(Na2SO4)且浓缩。MS(E+)m/z：507(M+H)；LC保留时间：3.51分钟。

[0934] 制备54

[0935]

[0936] 以与上文针对制备53的标题化合物的制法所述的相同方式自53a的产物制备标题化合物。MS(E+)m/z：503.2(M+H)；LC保留时间：3.30分钟。

[0937] 制备55

[0938]

[0939] 步骤1

[0940] 以上文针对制备17a的标题化合物的制法所述的相同方式自9-氟-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-酮制备标题化合物(55a)。根据Villani等人(J.Med.Chem.1975，18，1-8)的方法，以2-氟苯酚取代苯酚制备9-氟-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-酮。

[0941]

[0942] 步骤2

[0943] 以上文针对自17a制备17b所述的相同方式自55a制备标题化合物(55b)。MS(E+)m/z：302(M+H)；LC保留时间：2.96分钟。

[0944]

[0945] 步骤3

[0946] 以上文针对自17b制备17c所述的相同方式自55b制备标题化合物(55c)。MS(E+)m/z：318(M+H)；LC保留时间：2.13分钟。

[0947]

[0948] 步骤4

[0949] 以上文针对自17c制备17d所述的相同方式自55c制备标题化合物(55d)。MS(E+)m/z：336(M+H)；LC保留时间：3.26分钟。

[0950]

[0951] 步骤5

[0952] 以上文针对自17d制备制备17e的标题化合物所述的相同方式自55d制备标题化合物(55e)。MS(E+)m/z：322(M+H)；LC保留时间：3.11分钟。

[0953] 制备56

[0954] 借助手性超临界流体色谱(SFC)将制备55的产物(55e)拆分为纯对映异构体(56a及56b)。

[0955] 制备条件：

[0956] 制备柱：Chiralcel OJ-H(3×25cm，5μm)

[0957] BPR压力：100巴

[0958] 温度：35℃

[0959] 流动速率：70mL/min

[0960] 流动相：CO2/[IPA∶ACN 1∶1 w 0.1％TFA](90/10)

[0961] 检测器波长：212nm

[0962] 分离程序：顺序注射

[0963] 注射：0.25mL/(100.0mg/mL)，循环时间为7.5分钟

[0964] 样本制备：2g/20mL ACN/MeOH(1∶1v/v)

[0965] 分析条件：

[0966] 分析柱：Chiralcel OJ-H(0.46×25cm，5μm)

[0967] BPR压力：100巴

[0968] 温度：35℃

[0969] 流动速率：2.0mL/min

[0970] 流动相：CO2/[IPA∶ACN 1∶1 w 0.1％TFA](90/10)

[0971] 检测器波长：212nm

[0972] 保留时间(min)：RT1：7.43 RT2：8.81

[0973] 在制备条件下洗脱的第一化合物(56a)在上文所述的分析条件下也以较短保留时间洗脱。

[0974] 制备57

[0975]

[0976] 使17e(10367，第107页，制备17)(1.45g，4.77mmol)、4-(N，N-二甲氨基羰基)苯基硼酸(Combi-Blocks Inc.，1.35g，1.5当量)、Pd(Ph3P)4(0.67g，0.12当量)及K3PO4(12mL，5当量)的2M溶液的DMF(50mL)溶液借助真空-N2再填充循环两次脱气且接着在100℃下在N2下加热5小时。冷却至室温后，将粗物质倒入1N HCl中且以乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯相以水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且过滤。将滤液浓缩产生呈白色针状晶体的预期产物(1.59g，80％产率)。MS(ES+)m/z：417(M+H)；LC保留时间：3.79分钟(分析型HPLC方法D)。

[0977] 制备58

[0978]

[0979] 在室温下将4-硼酰基-2-氟苯甲酸(Combi-Bocks Inc.，1g，5.44mmol)、3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(Matrix Scientific，1g，1.3当量)、DIPEA(2.85mL，3当量)及HATU(2.163g，1当量)的DMF(6mL)溶液搅拌1小时。将粗物质倒入1N HCl(16mL)中且以乙酸乙酯(40mL)提取。将水相以固体NaOH接着以K2CO3中和至pH 7，且以乙酸乙酯提取。将经合并的乙酸乙酯提取物经MgSO4干燥且浓缩产生浓稠褐色油状物。在添加大约等体积的水后，缓慢沉淀出白色针状晶体。将固体借助过滤收集且以少量乙醚洗涤产生预期产物(0.7811g)。将滤液借助制备型反相HPLC(使用Shimadzu 10A液相色谱仪及Waters Sunfire S10 30×250mm柱)纯化产生另外0.5632g预期产物。总产量为1.3443g(91％)。
MS(ES+)m/z：274(M+H)；LC保留时间：2.68分钟(分析型HPLC方法D)。

[0980] 制备59至63

[0981] 使用与制备58类似的程序，借助使市售胺与硼酸偶合制备以下中间体。

[0982]

[0983]

[0984] 制备64

[0985]

[0986] 将4-溴-2，6-二氟苯甲酸(0.4g，1.6mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼戊烷)(0.5g，2.0mmol)、PdCl2(dppf)(0.12g，0.17mmol)及乙酸钾(0.49g，4.9mmol)的二噁烷(16.5mL)溶液置于密封瓶中且借助真空-N2再填充循环两次脱气。将混合物加热至80℃历时21小时，冷却至室温且经由短硅胶床过滤。将滤液浓缩且借助急骤柱色谱(ISCO12g硅胶滤筒，20-100％乙酸乙酯-己烷)纯化产生呈褐色油状的预期产物(0.11g，19％)。MS(ES-)m/z：283(M-H)；LC保留时间：1.48分钟(分析型HPLC方法D)。

[0987] 制备65至73

[0988] 根据与制备57类似的程序，借助使硼酸(市售的或在制备58-63中制备)与30b铃木偶合来制备以下中间体。

[0989]

[0990]

[0991] 制备74至76

[0992] 根据与制备53第一步骤的产物(53a)类似的程序，借助使市售氨基唑类与制备(30b)的′S′对映异构体反应来制备以下中间体。

[0993]

[0994] 制备77至81

[0995] 根据与制备57类似的程序，借助使硼酸(市售的或在制备58至64中制备)与制备53a、58至64的中间体铃木偶合来制备以下中间体。

[0996]

[0997] 制备82

[0998]

[0999] 步骤1

[1000] 在室温下将4-乙酰基苯甲酸(10.0g，60.9mmol)、40％二甲胺水溶液(8.24g，73.1mmol)、EDC(14.0g，73.1mmol)、HOBT(11.2g，73.1mmol) 及 DIEA(21.3mL，122mmol) 于CH3CN(150mL)中的混合物搅拌15小时且浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(600mL)中，以水(2×80mL)、盐水(80mL)洗涤、干燥(MgSO4)且浓缩产生4-乙酰基-N，N-二甲基苯甲酰胺(9.80g，84％)。MS(E+)m/z：191(M+H)；HPLC保留时间：0.88分钟(分析型HPLC方法F)。

[1001] 步骤2

[1002] 将4-乙酰基-N，N-二甲基苯甲酰胺(9.80g，51.2mmol)与DMF二甲缩醛(60mL)的混合物加热至回流历时15小时，冷却至室温且浓缩。使残余物自乙酸乙酯中再结晶产生呈褐色固体状的(E)-4-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(8.80g，70％)。MS(E+)m/z：247(M+H)。

[1003] 步骤3

[1004] 将(E)-4-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(4.0g，16.3mmol)、3-(2-氟苯基)-3-氧代丙腈(3.44g，21.1mmol)及乙酸(4.65mL，81.0mmol)于DMF(40mL)中的混合物加热至120℃。在120℃下48小时后，将混合物冷却至室温，以乙酸乙酯(600mL)稀释，以饱和NaHCO3(80mL)、水(80mL)及盐水(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。将残余物以MeOH处理且过滤产生呈褐色固体状的预期产物(2.70g，48％)。MS(E+)m/z：345(M+H)；
HPLC保留时间：1.67分钟(分析型HPLC方法F)。

[1005] 制备83

[1006]

[1007] 在0℃下将硼氢化钠(1.48g，39.2mmol)添加至制备82的产物(2.70g，7.84mmol)于MeOH(160mL)及二氯甲烷(40mL)中的溶液中。在此温度下2小时后，将混合物以饱和NaHCO3(40mL)中止。将有机溶剂在真空中蒸发。将水性残余物以二氯甲烷(3×100mL)提取。将经合并的有机提取物以水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩产生预期产物(1.80g，66％)。MS(ES+)m/z：347(M+H)。

[1008] 制备84

[1009]

[1010] 根据制备82的步骤2及3及制备83的程序，自4-乙酰基苯甲酸甲酯制备标题化合物。MS(ES+)m/z：334(M+H)。

[1011] 实施例1

[1012]

[1013] 向制备9的产物(34mg，0.14mmol)于DMF(1.2mL)中的溶液中依次添加三乙胺(0.049mL，0.35mmol)、HOAt(23mg，0.17mmol)、EDC(33mg，0.17mmol)及制备4的产物(42mg，0.16mmol)。在85℃下将所得混合物加热16小时，经由0.45微米针筒尖端过滤器过滤且借助制备型HPLC纯化。获得呈白色固体状TFA盐形式的产物(30mg，Y＝35％)。MS(E+)m/z：490(M+H)；LC保留时间：3.24分钟。

[1014] 实施例2至4

[1015] 以针对实施例1的标题化合物的制法所述的相同方式，使用制备1至3的胺制备以下实施例2至4。

[1016]

[1017] 实施例5至9

[1018] 以针对实施例1的标题化合物的制法所述的相同方式，使用制备10的羧酸产物及制备1至4的胺及2-氨基噻唑制备以下实施例5至9。

[1019]

[1020]

[1021] 实施例10

[1022]

[1023] 向制备11的产物(90mg，0.29mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中添加HOAt(46mg，0.34mmol)及EDC(66mg，0.34mmol)。在室温下将所得溶液搅拌1小时，接着以三乙胺(0.1mL)及制备4的产物(84mg，0.31mmol)处理且在密封压力容器中在140℃下加热1.5小时。接着将溶液浓缩且借助HPLC纯化。将因此获得的产物自水/乙腈中冻干产生呈白色固体状TFA盐形式的标题化合物(45mg)。MS(E+)m/z：566(M+H)；LC保留时间：2.89分钟。

[1024] 实施例11至14

[1025] 以针对实施例10的标题化合物的制法所述的相同方式，使用制备1至3的胺或2-氨基噻唑制备以下实施例11至14。

[1026]

[1027] 实施例15至17

[1028] 以针对实施例10的标题化合物的制法所述的相同方式，使用制备12的产物及制备1至3的胺制备以下实施例15至17。

[1029]

[1030] 实施例18至21

[1031] 以针对实施例18的标题化合物的制法所述的相同方式，使用制备50的产物及制备1至3的胺或2-氨基噻唑制备以下实施例18至21。

[1032]

[1033] 实施例22

[1034]

[1035] 以与上文针对实施例10的标题化合物的制法所述的方式，使用制备48b的产物制备标题化合物。MS(E+)m/z：351(M+H)；LC保留时间：3.33分钟。

[1036] 实施例23至25

[1037] 以针对实施例10的标题化合物的制法所述的相同方式，使用制备49的产物及制备2或4的胺或2-氨基噻唑制备以下实施例23至25。

[1038]

[1039] 实施例26至28

[1040] 以针对实施例10的标题化合物的制法所述的相同方式，使用制备52的产物及制备1至3的胺制备以下实施例26至28。

[1041]

[1042] 实施例29至40

[1043] 以针对实施例10的标题化合物的制法所述的相同方式，使用制备13或制备51的羧酸及市售的胺或制备1至7、4b或14的胺制备以下实施例29至40。

[1044]

[1045]

[1046] *观测到m/e 350(阴离子电喷雾)

[1047] 实施例41

[1048]

[1049] 在微波反应容器中将实施例35的标题化合物(25mg，0.048mmol)及4，4，5，5-四甲基-2-[1H-吡唑-4-基]-1，3，2-二氧杂硼戊烷(19mg，0.098mmol)溶解于DMF(2mL)中。添加磷酸钾水溶液(2.0M，0.1mL)且将混合物以氮气净化5分钟。接着，将四(三苯膦)钯(21mg，0.018mmol)添加至混合物中，将该混合物于Smith微波反应器中150℃下加热30分钟。接着将反应混合物经硅藻土过滤，以乙酸乙酯洗涤。使滤液在乙酸乙酯与水之间分配，且将有机层移除，经硫酸钠干燥且浓缩。借助制备型HPLC纯化粗物质产生标题化合物(18mg，75％产率)。MS(E+)m/z：507(M+H)；LC保留时间：4.66分钟。

[1050] 实施例42至43

[1051] 以与实施例41的标题化合物相同的方式，使用市售硼酸盐或硼酸制备以下实施例42及43。

[1052]

[1053] 实施例44

[1054]

[1055] (a)向市售1-苯基-1，2-丙二酮(3.3g，27.3mmol)于30mL中的溶液中逐滴添加溴(34.7g，217mmol)于5mL CHCl3中的溶液。将反应物在回流下加热12小时。将反应物以水稀释且以CHCl3提取两次。使CHCl3提取物经MgSO4干燥、过滤且借助旋转蒸发器浓缩产生5.0g(100％)深色固体45a。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(d，2H)，7.68(t，1H)，7.53(dd，
2H)，4.4(s，2H)。

[1056] (b)向45a(1.5g，6.6mmol)于25mL EtOH中的溶液中一次性添加硫脲(0.55g，7.2mmol)。将反应物在回流下加热4小时。将反应物以水稀释且以EtOAC提取两次。使EtOAc提取物经MgSO4干燥、过滤且借助旋转蒸发器浓缩产生1.28g(89％)46b。MS实验值：
(M+H)+＝205。

[1057] (c)以针对实施例10的标题化合物的制法所述的相同方式，使用制备12的羧酸及45b的胺制备标题化合物。MS(E+)m/z：455(M+H)；LC保留时间：4.79分钟。

[1058] 实施例45至52

[1059] 以针对实施例10的标题化合物的制法所述的相同方式，使用制备15的羧酸及市售的胺或制备1至4、7、8或4b的胺制备以下实施例45至52。

[1060]

[1061]

[1062] 实施例53至56

[1063] 以针对实施例45至52的标题化合物的制法所述的相同方式，自制备16的R-对映异构体羧酸及2-氨基噻唑或制备8、4及5的胺制备以下实施例53至56。

[1064]

[1065]

[1066] 实施例57至62

[1067] 以针对实施例45至52的标题化合物的制法所述的相同方式，自制备16的S-对映异构体羧酸及制备4、5及8的胺或市售的胺制备以下实施例57至62。

[1068]

[1069]

[1070] 实施例63

[1071]

[1072] 步骤1

[1073] 向制备17b的产物(1.0mmol，3.72g)于甲醇(30mL)及THF(15mL)中的溶液中添加4N氢氧化钾水溶液(9.3mL)。在80℃下将所得混合物加热16小时，接着以逐滴添加浓HCl酸化至约pH 2。将混合物以乙酸乙酯提取。将有机层移除、经硫酸钠干燥，接着浓缩产生呈固体状的羧酸65a(990mg，99％)。MS(E+)m/z：270(M+H)；LC保留时间：2.84分钟。

[1074] 步骤2

[1075] 在80℃下将步骤1的产物(20mg，0.052mmol)、三乙胺(0.022mL，0.16mmol)、HOBT水合物(8.4mg，0.062mmol)及EDC(12.0mg，0.062mmol)于乙腈(0.6mL)中的混合物加热4小时。借助制备型HPLC纯化得到产物，将该产物冻干产生无色固体。MS(E+)m/z：496(M+H)；LC保留时间：4.17分钟。

[1076] 实施例64至71

[1077] 以上文针对实施例63的标题化合物的制法所述的方式或以针对实施例45至52的标题化合物的制法所述的方式，使用实施例63，步骤1的羧酸及市售的胺或如制备部分中所述制备的胺制备以下实施例64至71。

[1078]

[1079]

[1080] 实施例72

[1081]

[1082] 以上文针对实施例63至71的制法所述的相同方式自制备55b的标题化合物制备标题化合物。MS(E+)m/z：371(M+H)；LC保留时间：2.51分钟。

[1083] 实施例73至76

[1084] 以针对实施例45至52的标题化合物的制法所述的相同方式，自制备17e的产物及自商业来源购得或自上文所述的制备获得的胺制备以下实施例73至76。

[1085]

[1086]

[1087] 实施例77

[1088]

[1089] 步骤1

[1090] 借助微波在140℃下将甲醇(3mL)中的制备17e的标题化合物(150mg，0.50mmol)与甲醇(25重量％，1.23mL)中的甲醇钠的混合物加热40分钟，接着以添加浓HCl酸化。使所得悬浮液在二氯甲烷与水之间分配，将有机层移除，经硫酸钠干燥且浓缩产生步骤1的产物(120g，80％)，该产物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。LC保留时间：3.23分钟。

[1091]

[1092] 步骤2

[1093] 以针对47至54的标题化合物的制法所述的相同方式，自步骤1的产物及制备8的胺制备标题化合物。MS(E+)m/z：502(M+H)；LC保留时间：4.06分钟。

[1094] 实施例78至80

[1095] 以上文针对实施例77的标题化合物的制法所述的方式，以制备1及制备4的胺代替制备8的胺或2-氨基-1，3，4-噻二唑制备以下实施例78至80。

[1096]

[1097] 实施例81

[1098]

[1099] 步骤1

[1100] 借助微波在205℃下将酸18e(50mg，0.17mmol)、苯硫酚(0.019mL，0.18mmol)及碳酸钾(25mg，0.18mmol)于1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(1.5mL)中的混合物加热70分钟。添加另一份苯硫酚(0.01mL)及碳酸钾(12mg)，且借助微波在205℃下将混合物再加热30分钟。接着使反应混合物在乙酸乙酯与0.5N HCl之间分配。将有机层移除且经硫酸钠干燥，浓缩且借助制备型HPLC纯化产生呈非晶形固体状的步骤1的产物(80a)(32mg，66％)。
MS(ES-)m/z：283(M-H)；LC保留时间：3.02分钟。

[1101]

[1102] 步骤2

[1103] 在65℃下将步骤1的产物(19mg，0.07mmol)、三乙胺(0.024mL，0.175mmol)及HOAt(11mg，0.08mmol)于乙腈(1mL)中的溶液搅拌35分钟。将2-氨基噻唑(8mg，0.077mmol)添加至反应混合物中，将该混合物在140℃下加热1小时。借助制备型HPLC纯化反应混合物产生标题化合物(11mg)。MS(ES+)m/z：367(M+H)；LC保留时间：3.26分钟。

[1104] 实施例82至84

[1105] 以上文针对实施例76、79及81的标题化合物的制法所述的相同方式自18e制备以下实施例82至84。

[1106]

[1107] 实施例85

[1108]

[1109]

[1110] 步骤1

[1111] 向制备18c的标题化合物(32mg，0.11mmol)于DMF(1.1mL)中的溶液中添加2-(二甲氨基)乙基氯盐酸盐(17mg，0.12mmol)，随后添加氢化钠(矿物油中60重量％，9mg)。在80℃下将混合物加热35分钟。在真空中移除溶剂且将粗物质未经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS(ES+)m/z：370(M+H)；LC保留时间：2.54分钟。

[1112]

[1113] 步骤2

[1114] 在80℃下将步骤1的产物(0.11mmol)、甲醇(2mL)、THF(1mL)及4N KOH水溶液(1.1mL)的混合物加热14小时。接着将反应混合物以浓HCl酸化，随后浓缩且借助制备型HPLC纯化产生步骤2的产物(12mg)。MS(ES+)m/z：356(M+H)；LC保留时间：2.33分钟。

[1115]

[1116] 步骤3

[1117] 以针对实施例57的标题化合物的制法所述的相同方式自步骤2的产物制备标题化合物。MS(ES+)m/z：558(M+H)；LC保留时间：3.27分钟。

[1118] 实施例86至89

[1119] 以上文针对实施例81的标题化合物的制法所述的相同方式，自制备19的标题化合物及市售的胺制备以下实施例86至89。

[1120]

[1121] 实施例90

[1122]

[1123] 向制备19的产物(30mg，0.11mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中依次添加吡啶(0.019mL，0.23mmol)、4-二甲氨基吡啶(1mg，催化)及氯三甲基硅烷(0.029mL，0.23mmol)。在室温下4.5小时后，向反应混合物中添加N，N-二甲基甲酰胺(0.01mL)，随后添加乙二酰氯(0.01mL，0.11mmol)。在室温下另外1.5小时后，向反应混合物中添加吡啶(0.044mL，0.55mmol)，随后添加2-氨基-1，3，4-噻二唑(12mg，0.12mmol)。将反应物在室温下搁置10分钟，接着浓缩且借助制备型薄层色谱(0.5mm二氧化硅，100cm×200cm，二氯甲烷中7％甲醇)纯化产生呈无色固体状的标题化合物(15mg，37％)。MS(ES+)m/z：
368(M+H)；LC保留时间：3.10分钟。

[1124] 实施例91至94

[1125] 以上文针对实施例85至88的标题化合物的制法所述的相同方式，自制备20的标题化合物及市售的胺制备以下实施例90至93。

[1126]

[1127] 实施例95

[1128]

[1129] 以上文针对实施例90的标题化合物的制法所述的相同方式，自制备20的产物制备标题化合物。MS(ES+)m/z：368(M+H)；LC保留时间：3.10分钟。

[1130] 实施例96

[1131]

[1132] 以上文针对实施例81，步骤1的标题化合物的制法所述的相同方式，以2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯代替2-氨基噻唑自制备21的产物制备标题化合物。MS(ES+)m/z：439(M+H)；LC保留时间：3.65分钟。

[1133] 实施例97

[1134]

[1135] 在室温下将制备22b的产物(109mg，0.29mmol)、三乙胺(0.101mL，0.73mmol)、EDC(67mg，0.35mmol)及HOAt(48mg，0.35mmol)于乙腈(3.0mL)中的混合物搅拌12小时。向混合物中添加2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(55mg，0.32mmol)，在140℃下在密封试管中将该混合物加热1.5小时。在真空中浓缩反应混合物且使残余物在乙酸乙酯(30mL)与1N HCl(20mL)之间分配。将有机层以饱和碳酸氢钠水溶液及盐水依次洗涤，接着经硫酸钠干燥且浓缩。急骤柱色谱(二氧化硅，己烷中50％乙酸乙酯)产生呈泡沫体状的标题化合物(94mg，62％产率)。MS(ES+)m/z：527(M+H)；LC保留时间：4.00分钟。

[1136] 实施例98

[1137]

[1138] 以上文针对实施例97的标题化合物的制法所述的相同方式，以2-氨基噻唑取代2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯自制备22b的产物制备标题化合物。MS(ES+)m/z：455(M+H)；LC保留时间：3.68分钟。

[1139] 实施例99

[1140]

[1141] 向实施例97的标题化合物(42mg，0.08mmol)于无水甲醇(0.8mL)中的溶液中添加樟脑磺酸(5.5mg，0.024mmol)。在70℃下将溶液加热24小时，接着在真空中浓缩。使残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层以盐水洗涤、经硫酸钠干燥，接着浓缩产生粘稠固体(22mg，65％产率)。MS(ES+)m/z：425(M+H)；LC保留时间：3.47分钟。

[1142] 实施例100

[1143]

[1144] (MEMO＝甲氧基乙氧基甲氧基)

[1145] 步骤1

[1146] 以上文针对实施例97的标题化合物的制法所述的相同方式，以5-甲基-2-氨基-1，3，4-噻二唑取代2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯制备产物100a。MS(ES+)m/z：470(M+H)；LC保留时间：3.82分钟。

[1147]

[1148] 步骤2

[1149] 以上文针对实施例99的标题化合物的制法所述的相同方式制备标题化合物。MS(ES+)m/z：382(M+H)；LC保留时间：3.32分钟。

[1150] 实施例101

[1151]

[1152] (MEMO＝甲氧基乙氧基甲氧基)

[1153] 步骤1

[1154] 以上文针对实施例100的步骤1的产物的制法所述的方式制备步骤1的产物。

[1155]

[1156] 步骤2

[1157] 以上文针对实施例100的步骤2的产物的制法所述的方式制备步骤2的产物。

[1158]

[1159] 步骤3

[1160] 在0℃下在氮气下向步骤2的产物(200mg，0.545mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.182mL，1.31mmol)，随后添加1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(292mg，0.817mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌2.5小时，接着在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。使有机层经硫酸钠干燥且浓缩。借助急骤柱色谱(40g二氧化硅，己烷中50％乙酸乙酯)纯化产生呈白色固体状的步骤3的产物(150mg，Y＝55％)。MS(ES+)m/z：500(M+H)；LC保留时间：3.99分钟。

[1161]

[1162] 步骤4

[1163] 向步骤3的产物(160mg，0.32mmol)于1，4-二噁烷(3mL)中的溶液中依次添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯二氯甲烷错合物(24mg，0.03mmol)、双(频哪醇根合)二硼(120mg，0.47mmol)及乙酸钾(96mg，0.98mmol)。将氮气流吹过反应混合物历时15分钟，接着在80℃下将反应混合物加热5小时。在真空中浓缩反应混合物，且借助急骤柱色谱(12g二氧化硅，己烷中20％至50％乙酸乙酯)纯化残余物产生呈黄色油状的步骤4的产物(120mg，Y＝79％)。MS(ES+)m/z：478(M+H)；LC保留时间：4.07分钟。

[1164]

[1165] 步骤5

[1166] 向6-氯烟酸(7.4mg，0.047mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加步骤4的产物(15mg，0.031mmol)，随后添加磷酸钾水溶液(2.0M，0.1mL)及四(三苯膦)钯(0)(10mg，0.009mmol)。将氮气流鼓泡通过混合物历时15分钟，接着在100℃下将混合物加热2小时。
将反应混合物借助制备型HPLC纯化产生呈TFA盐形式的标题化合物，将该标题化合物自乙腈/水中冻干产生白色粉末(3.1mg，Y＝21％)。MS(ES+)m/z：473(M+H)；LC保留时间：
3.55分钟。

[1167] 实施例102

[1168]

[1169] 在80℃下将实施例101的标题化合物(10mg，0.021mmol)、HOBT一水合物(4.3mg，0.032mmol)、EDCI(6.12mg，0.032mmol)、三乙胺(0.1mL)及二甲胺盐酸盐(3.43mg，
0.042mmol)于乙腈(1mL)中的混合物加热12小时。接着将反应混合物借助制备型HPLC纯化产生标题化合物，将该标题化合物自乙腈/水中冻干产生白色粉末(4mg，Y＝38％)。
MS(ES+)m/z：500(M+H)；LC保留时间：3.26分钟。

[1170] 实施例103

[1171]

[1172] 向实施例101，步骤4的产物(45mg，0.094mmol)及5-溴噻吩-2-甲酸(38mg，0.188mmol)于DMF(9mL)及水(0.1mL)中的溶液中添加四(三苯膦)钯(0)(10mg，
0.009mmol)及六水合氢氧化钡(89mg，0.28mmol)。将氮气鼓泡通过混合物历时10分钟，接着在100℃下将混合物加热14小时。借助制备型HPLC纯化产生呈白色粉末状的标题化合物(3mg，Y＝7％)。MS(ES+)m/z：478(M+H)；LC保留时间：3.75分钟。

[1173] 实施例104

[1174]

[1175] 以针对自实施例101制备实施例102的标题化合物所述的方式自实施例103的标题化合物制备标题化合物。MS(ES+)m/z：505(M+H)；LC保留时间：3.62分钟。

[1176] 实施例105至108

[1177] 以上文针对实施例103的标题化合物的制法所述的相同方式，使用实施例101，步骤4的产物或实施例90的标题化合物及市售的卤化物代替溴噻吩-2-甲酸制备以下实施例105至108。

[1178]

[1179]

[1180] 实施例109

[1181]

[1182] 以上文针对自实施例103的标题化合物制备实施例104的标题化合物所述的相同方式自实施例108的标题化合物制备标题化合物。MS(ES+)m/z：501(M+H)；LC保留时间：3.42分钟。

[1183] 实施例110至111

[1184] 以上文针对实施例106的标题化合物的制法所述的相同方式，使用实施例95及实施例90的标题化合物制备以下实施例110至111。

[1185]

[1186]

[1187] 实施例112

[1188]

[1189] 步骤1

[1190] 以上文针对实施例101的步骤3的产物的制法所述的相同方式，自实施例90的标题化合物制备步骤1的产物。

[1191]

[1192] 步骤2

[1193] 借助使氮气流通过步骤1的产物(25mg，0.05mmol)于DMF(0.3mL)中的溶液历时5分钟来将该溶液脱气。接着添加氰化锌(12mg，0.1mmol)及四(三苯膦)钯(0)(12mg，
0.05mmol)且将混合物再脱气5分钟，接着在120℃下在密封瓶中加热2小时。将混合物经由针筒尖端过滤器(0.45微米，PTFE)过滤，接着借助制备型HPLC纯化产生呈白色固体状的产物。MS(ES+)m/z：375；LC保留时间：3.40分钟。

[1194] 实施例113

[1195]

[1196] 步骤1

[1197] 以上文针对实施例112的标题化合物的制法所述的相同方式，自实施例101的步骤3的产物获得步骤1的产物。MS(ES+)m/z：375；LC保留时间：3.40分钟。

[1198]

[1199] 步骤2

[1200] 向步骤1的产物(10mg，0.0266mmol)于水(2mL)中的悬浮液中添加过氧化钠(12mg，0.16mmol)。在70℃下将混合物加热1小时，接着以逐滴添加6N HCl酸化至pH值约为5，且借助制备型HPLC纯化。将因此获得的物质自乙腈/水中冻干产生呈白色粉末状TFA盐形式的标题化合物(4mg，Y＝29％)。MS(ES+)m/z：395(M+H)；LC保留时间：2.89分钟。

[1201] 实施例114

[1202]

[1203] 向实施例113的步骤1的产物(10mg，0.027mmol)于水(2mL)中的悬浮液中添加过氧化钠(30mg，0.38mmol)。在100℃下将混合物加热16小时。接着添加另一份过氧化钠(30mg，0.38mmol)且在100℃下将混合物再加热3小时，接着借助制备型HPLC纯化产生呈白色粉末状的标题化合物(3mg，Y＝28％)。MS(ES+)m/z：396(M+H)；LC保留时间：3.36分钟。

[1204] 实施例115

[1205]

[1206] 将实施例113，步骤1的产物(40mg，0.106mmol)、羟胺盐酸盐(30mg，0.426mmol)及碳酸钾(59mg，0.426mmol)于乙醇(5mL)及水(1mL)中的混合物加热至回流隔夜。制备型HPLC得到产物(28mg，Y＝65％)。MS(ES+)m/z：410(M+H)；LC保留时间：2.29分钟。

[1207] 实施例116

[1208]

[1209] 将实施例114的标题化合物(5mg，0.013mmol)于乙腈(2mL)中的溶液以HOBT一水合物(3mg，0.019mmol)、EDCI(4mg，0.019mmol)、吡啶(0.1mL)及吗啉(0.003mL，0.025mmol)处理。在60℃下将所得溶液加热14小时，接着借助制备型HPLC纯化产生呈白色固体状的标题化合物(4.7mg，Y＝78％)。MS(ES+)m/z：465(M+H)；LC保留时间：3.07分钟。

[1210] 实施例117至118

[1211] 以上文针对实施例116的标题化合物的制法所述的相同方式制备以下实施例117至118。

[1212]

[1213] 实施例119

[1214]

[1215] 向实施例114的标题化合物(25mg，0.06mmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.025mL，0.18mmol)及二苯磷酰基叠氮化物(0.026mL，0.12mmol)。使所得溶液回流30分钟，接着冷却至室温。接着向反应混合物中添加苯甲醇(0.019mL，0.18mmol)，使其再回流5小时。在真空中移除溶剂且借助制备型HPLC纯化所得残余物得到产物，接着使该产物自乙腈/水中冻干产生呈白色粉末状的标题化合物(19mg，Y＝43％)。MS(ES+)m/z：
501(M+H)；LC保留时间：3.79分钟。

[1216] 实施例120至125

[1217] 以上文针对实施例119的标题化合物的制法所述的相同方式，以市售醇及胺取代苯甲醇制备以下实施例120至125。

[1218]

[1219] 实施例126

[1220]

[1221] 向实施例113，步骤1的产物(10mg，0.027mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加叠氮化钠(18mg，0.27mmol)及氯化铵(53.5mg，0.27mmol)。在120℃下将混合物加热6小时。冷却后，将混合物借助制备型HPLC纯化得到产物，将该产物自乙腈/水中冻干产生呈白色粉末状的标题化合物(6mg，Y＝53％)。MS(ES+)m/z：420(M+H)；LC保留时间：3.14分钟。

[1222] 实施例127

[1223]

[1224] 以上文针对实施例67的标题化合物的制法所述的相同方式自制备24的产物制备标题化合物。MS(ES+)m/z：381(M+H)；LC保留时间：3.07分钟。

[1225] 实施例128至129

[1226] 以上文针对实施例127的标题化合物的制法所述的相同方式，使用制备25及26的化合物及2-氨基-1，3，4-噻二唑代替2-氨基噻唑制备以下实施例128至129。

[1227]

[1228] 实施例130

[1229]

[1230] 向制备28的产物(100mg，0.297mmol)于乙腈(3.0mL)中的溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)(226mg，0.594mmol)，接着添加三乙胺(0.2mL)及2-氨基-1，3，4-噻二唑(60mg，0.594mmol)。在80℃下将溶液加热16小时，接着在真空中浓缩且借助制备型HPLC纯化产生呈固体状的产物(120mg，76％)。
MS(ES+)m/z：422(M+H)；LC保留时间：3.38分钟。

[1231] 实施例131至133

[1232] 以上文针对实施例130的标题化合物的制法所述的方式自制备23、27及29的化合物制备以下实施例131至133。

[1233]

[1234] 实施例134至137

[1235] 以上文针对实施例130至133的标题化合物的制法所述的方式自制备31至34的化合物制备以下实施例134至137。

[1236]

[1237]

[1238] 实施例138至150

[1239] 以上文针对实施例130至137的标题化合物的制法所述的方式自制备35至47的化合物制备以下实施例138至150。

[1240]

[1241]

[1242]

[1243] 实施例151

[1244]

[1245] 步骤1

[1246] 向实施例140的标题化合物(20mg，0.04mmol)于DMF(0.4mL)中的溶液中添加三乙胺(0.028mL，0.2mmol)及丁酰氯(0.042mL，0.4mmol)，随后添加N，N-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)。在80℃下将混合物加热30分钟，接着在乙酸乙酯与1N HCl水溶液之间分配。将有机层以饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥且浓缩。MS(ES+)m/z：558(M+H)；LC保留时间：3.62分钟。粗物质(140a)未经进一步纯化直接用于下一步骤中。

[1247] 步骤2

[1248] 将步骤1的产物(140a)溶解于TFA(1mL)中且在50℃下加热12小时。在真空中移除溶剂且将残余物借助制备型HPLC纯化产生呈灰白色固体状的产物(7mg，两步骤的产率为40％)。MS(ES+)m/z：438(M+H)；LC保留时间：3.24分钟。

[1249] 实施例152

[1250]

[1251] 以上文针对实施例151的标题化合物的制法所述的类似方式自实施例140的标题化合物制备标题化合物。MS(ES+)m/z：472(M+H)；LC保留时间：3.48分钟。

[1252] 实施例153至157

[1253] 以上文针对制备23至29的标题化合物的制法所述的相同方式，使用实施例75的标题化合物代替制备17e的产物制备以下实施例153至157。

[1254]

[1255]

[1256] 实施例158

[1257]

[1258] 在50℃下将实施例153的标题化合物(10mg，0.021mmol)于三氟乙酸(1mL)中的溶液加热0.5小时。在真空中移除溶剂且将残余物借助制备型HPLC纯化产生呈固体状的产物(8.5mg，86％)。MS(ES+)m/z：365；LC保留时间：2.79分钟。

[1259] 实施例159

[1260]

[1261] 以上文针对实施例158的标题化合物的制法所述的方式自实施例128的标题化合物制备标题化合物。MS(ES+)m/z：368(M+H)；LC保留时间：2.50分钟。

[1262] 实施例160

[1263]

[1264] 在室温下将实施例135的标题化合物(11mg，0.022mmol)于THF(0.6mL)及1N HCl(0.5mL)中的溶液搅拌15小时。借助制备型HPLC分离产物(2mg，20％)。MS(ES+)m/z：464(M+MeOH-OH)；LC保留时间：3.10分钟。

[1265] 实施例161

[1266]

[1267] 以上文针对实施例160的标题化合物的制法所述的方式自实施例139的标题化合物制备标题化合物。MS(ES+)m/z：464(M+MeOH-OH)；LC保留时间：3.10分钟。

[1268] 实施例162

[1269]

[1270]

[1271] 步骤1

[1272] 以上文针对实施例76的标题化合物的制法所述的相同方式，自制法30的R异构体(30a)制备步骤1的产物(162a)。

[1273]

[1274] 步骤2

[1275] 在微波反应容器中将4-甲氧基苯基硼酸(24mg，0.156mmol)及134a(30mg，0.078mmol)合并且溶于DMF(1mL)及2M磷酸钾水溶液(0.2mL)中。使氮气鼓泡通过溶液历时5分钟，此时添加四(三苯膦)钯(0)(10mg，0.009mmol)。借助微波在100℃下将混合物加热30分钟，接着借助制备型HPLC纯化产生呈白色固体状的标题化合物(21.2mg，60％)。
MS(ES+)m/z：459(M+H)；LC保留时间：3.65分钟。

[1276] 实施例163至167

[1277] 以与实施例162的标题化合物的制法相同的方式，在第一步骤中使用2-氨基-1，3，4-噻二唑或2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑且在第二步骤中使用市售硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸自制法55e的标题化合物制备以下实施例163至167。

[1278]

[1279]

[1280] 实施例163a至166a

[1281] 以与实施例162的标题化合物的制法相同的方式，在第一步骤中使用2-氨基-1，3，4-噻二唑或2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑或5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑且在第二步骤中使用市售硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸自制法56a的标题化合物制备以下实施例a a
163 至166。

[1282]

[1283] 163a：1H NMR(400MHz， 氯 仿 -D)δppm 1.25(d，J ＝ 13.85Hz，6H)2.77(s，3H)3.44-3.93(m，8H)4.65(s，1H)6.91(d，J ＝ 7.81Hz，1H)7.00-7.07(m，1H)7.11-7.18(m，
1H)7.53(d，J＝8.06Hz，2H)7.59(d，J＝7.81Hz，1H)7.70(d，J＝7.81Hz，1H)8.11(d，J＝
8.31Hz，2H)

[1284] 164a：1H NMR(400MHz， 氯 仿 -D)δppm 1.24(d，J ＝ 6.04Hz，6H)2.59(s，3H)3.42-3.93(m，8H)4.62(s，1H)6.89(d，J ＝ 7.81Hz，1H)6.99-7.06(m，1H)7.12-7.18(m，
1H)7.50-7.64(m，4H)8.11(d，J＝8.31Hz，2H)

[1285] 165a：1H NMR(400MHz， 氯 仿 -D)δppm 1.25(d，J ＝ 12.59Hz，6H)2.78(s，3H)3.00(d，J＝1.26Hz，3H)3.19(s，3H)4.70(s，1H)6.94(d，J＝7.81Hz，1H)7.00-7.07(m，
1H)7.11-7.18(m，1H)7.51(t，J＝7.30Hz，1H)7.57(d，J＝7.81Hz，1H)7.74(d，J＝7.81Hz，
1H)7.88(d，J＝9.57Hz，2H)

[1286] 实施例168

[1287]

[1288] 以上文针对实施例162的标题化合物的制法所述的方式自实施例162步骤1的标题化合物(162a)制备标题化合物。MS(ES+)m/z：500(M+H)；LC保留时间：3.22分钟。

[1289] 实施例169至237

[1290] 以上文针对自162a制备实施例162的标题化合物所述的方式，使用市售的硼酸自制法53a的产物制备以下实施例169至237。

[1291]

[1292]

[1293]

[1294]

[1295]

[1296] *分析型HPLC方法B

[1297] **分析型HPLC方法C

[1298] 实施例238

[1299]

[1300] 在室温下向实施例231的标题化合物(11mg，0.023mmo))于苯(0.3mL)及甲醇(0.3mL)中的溶液中添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.037mL，0.2mmol)。在室温下将反应混合物搁置30分钟，接着添加两滴冰乙酸使反应中止。将反应混合物浓缩，且借助制备型TLC(0.5mm二氧化硅，100cm×100cm，乙烷中40％乙酸乙酯)纯化。分离两个带中的较下者产生呈无色固体状的标题化合物(6mg，Y＝52％)。MS(ES+)m/z：501；LC保留时间：3.50分1
钟。H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.23(s，3H)1.25(s，3H)3.67(s，2H)3.69(s，3H)4.71(s，
1H)6.99-7.05(m，1H)7.19(d，J ＝ 7.63Hz，1H)7.28-7.33(m，2H)7.37(d，J ＝ 8.14Hz，
2H)7.48(d，J＝8.14Hz，1H)7.67(d，J＝7.63Hz，1H)7.98(d，J＝8.14Hz，2H)8.88(s，1H)。

[1301] 实施例239

[1302]

[1303] 步骤1

[1304] 以上文针对实施例169至237的标题化合物的制法所述的方式制备步骤1的产物。MS(ES+)m/z：457；LC保留时间：3.44分钟。

[1305]

[1306] 步骤2

[1307] 向步骤1的产物(20mg，0.044mmol)于THF(1mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(乙醚中3M，0.04mL)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，接着借助添加甲醇中止，浓缩且借助制备型HPLC纯化产生呈共洗脱非对映异构体的混合物形式的标题化合物(16mg，Y＝77％)。MS(ES+)m/z：473；LC保留时间：3.34分钟。

[1308] 实施例239

[1309]

[1310] 以针对实施例239的标题化合物的制法所述的方式自实施例239的步骤1的产物获得标题化合物。MS(ES+)m/z：501；LC保留时间：3.65分钟。

[1311] 实施例241

[1312]

[1313] 在0℃下向实施例199的标题化合物(20mg，0.042mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加间氯过苯甲酸(含有约30％3-氯苯甲酸，10mg，0.042mmol)。在0℃下5分钟后，将溶剂移除且更换为甲醇。将此溶液借助制备型HPLC纯化得到产物，将该产物自乙腈/水中冻干产生呈白色粉末状的标题化合物(10mg，Y＝39％)。MS(ES+)m/z：491；LC保留时间：3.08分钟。

[1314] 实施例242

[1315]

[1316] 将实施例223的标题化合物(21mg，0.045mmol)自甲苯共沸至干燥，接着溶解于THF(0.5mL)中。向此溶液中依次添加四氢-4H-吡喃-4-醇(0.0065mL，0.068mmol)、三苯膦(18mg，0.068mmol)及二异丙基重氮二甲酸酯(DIAD)(0.013mL，0.068mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3小时20分钟，接着浓缩且借助制备型TLC(二氧化硅，0.5mm，100cm×100cm，己烷中50％乙酸乙酯)纯化产生呈白色粉末状的标题化合物(11mg，
1
Y＝45％)。MS(ES+)m/z：547；LC保留时间：3.69分钟。HNMR(500MHz，溶剂)δppm
1.09(s，3H)1.17(s，3H)1.68-1.75(m，1H)1.76-1.83(m，1H)2.04-2.20(m，2H)3.39-3.49(m，
2H)3.96(dd，J ＝ 11.68，3.71Hz，1H)4.04(dd，J ＝ 11.68，3.71Hz，1H)4.48(s，
1H)4.77-4.86(m，1H)7.00-7.05(m，2H)7.14(d，J ＝ 7.15Hz，1H)7.24-7.26(m，3H)7.29(d，J＝ 7.70Hz，1H)7.43(d，J＝ 8.25Hz，1H)7.64-7.68(m，1H)7.82(dd，J＝ 11.96，2.06Hz，
1H)8.33(s，1H)。

[1317] 实施例243至244

[1318] 以上文针对实施例242的标题化合物的制法所述的方式制备以下实施例243至244。

[1319]

[1320]实施例编号 R Rt(min) MS离子实测值
243 环己基 4.20 545
244 环戊基 4.13 531

[1321] 实施例245

[1322]

[1323] 步骤1

[1324] 使氮气流鼓泡通过制法30b的标题化合物(40mg，0.13mmol)、4-(二甲基氨甲酰基)苯基硼酸(50mg，0.26mmol)、磷酸钾(2.0M，0.36mL)及四(三苯膦)钯(0)(15mg，0.014mmol)的混合物历时10分钟。接着在100℃下将混合物加热2小时，接着经针筒尖端过滤器(0.45微米，PTFE)过滤，且借助制备型HPLC纯化产生呈白色粉末状的产物(245a，(S)-2-(2-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸，
43mg，79％产率)。MS(ES+)m/z：417；LC保留时间：3.29分钟。

[1325] 步骤2

[1326] 以与上文针对实施例73至76的制法所述类似的方式自245a制备标题化合物(245b)。MS(ES+)m/z：499；LC保留时间：3.42分钟。

[1327] 实施例246

[1328]

[1329] 以上文针对实施例246的标题化合物的制法所述的方式制备标题化合物。1
MS(ES+)m/z：504；LC保留 时间：4.07分钟。H NMR(400MHz，氯仿 -D)δppm 1.15(s，
3H)1.17(s，3H)1.38(d，J＝6.10Hz，6H)4.57(s，1H)4.58.4.66(m，1H)7.17(d，J＝7.12Hz，
1H)7.26-7.32(m，2H)7.37(d，J＝8.14Hz，1H)7.40(d，J＝3.56Hz，1H)7.58(d，J＝8.14Hz，
1H)7.72(d，J＝9.66Hz，1H)7.77(dd，J＝12.46，2.29Hz，1H).

[1330] 实施例247

[1331]

[1332] 在45℃下将实施例174的标题化合物(31mg，0.066mmol)、三乙胺(0.028mL，0.20mmol)、HOBT一水合物(12mg，0.086mmol)、EDC(16mg，0.086mmol)及哌啶(0.013mL，
0.132mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液加热12小时。借助制备型HPLC纯化产生标题化合物(15mg，35％)，将该标题化合物自乙腈/水中冻干产生非晶形白色固体。MS(ES+)m/z：540；
1
LC保留时间：3.57分钟。H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.24(s，3H)1.26(s，3H)1.52(s，
2H)1.68(s，4H)3.35(s，2H)3.73(s，2H)4.71(s，1H)6.98-7.10(m，1H)7.19(d，J ＝ 7.12Hz，
1H)7.30(d，J＝2.54Hz，2H)7.49(t，J＝8.39Hz，3H)7.69(d，J＝7.63Hz，1H)8.04(d，J＝
8.14Hz，2H)8.88(s，1H)

[1333] 实施例248至361

[1334] 以与针对实施例247的标题化合物的制法所述类似的方式，自实施例174及213的标题化合物及制法53及54的标题化合物制备以下实施例248至362。

[1335]

[1336]

[1337]

[1338]

[1339]

[1340]

[1341] *分析型HPLC方法B

[1342] 实施例362至368

[1343] 以针对制法53a的标题化合物的制法所述的相同方式自制法57的标题化合物制备以下化合物362至368。

[1344]

[1345]

[1346] *分析型HPLC方法B

[1347] 实施例369

[1348]

[1349] 向实施例90的产物(20mg，0.054mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中分别添加二异丙基乙胺(0.028mL，0.163mmol)及(异氰氧基甲基)苯(6.8μL，0.054mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物借助制备型HPLC纯化产生纯(S)-9-(1-(1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-9H-呫吨-3-基苄基氨基甲酸酯(17mg，62％产率)：MS(E+)m/z：501(M+H)+；LC保留时间：3.54分钟。

[1350] 实施例370至372

[1351] 以上文针对实施例369的标题化合物的制法所述的方式制备以下实施例370至372。

[1352]

[1353] 实施例373至393

[1354] 以上文针对实施例370至372的标题化合物的制法所述的方式，使用市售的胺，自实施例101的步骤2的产物(101b)制备以下化合物373至393。

[1355]

[1356]

[1357]

[1358] *分析型HPLC方法B

[1359] 实施例394

[1360]

[1361] 将制法53a的标题化合物(42mg，0.11mmol)、双(三苯膦)-钯(II)氯(7.6mg，0.011mmol)及碘化亚铜(2.1mg，0.011mmol)于二异丙胺(0.39mL)及DMF(0.49mL)中的混合物以氮气流净化30分钟。接着经由针筒逐滴添加1-戊炔(0.012mL，0.12mmol)。在80℃下在氮气下在搅拌下将混合物加热3小时20分钟，接着借助制备型HPLC纯化产生油状物，将该油状物自乙腈/水中冻干产生灰白色固体(4.4mg，10％Y)。MS(ES+)m/z：420(M+H)；LC保留时间：3.63分钟。

[1362] 实施例395

[1363]

[1364] 使氮气流鼓泡通过制法53a的产物(50mg，0.13mmol)、Zn(CN)2(31mg，0.26mmol)及四(三苯膦)钯(0)(30mg，0.026mmol)于DMF(1mL)中的混合物历时10分钟。在100℃下将混合物加热2.5小时，接着经由针筒尖端过滤器(0.45微米，PTFE)过滤且借助制备型HPLC纯化产生含有残余三苯膦氧化物的物质。将半纯化的物质借助急骤柱色谱(12g二氧化硅，己烷中60％乙酸乙酯至己烷中70％乙酸乙酯)进一步纯化产生呈白色粉末状的标题1
化合物(21mg，Y＝43％)。MS(ES+)m/z：378(M+H)；LC保留时间：2.90分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.12(s，3H)1.15(s，3H)4.66(s，1H)7.14(t，J ＝ 7.38Hz，1H)7.21-7.28(m，
2H)7.37(t，J＝8.65Hz，1H)7.62(d，J＝7.63Hz，1H)7.83(d，J＝7.63Hz，1H)9.09(s，1H)[1365] 实施例396

[1366]

[1367] 步骤1

[1368] 在80℃下将实施例395的标题化合物(8mg，0.021mmol)于1，4-二噁烷(0.20mL)及KOH水溶液(4N，0.053mL)中的悬浮液加热4.5小时。接着使反应混合物在乙酸乙酯与1N HCl水溶液之间分配。使有机层经硫酸钠干燥且浓缩产生呈白色固体状的产物(398a)(7mg，Y＝84％)。MS(ES+)m/z：397(M+H)；LC保留时间：2.75分钟。

[1369]

[1370] 步骤2

[1371] 向步骤1的产物(396a)(10mg，0.025mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中添加苯甲胺(2.70mg，0.025mmol)、二异丙基乙胺(0.013mL，0.076mmol)及1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(7.25mg，0.038mmol)及1-羟基苯并三唑(5.79mg，0.038mmol)。在搅拌下将所得混合物加热至50℃历时2小时，接着借助制备型HPLC纯化产生所要产物，将该产物自乙腈/水中冻干产生呈白色固体状的标题化合物(12.25mg，Y
1
＝86％)。MS(ES+)m/z：486(M+H)；LC保留时间：3.47分钟。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm
1.16(d，J ＝ 5.54Hz，6H)4.51-4.66(m，2H)4.68(s，1H)6.98-7.04(m，1H)7.11-7.34(m，
8H)7.74(d，J＝7.81Hz，1H)7.94(d，J＝7.81Hz，1H)8.15(t，J＝6.04Hz，1H)8.80(s，1H)。

[1372] 实施例397

[1373]

[1374] 参见Jean-Yves Legros等人.Tetrahedron，2001，57，2507。向制法53的第一步骤的产物(53a)(30mg，0.078mmol)于甲苯(1mL)中的溶液中添加三苯膦(2.03mg，0.008mmol)及Pd(dba)2(7.10mg，0.008mmol)。在室温下在氩气(鼓泡)下将所得混合物搅拌15分钟。添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(28.0mg，0.078mmol)且在110℃下将所得混合物搅拌
3小时，接着冷却至室温。添加3滴1M HCl且在室温下继续搅拌10分钟。在真空中移除溶剂且将残余物悬浮于甲醇中，接着经由针筒尖端过滤器(0.45微米，PTFE)过滤且借助制备型HPLC纯化得到产物，将该产物自乙腈/水中冻干产生呈TFA盐形式的标题化合物。(22mg，Y
1
＝72％)。MS(ES+)m/z：395(M+H)；LC保留时间：4.60分钟。H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm
1.16(s，6H)2.67(s，3H)4.72(s，1H)6.97-7.03(m，1H)7.13-7.17(m，1H)7.23-7.28(m，
2H)7.73(s，2H)8.82(s，1H)。

[1375] 实施例398

[1376]

[1377] 步骤1

[1378] 将制法30b的产物(800mg，2.6mmol)、3-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸(1.7g，7.2mmol)、2M磷酸钾水溶液(9mL，18mmol)及DMF(24mL)的混合物以氮气鼓泡5分钟，随后添加四(三苯膦)钯(0)(300mg，0.26mmol)。将混合物再以氮气鼓泡5分钟。在90℃下在氮气下将反应混合物搅拌3小时，随后在真空中浓缩。将残余物与水(50mL)混合，以1∶1乙酸乙酯/庚烷混合物(30mL)洗涤。将有机混合物以水(3×15mL)提取。将经合并的水溶液以活性炭脱色，以6N HCl水溶液(4mL)且接着以10％柠檬酸水溶液中和至pH值＝6-7。添加乙酸乙酯(15mL)且将混合物搅拌1小时。将所形成的固体过滤，以水(3×2mL)及乙酸乙酯(2×1mL)洗涤，且干燥产生呈白色固体状的产物(1.1g，Y＝88％)。
MS(E+)m/z：461(M+H)；LC保留时间：3.41分钟。

[1379] 步骤2

[1380] 在室温下在氮气下向步骤1的产物(398a)(33mg，0.072mmol)、HOBT水合物(22mg，0.14mmol)、无水乙腈(1ml)及N，N-二异丙基乙胺(0.13ml，0.72mmol)的经搅拌混合物中添加EDC(41mg，0.22mmol)。在室温下将混合物搅拌隔夜，接着浓缩。使残余物在二氯甲烷(1mL)与水(2mL)之间分配。将水层分离且以二氯甲烷(2×1mL)提取。将经合并的有机溶液干燥(Na2SO4)。硅胶急骤色谱(己烷中20＝＞100％乙酸乙酯)产生HOBT酯，将该酯溶解于THF(2mL)中。在0℃下将所得溶液及2NNaOH水溶液(0.11ml，0.22mmol)同时逐滴添加至氰胺(20mg，0.48mmol)于水(2.5ml)中的经剧烈搅拌溶液中。接着在室温下将反应混合物搅拌1.5小时且在真空中浓缩移除THF。将水性残余物以乙醚(3mL)洗涤，以6N HCl水溶液(0.036mL)中和，且以乙酸乙酯(3×1mL)提取。将经合并的乙酸乙酯提取物干燥(Na2SO4)且在真空中干燥。使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈TFA盐形式的标题产
1
物(20mg，Y＝47％)。MS(E+)m/z：485(M+H)；LC保留时间：3.22分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.91-8.01(m，2H)7.79-7.86(m，2H)7.54(t，J ＝ 7.43Hz，1H)7.41(td，J ＝
7.70，1.50Hz，1H)7.26-7.33(m，2H)7.23(td，J ＝ 7.37，1.13Hz，1H)4.46(s，1H)3.63(t，J ＝ 6.92Hz，2H)3.39(t，J ＝ 6.55Hz，2H)1.99-2.06(m，2H)1.91-1.98(m，2H)1.06(s，
3H)1.04(s，3H)。

[1381] 实施例399

[1382]

[1383] 在-78℃下在氮气下向实施例192的标题化合物(TFA盐，13mg，0.022mmol)于无水THF(1mL)中的澄清溶液中逐滴添加甲基溴化镁溶液(乙醚中3M，0.25mL，0.75mmol)。在相同温度下将混合物搅拌20分钟，随后在-78℃下添加乙酸乙酯(0.2mL)中止反应。在室温下将反应混合物搅拌10分钟后，添加乙酸(0.06mL)。在真空中浓缩且使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈白色固体状的标题化合物(TFA盐，4.5mg，Y＝32％)。MS(E+)m/z：428(M+H)；LC保留时间：3.18分钟。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.00(dt，J＝8.60，2.00Hz，2H)7.80(d，J＝8.00Hz，1H)7.73(d，J＝8.00Hz，1H)7.62(dt，J＝8.60，2.00Hz，
2H)7.38-7.43(m，1H)7.28-7.33(m，2H)7.22(td，J＝7.40，1.20Hz，1H)4.44(s，1H)1.58(s，
6H)1.06(s，3H)1.05(s，3H)。

[1384] 实施例400

[1385]

[1386] 步骤1

[1387] 在150℃下在氮气下在密封试管中将制法30b的产物(14mg，0.046mmol)与哌啶(140mg，1.6mmol)的混合物加热30分钟。接着在160℃下借助使氮气流通过混合物来移除大部分哌啶以获得固体，将该固体溶解于无水二氯甲烷(1mL)中。逐滴添加1-吡咯烷羰基氯(0.1mL，0.9mmol)，随后添加N，N-二异丙基乙胺(0.25mL)。在室温下将混合物搅拌2小时，以氢氧化钠水溶液(1M，1mL)中止，在真空中浓缩且使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈白色固体状的产物(TFA盐，20mg，Y＝77％)。MS(E+)m/z：451(M+H)；LC保留时间：3.32分钟。

[1388] 步骤2

[1389] 在80℃下将步骤1的产物(400a)(20mg，0.052mmol)、2-氨基-1，3，4-噻二唑(18mg，0.18mmol)、HOBT水合物(14mg，0.09mmol)、二异丙基乙胺(0.093mL，0.53mmol)及EDC(27mg，0.14mmol)于无水乙腈(1.0mL)中的混合物加热3小时。使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈白色固体状的标题产物(TFA盐，12mg，Y＝50％)。MS(E+)m/z：534(M+H)；LC保留时间：3.26分钟。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.09(s，1H)7.38(d，J＝
8.56Hz，1H)7.27-7.33(m，1H)7.16(dd，J＝8.18，1.13Hz，2H)7.04(td，J＝7.50，1.30Hz，
1H)6.52(d，J ＝ 8.56Hz，1H)4.43(s，1H)3.54-3.59(m，4H)3.38-3.44(m，8H)1.85-1.90(m，
4H)1.12(s，3H)1.10(s，3H)。

[1390] 实施例401

[1391]

[1392] 步骤1

[1393] 在150℃下在氮气下将制法30b的产物(50mg，0.17mmol)与(4-甲氧基苯基)甲胺(0.4mL)的混合物搅拌26小时。将混合物在真空中浓缩，且借助制备型HPLC纯化。获得呈固体状TFA盐形式的产物(60mg，Y＝62％)。MS(E+)m/z：405(M+H)；LC保留时间：3.34分钟。

[1394] 步骤2

[1395] 在室温下将步骤1的产物(23mg，0.044mmol)、二氯甲烷(0.5mL)及TFA(0.5mL)的混合物搅拌3小时，接着在真空中浓缩。将残余物与乙酸乙酯(0.5mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(0.5mL)混合。添加固体碳酸钾以使混合物呈碱性。将水溶液分离，以10％柠檬酸水溶液中和且以乙酸乙酯(3×0.5mL)提取。将经合并的乙酸乙酯提取物干燥(Na2SO4)且浓缩产生油状物。MS(E+)m/z：285(M+H)；LC保留时间：2.21分钟。

[1396] 步骤3

[1397] 将上文的步骤2的产物与吡啶(0.08mL，1mmol)及无水二氯甲烷(0.5mL)混合。在0℃下在氮气下添加氯甲酸苯酯(0.03mL，0.24mmol)。在0℃下将混合物搅拌40分钟，随后添加1-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.15mL，1.2mmol)。将反应混合物加热至100℃(在加热期间蒸馏除去二氯甲烷)，在100℃下搅拌40分钟且接着在真空中浓缩。使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生固体(2TFA盐，17mg，步骤2+3Y＝59％)。MS(E+)m/z：425(M+H)；
LC保留时间：2.29分钟。

[1398] 步骤4

[1399] 在80℃下将步骤3的产物(16mg，0.025mmol)、2-氨基-1，3，4-噻二唑(15mg，0.15mmol)、HOBT 水 合 物 (13mg，0.086mmol)、吡 啶 (0.12mL，1.5mmol) 及 EDC(24mg，
0.12mmol)于乙腈(1.0mL)中的混合物加热6小时。在真空中浓缩且使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生标题产物，将标题产物冻干产生呈2TFA盐形式的白色固体(7mg，
1
Y＝37％)。MS(E+)m/z：508(M+H)；LC保留时间：2.30分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm
9.09(s，1H)7.54(d，J＝8.31Hz，1H)7.32-7.37(m，1H)7.17-7.24(m，2H)7.11(td，J＝7.40，
1.40Hz，1H)6.83(d，J ＝ 8.31Hz，1H)4.51(s，1H)3.77-3.86(m，2H)3.74(t，J ＝ 5.54Hz，
2H)3.44(t，J ＝ 5.79Hz，2H)3.12-3.21(m，2H)2.18(br.s.，2H)1.99-2.09(m，2H)1.15(s，
3H)1.07-1.12(m，3H)。

[1400] 实施例402

[1401]

[1402] 以针对实施例401的标题化合物的制法所述的相同方式制备标题化合物。MS(E+)1
m/z：496(M+H)；LC保留时间：2.76分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.09(s，1H)7.49(d，J＝8.31Hz，1H)7.30-7.36(m，1H)7.17-7.26(m，2H)7.05-7.10(m，1H)6.88(d，J＝8.06Hz，
1H)4.48(s，1H)4.24(s，2H)3.10(s，3H)3.01(s，3H)1.15(s，3H)1.12(s，3H)。

[1403] 实施例403

[1404]

[1405] 步骤1

[1406] 在150℃下在氮气下将制法30b的产物(14mg，0.046mmol)、哌啶-4-基(吡咯烷-1-基)甲酮(95mg，0.521mmol)及无水DMA(0.1mL)的混合物搅拌3小时。使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈固体状的产物(TFA盐，22mg，Y＝85％)。MS(E+)m/z：450(M+H)；LC保留时间：3.16分钟。

[1407] 步骤2

[1408] 以实施例400，步骤2所述的相同方式完成该步骤，获得呈白色固体状TFA盐形式1
的标题化合物。MS(ES+)m/z：533(M+H)；LC保留时间：3.15分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.09(s，1H)7.37(d，J＝8.31Hz，1H)7.27-7.32(m，1H)7.13-7.19(m，2H)7.03(td，J＝7.40，1.20Hz，1H)6.53(d，J＝8.56Hz，1H)4.42(s，1H)4.35(d，J＝13.35Hz，2H)3.62(t，J ＝ 6.80Hz，2H)3.41(t，J ＝ 6.92Hz，2H)2.93(t，J ＝ 12.72Hz，2H)2.75-2.84(m，
1H)1.96-2.04(m，2H)1.85-1.94(m，2H)1.66-1.84(m，4H)1.12(br.s.，3H)1.11(br.s.，3H)。

[1409] 实施例404

[1410]

[1411] 步骤1

[1412] 将制法30b的产物(45mg，0.15mmol)、4-乙酰基苯基硼酸(73mg，0.44mmol)、2M磷酸钾水溶液(0.52mL，1.0mmol)及DMF(1mL)的混合物以氮气鼓泡5分钟，随后添加四(三苯膦)钯(0)(13mg，0.011mmol)。将混合物再以氮气鼓泡5分钟。在90℃下在氮气下搅拌1.5小时后，使混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)与乙醚(4mL)之间分配。将水溶液分离，酸化至pH＝6且以乙酸乙酯(3×2mL)提取。将经合并的乙酸乙酯提取物干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩产生呈液体状的产物混合物。

[1413] 步骤2

[1414] 在-78℃下在氮气下将步骤1的产物混合物溶解于无水THF(2mL)中且以甲基溴化镁溶液(乙醚中3M，0.49mL，1.5mmol)处理。在室温下将混合物搅拌30分钟后，添加10％柠檬酸水溶液使pH值＝6。将混合物以乙酸乙酯(3×1mL)提取。将经合并的乙酸乙酯提取物干燥(Na2SO4)且在真空中干燥。使用反相HPLC(YMC S5 20×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈白色固体状的产物(TFA盐，34mg，步骤1+2Y＝44％)。MS(ES+)m/z：404(M+H)；LC保留时间：3.33分钟。

[1415] 步骤3

[1416] 将步骤2的产物(18mg，0.045mmol)、2-氨基-1，3，4-噻二唑(23mg，0.22mmol)、HOBT水合物(17mg，0.11mmol)、二异丙基乙胺(0.12mL，0.67mmol)及EDC(34mg，0.18mmol)于无水乙腈(1.0mL)中的混合物在80℃下搅拌1小时且在室温下搅拌隔夜。将混合物在真空中浓缩。将残余物与乙酸乙酯(2mL)混合，以水(1mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(2×1mL)洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用制备型TLC纯化产生呈固体状的产物(12mg，1
Y＝47％)。MS(ES+)m/z：487(M+H)；LC保留时间：3.34分钟。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.91(s，1H)8.01(d，J＝8.31Hz，2H)7.74(d，J＝7.81Hz，1H)7.58(d，J＝8.56Hz，
2H)7.50(d，J ＝ 7.81Hz，1H)7.27-7.36(m，2H)7.24(d，J ＝ 7.30Hz，1H)7.01-7.08(m，
1H)4.82(s，1H)1.62(s，6H)1.30(s，3H)1.26(s，3H)。

[1417] 实施例405

[1418]

[1419] 步骤1

[1420] 在氮气下向制法30b的产物(15mg，0.049mmol)、4-甲基吡啶-2(1H)-酮(11mg，0.099mmol)、碘化铜(I)(4.7mg，0.025mmol)及碳酸钾(20mg，0.15mmol)的混合物中添加N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(11mg，0.077mmol)于无水DMA(0.2mL)中的溶液。将混合物在120℃下搅拌6小时且在60℃下搅拌隔夜。使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化且中和产生呈固体状的产物(7mg，Y＝40％)。MS(ES+)m/z：377(M+H)；LC保留时间：2.94分钟。

[1421] 步骤2

[1422] 以实施例400，步骤2所述的相同方式完成该步骤，获得呈固体状TFA盐形式的产物。MS(ES+)m/z：460(M+H)；LC保留时间：2.88分钟。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.09(s，1H)7.85(d，J ＝ 8.06Hz，1H)7.80(d，J ＝ 7.05Hz，1H)7.52(d，J ＝ 7.81Hz，1H)7.36(t，J ＝ 7.68Hz，1H)7.24(br.s.，1H)7.22(br.s.，1H)7.11(t，J ＝ 7.30Hz，1H)6.45(br.s.，
1H)6.40(d，J＝7.05Hz，1H)4.67(s，1H)2.30(s，3H)1.20(s，3H)1.17(s，3H)。

[1423] 实施例406

[1424]

[1425] 以针对实施例162的标题化合物的制法所述的方式，使用市售的(N-叔丁氧羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯自制法30的S异构体(30b)制备标题化1
合物。MS(ES+)m/z：534(M+H)；LC保留时间：3.67分钟。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm
12.14(br.s.，1H)8.93(s，1H)7.71(d，J ＝ 7.81Hz，1H)7.24-7.30(m，3H)7.12(d，J ＝
7.81Hz，1H)6.99-7.06(m，1H)6.72(br.s.，1H)4.89(s，1H)4.14(br.s.，2H)3.58-3.69(m，
2H)2.63(br.s.，2H)1.49(s，9H)1.28(s，3H)1.26(s，3H)。

[1426] 实施例407

[1427]

[1428] 将实施例406的标题化合物(57mg，0.11mmol)与二氯甲烷(6mL)及TFA(3mL)混合。在室温下将混合物搅拌1小时，随后在真空中浓缩。使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈白色固体状的标题化合物(2TFA盐，47mg，Y＝67％)。MS(ES+)m/z：434(M+H)；LC保 留时间：2.19分钟。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.10(s，1H)7.65(d，J ＝ 7.81Hz，1H)7.35(d，J ＝ 7.81Hz，2H)7.23(td，J ＝ 7.93，1.26Hz，2H)7.08-7.14(m，
1H)6.69-6.74(m，1H)4.60(s，1H)3.88-3.94(m，2H)3.47(t，J ＝ 6.17Hz，2H)2.84-2.94(m，
2H)1.17(s，3H)1.10(s，3H)。

[1429] 实施例408

[1430]

[1431] 在氮气下向实施例407的标题化合物(14mg，0.021mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)于无水THF(1mL)中的经搅拌溶液中添加1-吡咯烷羰基氯(0.01mL，0.09mmol)。在室温下将混合物搅拌45分钟，随后添加水(0.1mL)及甲醇(1mL)以中止反应。将混合物在真空中浓缩。使用反相HPLC(YMC S5 20×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈固体状的标题化合物(TFA
1
盐，10mg，Y＝73％)。MS(ES+)m/z：531(M+H)；LC保留时间：3.36分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.09(s，1H)7.61(d，J ＝ 7.81Hz，1H)7.31-7.37(m，1H)7.19-7.29(m，
3H)7.06-7.11(m，1H)6.69(br.s.，1H)4.57(s，1H)4.01-4.05(m，2H)3.53(t，J ＝ 5.54Hz，
2H)3.39-3.45(m，4H)2.66(br.s.，2H)1.85-1.91(m，4H)1.15(s，3H)1.12(s，3H)。

[1432] 实施例409

[1433]

[1434] 在氮气下向HOBT水合物(20mg，0.13mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)于无水乙腈(1mL)中的经搅拌溶液中添加异丁酰氯(0.010mL，0.095mmol)。在室温下将混合物搅拌10分钟，随后添加实施例10的标题化合物(11mg，0.017mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时后，添加水(0.1mL)以中止反应。将混合物在真空中浓缩。使用反相HPLC(YMC S5 20×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈白色固体状的标题化合物(TFA盐，7.6mg，
1
Y＝74％)。MS(ES+)m/z：504(M+H)；LC保留时间：3.32分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.09(s，1H)7.61(d，J＝7.81Hz，1H)7.26-7.37(m，2H)7.22(dt，J＝7.81，2.27Hz，
2H)7.06-7.12(m，1H)6.69(br.s.，1H)4.57(s，1H)4.34(br.s.，1H)4.25(br.s.，1H)3.81(t，J＝5.67Hz，2H)2.94-3.08(m，1H)2.72(br.s.，1H)2.61(br.s.，1H)1.11-1.16(m，12H)。

[1435] 实施例410

[1436]

[1437] 将实施例398的步骤1的产物(398a)(12mg，0.026mmol)与DMF(0.2mL)、N，N-二异丙基乙胺(0.050mL，0.29mmol)、HATU(30mg，0.078mmol)及2-氨基-5-氰基噻唑(16mg，0.13mmol)混合。在80℃下将反应混合物搅拌6小时。使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈黄色固体状的标题化合物(TFA盐，5.7mg，Y＝25％)。MS(ES+)m/z：568(M+H)；
1
LC保留时间：3.66分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.15(s，1H)7.91-7.98(m，2H)7.73(d，J＝2.77Hz，2H)7.53(t，J＝7.43Hz，1H)7.35-7.41(m，1H)7.21-7.30(m，2H)7.10-7.16(m，
1H)4.62(s，1H)3.63(t，J ＝ 6.92Hz，2H)3.36-3.42(m，2H)1.91-2.06(m，4H)1.18(s，
3H)1.15(s，3H)。

[1438] 实施例411至414

[1439] 以针对实施例410的标题化合物的制法所述的相同方式制备以下实施例411至414。

[1440]

[1441] 实施例415

[1442]

[1443] 步骤1

[1444] 将制法30b的产物(183mg，0.60mmol)、4-氰基苯基硼酸(240mg，1.6mmol)、2M磷酸钾水溶液(2.1mL，4.2mmol)及DMF(6mL)的混合物以氮气鼓泡5分钟，随后添加四(三苯膦)钯(0)(70mg，0.060mmol)。再以氮气鼓泡5分钟后，在90℃下在氮气下将反应混合物搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩，与水(5mL)混合，以6N HCl水溶液中和且以乙酸乙酯(3×2mL)提取。将经合并的乙酸乙酯提取物干燥(Na2SO4)且在真空中干燥。使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈固体状的产物(195mg，Y＝87％)。MS(ES+)m/z：371(M+H)；LC保留时间：3.41分钟。

[1445] 步骤2

[1446] 在氮气下向干燥烧瓶中的经搅拌氯化铈(HI)(340mg，1.4mmol)中添加无水THF(6mL)。在室温下将混合物搅拌40分钟，随后在-78℃下在氮气下逐滴添加甲基锂(0.85mL，1.4mmol)。在-78℃下将混合物搅拌40分钟后，添加步骤1的产物(93mg，0.25mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌40分钟，且在室温下搅拌2小时，随后添加水(3mL)。将水层以10％柠檬酸水溶液中和至pH值＝8，以乙酸乙酯(2×2mL)提取且接着以
10％柠檬酸水溶液中和至pH值＝6，以乙酸乙酯(2×2mL)提取。将经合并的有机溶液干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩。将残余物溶解于甲醇(1.8mL)及三氟乙酸(0.2mL)中。使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：
90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈黄色固体状的产物(TFA盐，18mg，Y＝14％)。
(ES+)m/z：403(M+H)；LC保留时间：2.46分钟。

[1447] 步骤3

[1448] 在氮气下向步骤2的产物(8.0mg，0.015mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)于无水二氯甲烷(1mL)中的澄清溶液中添加乙酸酐(10μL，0.11mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，且在真空中浓缩。将残余物与无水MeCN(1mL)、HOBT(40mg，
0.26mmol)、2-氨基-1，3，4-噻二唑(60mg，0.59mmol)、EDC(100mg，0.52mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.1mmol)混合。在80℃下在氮气下搅拌2小时后，将混合物浓缩，与饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)混合且以二氯甲烷(3×1mL)提取。将经合并的二氯甲烷提取物干燥(Na2SO4)。急骤色谱纯化(己烷中0％至100％乙酸乙酯，接着乙酸乙酯中0＝＞10％MeOH)产生粗产物，将该粗产物使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：
90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生标题化合物(TFA盐，
1
3mg，Y＝30％)。MS(ES+)m/z：528(M+H)；LC保留时间：3.24分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm9.10(s，1H)7.94(d，J＝8.31Hz，2H)7.70(d，J＝7.81Hz，1H)7.59(d，J＝7.81Hz，
1H)7.48(d，J＝8.31Hz，2H)7.36(t，J＝7.68Hz，1H)7.20-7.29(m，2H)7.10(t，J＝7.43Hz，
1H)4.61(s，1H)1.96(s，3H)1.66(s，6H)1.18(s，3H)1.16(s，3H)

[1449] 实施例416

[1450]

[1451] 步骤1

[1452] 向实施例415中步骤2的产物(415b)(12mg，0.024mmol)、二噁烷(0.5mL)、NaOH(0.097mL，0.048mmol)及乙腈(2mL)的经搅拌溶液中添加Boc2O(8.4μL，0.036mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4小时。在添加更多Boc2O(30mg)的前，在室温下将混合物搅拌
2小时且接着在真空中浓缩。将残余物与水(0.5mL)混合，以10％柠檬酸水溶液酸化至pH值＝5且以乙酸乙酯提取。将经合并的乙酸乙酯提取物干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩产生呈黄色液体状的粗产物。

[1453] 步骤2

[1454] 以与实施例400，步骤2中所述的相同方式，使用步骤1的产物(416a)完成该步骤。

[1455] 步骤3

[1456] 将步骤2的产物溶解于二氯甲烷(1mL)及TFA(0.5mL)中。在室温下将混合物搅拌1小时，随后浓缩。使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈白色固体状的标题化合物(2TFA盐，7mg，步骤1+2+3Y＝40％)。MS(ES-)m/z：484(M-H)；LC保留时间：
1
2.66分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.11(s，1H)8.12(d，J ＝8.56Hz，2H)7.73(d，J＝ 8.00Hz，1H)7.61-7.68(m，3H)7.35-7.40(m，1H)7.24-7.29(m，2H)7.13(td，J ＝ 7.43，
1.26Hz，1H)4.64(s，1H)1.78(s，6H)1.20(s，3H)1.15(s，3H)。

[1457] 实施例417

[1458]

[1459] 在室温下在氮气下向实施例398中步骤1的产物(400mg，0.87mmol)、5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯(400mg，2.3mmol)、HOBT水合物(140mg，0.91mmol)及无水MeCN(10mL)的经搅拌混合物中添加EDC(340mg，1.8mmol)，随后添加N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.1mmol)。在80℃下搅拌4.5小时后，将反应混合物浓缩，与水(15mL)及乙酸乙酯(15mL)混合。将水层以乙酸乙酯(3×10mL)提取。将经合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩且借助急骤色谱(己烷中20-100％乙酸乙酯)纯化产生呈黄色固1
体状的标题产物(410mg，Y＝77％)。MS(ES+)m/z：616(M+H)；LC保留时间：3.70分钟。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.16(br.s.，1H)8.04(br.s.，1H)7.82-7.88(m，2H)7.53(t，J＝8.31Hz，2H)7.31-7.34(m，2H)7.22(d，J＝7.55Hz，1H)7.05(ddd，J＝7.87，5.10，3.15Hz，
1H)4.86(s，1H)4.56(q，J ＝ 7.13Hz，2H)3.68(t，J ＝ 6.92Hz，2H)3.36(t，J ＝ 6.55Hz，
2H)1.87-2.06(m，4H)1.48(t，J＝7.18Hz，3H)1.35(s，3H)1.23(s，3H)。

[1460] 实施例418

[1461]

[1462] 步骤1

[1463] 向实施例417的标题化合物(183mg，0.30mmol)于MeOH(1.5mL)中的经搅拌溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(1.0ml，1.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时，随后在减压下浓缩移除甲醇且冻干以移除水从而产生黄色固体(207mg)。

[1464] 步骤2

[1465] 在室温下在氮气下向干燥烧瓶中添加步骤1的产物(21mg，0.029mmol)、氯化铵(18mg，0.34mmol)、N，N-二异丙基乙胺(50μL，0.29mmol)及无水DMF(0.3mL)。在室温下将混合物搅拌2分钟，随后添加PyBOP(20mg，0.038mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时。使用反相HPLC(YMC S5 20×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈白色固体状的标题产物(TFA盐，1
16mg，Y＝79％)。MS(ES+)m/z：587(M+H)；LC保留时间：3.34分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm7.90-7.97(m，2H)7.69-7.76(m，2H)7.52(t，J ＝ 7.43Hz，1H)7.35-7.40(m，
1H)7.23-7.30(m，2H)7.13(t，J＝7.43Hz，1H)4.63(s，1H)3.63(t，J＝6.92Hz，2H)3.39(t，J＝6.55Hz，2H)1.91-2.06(m，4H)1.20(s，3H)1.16(s，3H)。

[1466] 实施例419至422

[1467] 可以针对实施例418的标题化合物的制法所述的相同方式，自相应胺制备以下实施例419至422。

[1468]

[1469] 实施例422a

[1470]

[1471] 以上文针对实施例419-422的标题化合物的制法所述的相同方式，以市售的硼酸(4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸)取代实施例398的第一步骤中的3-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸来制备标题化合物。MS(ES+)m/z：599(M+H)；LC保留时间：3.15分钟。

[1472] 实施例422b

[1473]

[1474] 以上文针对实施例422a的标题化合物的制法所述的相同方式制备标题化合物。MS(ES+)m/z：625(M+H)；LC保留时间：3.28分钟。

[1475] 实施例423

[1476]

[1477] 向实施例417的标题化合物(17mg，0.028mmol)于THF(0.5mL)及乙醇(0.5mL)中的经搅拌溶液中逐份添加NaBH4(17mg，0.45mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，随后添加丙酮(1mL)以中止反应。将混合物在真空中浓缩。使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈白色固体状的标题化合物(TFA盐，12mg，Y＝63％)。MS(ES+)m/z：574(M+H)；LC保留1
时间：3.28分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.90-7.98(m，2H)7.69-7.77(m，2H)7.53(t，J＝7.43Hz，1H)7.35-7.40(m，1H)7.23-7.30(m，2H)7.13(td，J＝7.43，1.26Hz，1H)4.92(s，
2H)4.63(s，1H)3.63(t，J＝6.92Hz，2H)3.39(t，J＝6.55Hz，2H)1.91-2.06(m，4H)1.18(s，
3H)1.15(s，3H)。

[1478] 实施例424

[1479]

[1480] 步骤1

[1481] 在0℃下在氮气下向实施例398中步骤1的产物(170mg，0.37mmol)及吡啶(0.060mL，0.74mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中逐滴添加2，4，6-三氟-1，3，5-三嗪(0.062mL，0.74mmol)。在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌1.5小时后，将混合物倒入
0℃下的水(2mL)中。将水层分离且以二氯甲烷(3×1mL)提取。将经合并的二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)。急骤色谱纯化(己烷中20＝＞100％乙酸乙酯)产生呈白色固体状的产物(153mg，Y＝90％)。MS(ES+)m/z：463(M+H)；LC保留时间：3.56分钟。

[1482] 步骤2

[1483] 在室温下在氮气下将步骤1的产物(30mg，0.065mmol)、5-(甲硫基)噻唑-2-胺(19mg，0.13mmol)、吡啶(50μL，0.60mmol)及无水乙腈(1mL)的混合物搅拌60小时。添加EDC(15mg)。将混合物在80℃下搅拌4小时且在90℃下搅拌2小时。使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈微黄色固体状的标题产物(32mg，Y＝83％产率)。MS(ES+)m/z：1
589(M+H)；LC保留时间：3.82分钟。HNMR(400MHz，MeOD)δppm 7.88-7.95(m，2H)7.73(d，J＝8.0Hz，1H)7.69(d，J＝8.0Hz，1H)7.51(t，J＝7.43Hz，1H)7.43(s，1H)7.36(td，J＝
7.8，1.2Hz，1H)7.26(d，J＝8.56Hz，2H)7.12(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)4.61(s，1H)3.62(t，J＝6.80Hz，2H)3.38(t，J＝6.67Hz，2H)2.45(s，3H)1.91-2.06(m，4H)1.15(s，3H)1.10(s，
3H)。

[1484] 实施例425

[1485]

[1486] 以针对实施例424的标题化合物的制法所述的相同方式自5-(甲硫基)噻二1
唑-2-胺制备标题化合物。MS(ES+)m/z：590(M+H)；LC保留时间：3.71分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.91-7.98(m，2H)7.75(d，J ＝ 8.0Hz，1H)7.72(d，J ＝ 8.0Hz，1H)7.53(t，J ＝ 7.55Hz，1H)7.35-7.41(m，1H)7.23-7.30(m，2H)7.14(t，J ＝ 7.43Hz，1H)4.61(s，
1H)3.63(t，J＝6.92Hz，2H)3.39(t，J＝6.67Hz，2H)2.76(s，3H)1.92-2.05(m，4H)1.17(s，
3H)1.13(s，3H)。

[1487] 实施例426及427

[1488]

[1489] 在0℃下向实施例424的标题化合物(22mg，0.038mmol)及TFA(15μL，0.20mmol)于二氯甲烷(1mL)中的澄清溶液中添加mCPBA(57-86％，14mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌1.5小时且在室温下搅拌1小时，随后添加饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)。将水溶液以二氯甲烷(2×1mL)提取。将经合并的二氯甲烷溶液干燥(Na2SO4)。急骤色谱纯化(庚烷中50＝＞100％乙酸乙酯；接着乙酸乙酯中0-20％甲醇)产生亚砜(5mg)及砜(24mg)。将其每一个分别使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈白色固体状的实施例
427的标题化合物(TFA盐，3mg，Y＝11％)。(MS(ES+)m/z：605(M+H)；LC保留时间：3.27
1
分钟，H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.91-7.98(m，3H)7.70-7.78(m，2H)7.53(t，J＝7.43Hz，
1H)7.35-7.40(m，1H)7.24-7.30(m，2H)7.13(td，J＝7.50，1.20Hz，1H)4.64(s，1H)3.63(t，J＝6.92Hz，2H)3.39(t，J＝6.55Hz，2H)3.09(s，3H)1.91-2.06(m，4H)1.18(d，J＝3.53Hz，
3H)1.14(d，J＝3.78Hz，3H))及呈白色固体状的实施例426的标题化合物(TFA盐，19mg，
1
Y＝69％)。(MS(ES+)m/z：621(M+H)；LC保留时间：3.36分钟，H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.06(s，1H)7.89-7.96(m，2H)7.74(d，J＝8.0Hz，1H)7.71(d，J＝8.0Hz，1H)7.52(t，J＝ 7.43Hz，1H)7.37(td，J＝ 7.7，1.3Hz，1H)7.23-7.29(m，2H)7.11-7.16(m，1H)4.62(s，
1H)3.63(t，J＝6.92Hz，2H)3.39(t，J＝6.55Hz，2H)3.30(s，3H)1.92-2.05(m，4H)1.18(s，
3H)1.14(s，3H))。

[1490] 实施例428

[1491]

[1492] 将实施例398的步骤1的产物(15mg，0.032mmol)、1，3，4-噻二唑-2，5-二胺(20mg，0.17mmol)及无水DMF(0.2mL)的混合物超声波降解处理且在室温下在氮气下搅拌隔夜。使用反相HPLC(YMC S5 20×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈白色固体状的标题化合物(TFA1
盐，20mg，90％产率)。MS(E+)m/z：559(M+H)；LC保留时间：3.02分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.97(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)7.94(dd，J ＝11.21，1.38Hz，1H)7.79(d，J ＝
8.0Hz，1H)7.76(d，J ＝ 8.0Hz，1H)7.54(t，J ＝ 7.55Hz，1H)7.39(td，J ＝ 7.8，1.6Hz，
1H)7.25-7.30(m，2H)7.17(td，J ＝ 7.6，1.2Hz，1H)4.54(s，1H)3.63(t，J ＝ 6.92Hz，
2H)3.39(t，J＝6.55Hz，2H)1.91-2.06(m，4H)1.15(s，3H)1.14(s，3H)。

[1493] 实施例429

[1494]

[1495] 在150℃下在氮气下在CEM微波反应器中将5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺(90mg，0.50mmol)、二甲胺盐酸盐(410mg，5.0mmol)、2-丙醇(0.6mL)及N，N-二异丙基乙胺(0.90mL，5.0mmol)的混合物搅拌1小时。小心添加饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)，且将混合物以乙酸乙酯(4×2mL)提取。将经合并的乙酸乙酯提取物干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩产生粗产物(16mg，N2，N2-二甲基-1，3，4-噻二唑-2，5-二胺)，使该粗产物与无水乙腈(1mL)、N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol)及实施例426中步骤1的产物(15mg，0.032mmol)混合。在室温下在氮气下将混合物搅拌隔夜。使用反相HPLC(YMC S5 20×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈白色固体状的标题化合物(TFA盐，4mg，Y＝18％)。MS(E+)m/z：587(M+H)；LC保留时间：
1
3.32分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.91-7.99(m，2H)7.79(d，J＝8.0Hz，1H)7.75(d，J ＝ 8.0Hz，1H)7.54(t，J ＝ 7.55Hz，1H)7.39(td，J ＝ 7.7，1.2Hz，1H)7.25-7.30(m，
2H)7.16(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)4.56(s，1H)3.63(t，J＝6.92Hz，2H)3.39(t，J＝6.67Hz，
2H)3.26(s，6H)1.91-2.07(m，4H)1.16(s，3H)1.14(s，3H)。

[1496] 实施例430

[1497]

[1498] 步骤1

[1499] 在60℃下将肼硫代碳酰胺(550mg，6.0mmol)、2-氟乙腈(0.34mL，6.0mmol)及TFA(3mL)的混合物搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于水(15mL)中，以饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)及饱和磷酸钾水溶液碱化，且与乙酸乙酯(10mL)混合。将固体过滤，以水及乙酸乙酯洗涤且干燥产生白色固体(100mg)。将滤液以乙酸乙酯(3×10mL)提取。将所有有机溶液合并、干燥(Na2SO4)且在减压下浓缩。将所得固体残余物以乙酸乙酯湿磨产生白色固体(210mg)。两种固体皆为所要5-(氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(310mg，39％产率)。MS(E+)m/z：134(M+H)；LC保留时间：0.28分钟。

[1500] 步骤2

[1501] 以实施例398，步骤1中所述的相同方式完成该步骤，获得呈白色固体状的产物。MS(ES+)m/z：459(M+H)；LC保留时间：3.10分钟。

[1502] 步骤3

[1503] 在80℃下在氮气下将步骤2的产物(20mg，0.044mmol)、步骤1的产物(17mg，0.13mmol)、DMAP(11mg，0.087mmol)、HATU(33mg，0.087mmol)及DMF(0.3mL)的混合物搅拌2小时。在添加更多(10mg)步骤1的产物后，将混合物在80℃下再搅拌1小时。使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈白色固体状的标题化合物(TFA盐，20mg，Y
1
＝67％)。MS(E+)m/z：574(M+H)；LC保留时间：3.25分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm
8.13(d，J＝8.31Hz，2H)7.74(d，J＝8.0Hz，1H)7.68(d，J＝8.0Hz，1H)7.55(d，J＝8.56Hz，
2H)7.37(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)7.23-7.30(m，2H)7.12(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)5.74(d，J＝47.0Hz，2H)4.63(s，1H)3.45-3.84(m，8H)1.19(s，3H)1.16(s，3H)。

[1504] 实施例431至433

[1505] 以针对实施例430的标题化合物的制法所述的相同方式，自相应市售硼酸制备以下实施例431至433。

[1506]

[1507] 实施例434

[1508]

[1509] 步骤1

[1510] 根据文献程序(Remers，W.；等人US 3790590)完成该步骤。MS(E+)m/z：145(M+H)；LC保留时间：0.30分钟。

[1511] 步骤2

[1512] 在室温下在氮气下向实施例430的步骤2的产物(20mg，0.044mmol)、步骤1的产物(8.80mg，0.061mmol)、PyBOP(68mg，0.13mmol)及无水MeCN(0.5mL)的经搅拌混合物中添加二异丙基乙胺(0.053mL，0.31mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时且在80℃下搅拌2小时。在添加更多(5mg)步骤1产物后，将混合物在80℃下再搅拌1小时。使用反相HPLC(YMC S520×100mm，进行10分钟，溶剂A：10％MeOH：90％H2O：0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)纯化产生呈黄色固体状的标题产物(TFA盐，15mg，0.022mmol，1
51％产率)。MS(E+)m/z：567(M+H)；LC保留时间：3.35分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm
8.13(d，J＝8.56Hz，2H)7.73(d，J＝8.0Hz，1H)7.69(d，J＝8.0Hz，1H)7.56(d，J＝8.31Hz，
2H)7.38(td，J ＝ 7.7，1.4Hz，1H)7.28(dd，J ＝ 8.06，1.01Hz，1H)7.23(dd，J ＝ 7.68，
1.38Hz，1H)7.13(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)4.61(s，1H)3.46-3.84(m，8H)1.20(s，3H)1.18(s，
3H)。

[1513] 实施例435

[1514]

[1515] 以针对实施例434的标题化合物的制法所述的相同方式自实施例398中步骤1的1
产物制备标题化合物。MS(ES+)m/z：569(M+H)；LC保留时间：3.59分钟。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.89-7.99(m，2H)7.74(d，J＝8.0Hz，1H)7.72(d，J＝8.0Hz，1H)7.53(t，J＝
7.43Hz，1H)7.35-7.41(m，1H)7.28(d，J＝ 8.06Hz，1H)7.22(d，J＝ 7.55Hz，1H)7.13(t，J＝6.92Hz，1H)4.62(s，1H)3.63(t，J＝6.80Hz，2H)3.39(t，J＝6.55Hz，2H)1.89-2.08(m，
4H)1.20(s，3H)1.18(s，3H)。

[1516] 实施例436

[1517]

[1518] 使氮气流鼓泡通过制法53的步骤1的产物(53a)(100mg，0.26mmol)、反-1-己烯-1-基硼酸(66mg，0.52mmol)及(三苯膦)钯(0)(10mg，0.009mmol)于DMF(1.5mL)及磷酸钾水溶液(2.0M，0.3mL)中的混合物历时10分钟。在100℃下将混合物加热2.5小时，接着借助制备型HPLC纯化产生呈浅黄色TFA盐形式的标题化合物(24mg，Y＝17％)。MS(ES+)m/z；435(M+H)；LC保留时间：3.95分钟。

[1519] 实施例437

[1520]

[1521] 向实施例436的标题化合物(10mg，0.023mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中添加钯/碳(10％重量，10mg)。将混合物取出，接着置于氢气氛下且在室温下搅拌隔夜。接着将混合物过滤(针筒尖端0.45微米PTFE过滤器)，且借助反相制备型HPLC纯化产生呈白色粉末状TFA盐形式的标题化合物(6.1mg，Y＝48％)。MS(ES+)m/z：437(M+H)；LC保留时间：3.94分钟。

[1522] 实施例438

[1523]

[1524] 步骤1

[1525] 在室温下将乙二酰氯(0.7mL，3当量)的1M CH2Cl2溶液添加至而从制法101的酸(200mg，0.24mmol)及痕量DMF于CH2Cl2(20mL)中的悬浮液中。20分钟后，使混合物浓缩产生呈灰白色固体状的预期酸氯化物。

[1526] 步骤2

[1527] 在室温下向而从上一步骤的酸氯化物(40mg，0.092mmol)的CH2Cl2(1.4mL)溶液中添加2-氨基吡啶(25mg，2.9当量)。1小时后，将混合物浓缩且借助制备型反相HPLC(使用Shimadzu 10A液相色谱仪及Waters Sunfire S1030×250mm柱)纯化产生呈白色固1
体状的实施例501(28.8mg，43％)。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.14(s，1H)，8.75(d，J＝ 8.81Hz，1H)，8.18-8.37(m，2H)，8.08(d，J＝ 8.31Hz，2H)，7.83(d，J＝ 7.8lHz，1H)，
7.55(dd，J ＝ 13.22，8.18Hz，3H)，7.44(t，J ＝ 6.17Hz，1H)，7.28-7.38(m，2H)，7.22(d，J ＝ 7.30Hz，1H)，7.03-7.14(m，1H)，4.77(s，1H)，3.18(s，3H)，3.04(s，3H)，1.22(s，3H)，
1.14(s，3H)；MS(ES+)m/z：493(M+H)；LC保留时间：3.69分钟(分析型HPLC方法D)。

[1528] 实施例439

[1529]

[1530] 步骤1

[1531] 在0℃下向2-甲基-2-硫异脲硫酸盐(68.9mg，0.366mmol)及1NNaOH(405μL，0.405mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中添加而从实施例501步骤1的酸氯化物(63.7mg，
0.135mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液。在0℃下1小时后，将两相混合物分离且将水层以CH2Cl2(2mL)提取。将经合并的CH2Cl2相浓缩产生呈浅褐色固体状的预期产物。MS(ES+)m/z：489(M+H)；LC保留时间：3.34分钟(分析型HPLC方法D)。

[1532] 步骤2

[1533] 在100℃下在密封试管中加热而从上一步骤的粗产物、甲酰肼(14mg，0.233mmol)及(S)-樟脑磺酸(56mg，0.241mmol)的吡啶(1.5mL)溶液。在100℃下3小时后，将混合物借助制备型反相HPLC(使用Shimadzu 10A液相色谱仪及Waters Sunfire S10 30×250mm柱)纯化产生呈白色固体状的标题化合物(13mg，两步骤的产率为15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(d，J＝8.56Hz，2H)，7.87(d，J＝7.81Hz，1H)，7.74(d，J＝8.06Hz，1H)，7.52(d，J ＝ 8.31Hz，2H)，7.33-7.42(m，2H)，7.23-7.33(m，2H)，7.12-7.21(m，1H)，
4.82(s，1H)，3.01(s，3H)，2.95(s，3H)，1.02(s，3H)，0.98(s，3H)；MS(ES+)m/z：483(M+H)；
LC保留时间：3.55分钟(分析型HPLC方法D)。

[1534] 实施例440

[1535]

[1536] 在60℃下将而从制法101的产物(35.8mg，0.086mmol)、1-三苄基-2-氨基咪唑(66.2mg，2.4当量，根据已知程序J.Med.Chem.2000，43，27-40制备)、HOBt(30.5mg，2.6当量)、EDC(52.5mg，3.2当量)及DIPEA(75μL，5当量)的乙腈(2mL)溶液加热16小时。将粗混合物倒入饱和NH4Cl(20mL)中且以乙酸乙酯(10mL)提取。将乙酸乙酯提取物浓缩，溶解于CH2Cl2(0.5mL)中且以TFA(0.5mL)处理20分钟且浓缩。借助制备型反相HPLC(使用Shimadzu 10A液相色谱仪及Waters Sunfire S1030×250mm柱)纯化产生呈白色固体状的实施例503(15.5mg，37％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 14.11(s，1H)，8.08(d，J＝8.56Hz，2H)，7.77(d，J＝7.81Hz，1H)，7.55(dd，J＝16.37，8.06Hz，3H)，7.28-7.38(m，2H)，
7.15-7.22(m，1H)，7.05-7.14(m，1H)，6.99(s，2H)，4.66(s，1H)，3.16(s，3H)，3.03(s，3H)，
1.21(s，3H)，1.14(s，3H)；MS(E+)m/z：482(M+H)；LC保留时间：3.09分钟(分析型HPLC方法D)。

[1537] 实施例441至449

[1538] 根据与实施例440的制法类似的程序，借助使适当胺(市售)与从制法57或65的酸偶合来制备以下实施例。

[1539]

[1540]

[1541] *分析型HPLC方法D

[1542] 实施例450至452

[1543] 以针对实施例168至236的标题化合物的制法所述的相同方式，使用市售硼酸及制法53a的产物制备以下实施例450至452。对于实施例451而言，参见Bioorg.&Med.Chem.Lett.2003，13，4143-4145。

[1544]

[1545]

[1546] *分析型HPLC方法D

[1547] 实施例453

[1548]

[1549] 向实施例450(8.1mg，0.019mmol)及二甲基氨甲酰氯(14mg，6.7当量)的THF(1.5mL)溶液中添加DBU(20.2μL，7当量)。在60℃下将所得混合物加热1小时，浓缩且借助急骤柱色谱(ISCO，4g硅胶滤筒，20至100％乙酸乙酯-己烷)纯化产生呈白色固体状的标题化合物(2.5mg，26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.89(s，1H)，8.62(s，1H)，
8.19(s，1H)，7.61(d，J＝7.81Hz，1H)，7.26-7.37(m，3H)，7.15-7.21(m，1H)，7.01-7.09(m，
1H)，4.63(s，1H)，3.26(s，6H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)；MS(E+)m/z：490(M+H)；LC保留时间：3.74分钟(分析型HPLC方法D)。

[1550] 实施例454至461

[1551] 根据与实施例440的制法类似的程序，借助使5-氨基-1，2，4-噻二唑或2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑与从制法67至70及72至73的酸偶合来制备以下实施例。

[1552]

[1553]

[1554] *分析型HPLC方法D

[1555] 实施例462至469

[1556] 根据与实施例440的制法类似的程序，借助使市售胺与从制法78至82的酸偶合来制备以下实施例。

[1557]

[1558]

[1559] *分析型HPLC方法D

[1560] 实施例470

[1561]

[1562] 使用与实施例440的制法类似的程序，借助使2-氨基-1，3，4-噻二唑与从制法661
的酸偶合来制备标题化合物。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.87(s，1H)，7.49-7.60(m，2H)，
7.36-7.40(m，1H)，7.28-7.33(m，2H)，6.99-7.12(m，3H)，4.86(s，2H)，4.48(s，1H)，1.26(s，
3H)，1.21(s，3H)；MS(E+)m/z：465(M+H)；LC保留时间：3.73分钟(分析型HPLC方法D)。

[1563] 实施例471至478

[1564] 根据与制法57类似的程序，借助使硼酸(市售的或在制法58、61及64中制备)与从制法75至77的中间体铃木偶合来制备以下实施例。

[1565]

[1566]

[1567] *分析型HPLC方法D

[1568] 实施例479

[1569]

[1570] 步骤1

[1571] 在-78℃下将正丁基锂(2.72mL，4.34mmol)的1.6M己烷溶液经5分钟添加至二异丙胺(440mg，4.34mmol)于THF(6mL)中的溶液中。将所得溶液历时30分钟温至0℃且冷却至-78℃。逐滴添加环丁烷甲酸乙酯(464mg，3.62mmol)于THF(1mL)中的溶液。在-78℃下将混合物搅拌30分钟。添加氯三甲基硅烷(0.597mL，4.71mmol)。将混合物经1小时温至室温，以饱和NaHCO3(5mL)中止，以乙醚(200mL)稀释，以水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩产生(亚环丁基(乙氧基)甲氧基)三甲基硅烷，该产物未经进一步纯化用于下一步骤中。

[1572] 步骤2

[1573] 在0℃下将氯化钛(IV)(0.254mL，0.254mmol)的1.0M二氯甲烷溶液添加至从制法83的产物(80mg，0.231mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在0℃下10分钟后，添加粗(亚环丁基(乙氧基)甲氧基)三甲基硅烷(350mg，约1.75mmol)。在0℃下1小时后，将混合物以饱和NaHCO3(5mL)中止，以二氯甲烷(80mL)稀释，以水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。借助急骤柱色谱(硅胶，乙烷中50-100％乙酸乙酯)纯化产生1-(2-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-基)环丁烷甲酸乙酯(80mg，76％)。MS(ES+)m/z：457(M+H)。

[1574] 步骤3

[1575] 在室温下将丙烷-2-硫醇钠(172mg，1.75mmol)添加至而从步骤2的产物(80mg，0.175mmol)于DMF(5mL)中的溶液中。在60℃下15小时后，将混合物冷却至室温且以1N HCl水溶液调节至pH 2-3。添加乙酸乙酯(100mL)后，将混合物以水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。借助制备型HPLC纯化产生所要1-(2-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-基)环丁烷甲酸(45mg，60％)。MS(ES+)m/z：429(M+H)。

[1576] 步骤4

[1577] 将而从 步骤3的产 物(22mg，0.051mmol)、1，3，4-噻二唑-2-胺 (10.4mg，0.103mmol)、EDC(19.7mg，0.103mmol)、HOBT(15.7mg，0.103mmol) 及 DIEA(0.036mL，
0.205mmol)于乙腈(2mL)中的混合物加热至70℃历时15小时。接着将混合物冷却至室温，以饱和NaHCO3(2mL)中止，以乙酸乙酯(60mL)稀释，以水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。将残余物借助制备型HPLC纯化产生标题化合物(12mg，46％)。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.93(s，1H)，8.93(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(d，J＝
7.6Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.37(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.28(m，3H)，7.07(m，1H)，4.69(s，1H)，
3.14(s，3H)，3.01(s，3H)，2.45(m，4H)，1.67(m，1H)，1.31(m，1H)；MS(ES+)m/z：512(M+H)；
HPLC保留时间：1.65分钟(分析型HPLC方法F)。

[1578] 实施例480及481

[1579]

[1580] 将实施例480的标题化合物(400mg，0.783mmol)借助手性SFC(AD-H柱，CO2/MeOH＝65/35)纯化产生实施例480(快速洗脱的对映异构体，113mg，28％)及实施例481(缓慢1
洗脱的对映异构体，120mg，30％)。实施例480的数据：H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ9.10(s，
1H)，8.12(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.75(m，2H)，7.56(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.39(m，2H)，7.25(m，
2H)，4.58(s，1H)，3.15(s，3H)，3.07(s，3H)，2.37(m，3H)，2.29(m，1H)，1.56(m，1H)，1.20(m，
1H)；MS(ES+)m/z：512(M+H)；HPLC保留时间：1.65分钟(分析型HPLC方法F)。实施例481的数据：MS(ES+)m/z：512(M+H)；HPLC保留时间1.65分钟(分析型HPLC方法F)。将两种对映异构体使用手性HPLC(Chiralpak AD-H柱：0.46×25cm，5μm；温度：40℃；流动速率：
2.0mL/min；流动相：CO2/MeOH(65/35)；检测器波长：252nm)分析。实施例480及481的保留时间分别为13.0及18.0分钟。

[1581] 实施例482至485

[1582] 以与实施例479类似的顺序，以丙酸甲酯及环丁烷甲酸乙酯取代环丁烷甲酸乙酯制备实施例482至485。根据类似于制法17(以(亚环戊基(甲氧基)甲氧基)三甲基硅烷取代甲基三甲基甲硅烷基二甲基乙烯酮缩醛)、制法57的顺序，且与2-氨基-1，3，4-噻二唑或5-氨基-1，2，4-噻二唑偶合来制备实施例484及485。

[1583]

[1584]

[1585] *分析型HPLC方法D

[1586] **分析型HPLC方法F

[1587] 实施例486及487

[1588]

[1589] 步骤1

[1590] 根据与实施例479的步骤2类似的程序，使从制法84的醇(700mg，2.10mmol)与(亚环丁基(乙氧基)甲氧基)三甲基硅烷反应产生4-(5-(1-(乙氧羰基)环丁基)-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(250mg，27％)。MS(ES+)m/z：444(M+H)。

[1591] 步骤2

[1592] 在室温下将1N NaOH水溶液(5mL，5.00mmol)添加至从步骤1的产物(250mg，0.564mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中。在80℃下24小时后，将混合物冷却至室温且以1N HCl水溶液调节至pH 2-3。在真空中蒸发MeOH。将水性残余物中的褐色沉淀物借助过滤收集且在真空下干燥产生4-(5-(1-羧基环丁基)-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-2-基)苯甲酸(210mg，93％)。MS(ES+)m/z：402(M+H)。

[1593] 步骤3

[1594] 在 室 温 下 将 步 骤 2的 产 物 (50mg，0.125mmol)、EDC(71.6mg，0.374mmol)、HOBT(57.2mg，0.374mmol)及DIEA(0.131mL，0.747mmol)于乙腈(2mL)中的混合物搅拌10分钟且冷却至0℃。逐滴添加吗啉(13.1mg，0.149mmol)于乙腈(1mL)中的溶液。在0℃下将所得混合物搅拌1小时，以饱和NH4Cl(2mL)中止。添加乙酸乙酯(60mL)后，将混合物以水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩产生1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基1-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-基)环丁烷甲酸酯(75mg)，该产物未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)m/z：588(M+H)。

[1595] 步骤4

[1596] 根据与实施例479的步骤4类似的程序，将而从步骤3的产物(73.5mg，0.125mmol)转化为所要产物(32mg，46％)。将外消旋混合物借助手性SFC(AD-H柱，CO2/MeOH＝65/35)分离产生实施例486(快速洗脱的对映异构体，10mg)及实施例487(缓
1
慢洗脱的对映异构体，10mg)。实施例486的数据：H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.99(s，
1H)，8.02(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.63(m，2H)，7.45(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.27(m，2H)，7.13(m，
2H)，4.45(s，1H)，3.40-3.80(m，8H)，2.25(m，3H)，2.15(m，1H)，1.40(m，1H)，1.15(m，1H)；
MS(ES+)m/z：554(M+H)；HPLC保留时间：2.01分钟(分析型HPLC方法E)。实施例487的数据：MS(ES+)m/z：554(M+H)；HPLC保留时间：2.02分钟(分析型HPLC方法E)。将两种对映异构体使用手性HPLC(Chiralpak AD-H柱：0.46×25cm，5μm；温度：40℃；流动速率：3.0mL/min；流动相：CO2/MeOH(65/35)；检测器波长：270nm)分析。实施例486及487的保留时间分别为9.2及13.4分钟。

[1597] 实施例488

[1598]

[1599] 根据与实施例486及487的步骤3及步骤4类似的程序，将从实施例486及487的步骤2的产物(50mg，0.125mmol)转化为标题化合物(5.8mg，7％)。MS(ES+)m/z：526(M+H)；HPLC保留时间：2.03分钟(分析型HPLC方法E)。

[1600] 实施例489

[1601]

[1602] 步骤1

[1603] 根据与实施例479的步骤2类似的程序，将从制法83的醇(160mg，0.462mmol)转化为甲基2-(2-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸(170mg，92％)。MS(ES+)m/z：403(M+H)；HPLC保留时间：1.65分钟(分析型HPLC方法F)。

[1604] 步骤2

[1605] 在-78℃下将正丁基锂(0.38mL，0.62mmol)的1.6M己烷溶液经5分钟添加至二异丙胺(0.089mL，0.62mmol)于THF(5mL)中的溶液中。将所得溶液温至0℃历时30分钟且冷却至-78℃。逐滴添加从步骤1的产物(100mg，0.248mmol)于THF(1mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30分钟且在-30℃下搅拌30分钟。在-30℃下借助N2气流将甲醛(60mg)鼓入混合物中。在-30℃下将所得混合物搅拌30分钟，以MeOH(1mL)中止且温至室温。添加乙酸乙酯(80mL)后，将混合物以饱和NaHCO3(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。将残余物借助急骤柱色谱(二氧化硅，己烷中50-100％乙酸乙酯)纯化产生2-(2-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-羟基丙酸甲酯(80mg，74％)。MS(ES+)m/z：433(M+H)。

[1606] 步骤3

[1607] 在0℃下将甲烷磺酰氯(0.072mL，0.925mmol)添加至步骤2的产物(80mg，0.185mmol)、TEA(0.258mL，1.85mmol)及DMAP(24.9mg，0.203mmol)于DCM(2mL)中 的 混合物中。在此温度下1小时后，将混合物在真空中浓缩。将残余物悬浮于苯(4mL)中，以DBU(0.139mL，0.925mmol)处理且在室温下搅拌1小时。添加饱和NaHCO3(5mL)及乙酸乙酯(100mL)。将混合物以水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。将残余物借助急骤柱色谱(二氧化硅，己烷中50-100％乙酸乙酯)纯化产生2-(2-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-基)丙烯酸甲酯(45mg，59％)。MS(ES+)m/z：
415(M+H)；HPLC保留时间：1.73分钟(分析型HPLC方法F)。

[1608] 步骤4

[1609] 在室温下将氢化钠(5.2mg，0.13mmol，矿物油中60％)添加至碘化三甲基氧化锍(28.7mg，0.13mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中。在室温下30分钟后，将混合物添加至步骤3的产物(45mg，0.109mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌10分钟，且以饱和NaHCO3(1mL)中止。添加乙酸乙酯(80mL)后，将混合物以水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。将残余物借助急骤柱色谱(二氧化硅，己烷中50-100％乙酸乙酯)纯化产生1-(2-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酸甲酯(12mg，26％)。MS(ES+)m/z：429(M+H)。

[1610] 步骤5

[1611] 在室温下将1N NaOH水溶液(0.5mL，0.500mmol)添加至从步骤4的产物(11mg，0.026mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中。将混合物加热至60℃历时3小时，冷却至室温且以
1N HCl水溶液调节至pH 2-3。在添加乙酸乙酯(60mL)后，将混合物以盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)且浓缩产生呈粗物质形式的1-(2-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-5H-色烯并[2，
3-b]吡啶-5-基)环丙烷甲酸(11mg)，将其直接用于下一步骤中。MS(ES+)m/z：415(M+H)。

[1612] 步骤6

[1613] 根据与实施例479的步骤4类似的程序，将从步骤5的产物(11mg，0.027mmol)1
转化为标题化合物(5.0mg，40％)。H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.90(s，1H)，8.42(s，IH)，
8.00(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.85(m，1H)，7.58(m，1H)，7.43(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.24(m，2H)，
7.10(m，2H)，4.65(s，1H)，3.02(s，3H)，2.94(s，3H)，1.13(m，4H)；MS(ES+)m/z：498(M+H)；
HPLC保留时间：2.04分钟(分析型HPLC方法E)。

[1614] 实施例490

[1615]

[1616] 步骤1

[1617] 在-78℃下将正丁基锂(39.8mL，63.6mmol)的1.6M己烷溶液经10分钟添加至二异丙胺(9.45mL，66.3mmol)于THF(100mL)中的溶液中。在0℃下将所得溶液搅拌30分钟且冷却至-78℃。逐滴添加乙腈(3.32mL，63.6mmol)。在-78℃下将混合物搅拌30分钟且接着在-78℃下向其中逐滴添加4-氯-2-氟苯甲酸酯(5.00g，26.5mmol)于THF(5mL)中的溶液。在-78℃下搅拌1小时后，将反应混合物以盐水(20mL)中止，温至室温且以1N HCl水溶液调节至pH 1-2。在添加乙酸乙酯(400mL)后，将混合物以水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩产生呈棕黄色固体状的3-(4-氯-2-氟苯基)-3-氧代丙腈(5.10g，97％)。MS(ES+)m/z：198(M+H)。

[1618] 步骤2

[1619] 将(E)-3-(二甲氨基)丙烯醛(3.26g，32.9mmol)、而从步骤1的产物(5.00g，25.3mmol)及乙酸(7.24mL，127mmol)于DMF(40mL)中的混合物加热至120℃历时48小时，且冷却至室温。添加乙酸乙酯(400mL)，且将混合物以饱和NaHCO3(40mL)、水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。将残余物借助急骤柱色谱(二氧化硅，己烷中10-40％乙酸乙酯)纯化产生8-氯-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-酮(600mg，10％)。MS(ES+)m/z：
232(M+H)。

[1620] 步骤3

[1621] 于0℃下将硼氢化钠(490mg，13.0mmol)添加至步骤2的产物(600mg，2.59mmol)于MeOH(16mL)及二氯甲烷(4mL)中的溶液中。在此温度下2小时后，将混合物以饱和NaHCO3(5mL)中止。将有机溶剂在真空中蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，以水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩成粗8-氯-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-醇(600mg)，将其直接用于下一步骤中。MS(ES+)m/z：234(M+H)。

[1622] 步骤4

[1623] 根据与实施例479的步骤2类似的程序，将而从步骤3的产物(600mg，2.59mmol)转化为2-(8-氯-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸甲酯(450mg，55％)。MS(ES+)m/z：318(M+H)。

[1624] 步骤5

[1625] 以N2吹扫含有Pd(dba)2(25.3mg，0.044mmol)的25mL烧瓶。添加二噁烷(2mL)及1.0M三环己基膦THF溶液(0.106mL，0.106mmol)。在室温下将所得深色混合物搅拌30分钟。相继添加双(频哪醇根合)二硼(123mg，0.485mmol)、磷酸钾(64.9mg，0.661mmol)及而从步骤4的产物(140mg，0.441mmol)。将混合物加热至80℃历时15小时且冷却至室温。
添加水(5mL)及二氯甲烷(80mL)后，将混合物以水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。将残余物借助急骤柱色谱(二氧化硅，己烷中0-40％乙酸乙酯)纯化产生2-甲基-2-(8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊-2-基)-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-基)丙酸甲酯(65mg，36％)。MS(ES+)m/z：410(M+H)。

[1626] 步骤6

[1627] 将步骤5的产物(65mg，0.159mmol)、4-溴-N，N-二甲基苯甲酰胺(72.4mg，0.318mmol)、2.0M磷酸钾水溶液(0.397mL，0.794mmol)及Pd(Ph3P)4(27.5mg，0.024mmol)于DMF(3mL)中的混合物以N2净化，加热至100℃历时15小时，且冷却至室温。添加乙酸乙酯(80mL)后，将混合物以水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。将残余物借助急骤柱色谱(二氧化硅，己烷中30-100％乙酸乙酯)纯化产生2-(8-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸甲酯(50mg，73％)。MS(ES+)m/z：431(M+H)。

[1628] 步骤7

[1629] 根据与实施例479的步骤4至5类似的程序，将从步骤6的产物(50mg，0.116mmol)1
转化为标题化合物(3.0mg，5％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.38(s，1H)，
7.75(m，1H)，7.63(m，2H)，7.52(m，3H)，7.35(m，2H)，7.20(m，2H)，4.62(s，1H)，3.20(s，3H)，
3.09(s，3H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)；MS(ES+)m/z：500(M+H)；HPLC保留时间：2.01分钟(分析型HPLC方法E)。

[1630] 实施例491

[1631]

[1632] 步骤1

[1633] 将烯丙基氯二甲基硅烷(0.124mL，0.85mmol)及氯化铟(18.8mg，0.085mmol)添加至从制法83的醇(147mg，0.425mmol)于二氯甲烷(25mL)中的黄色溶液中。在室温下15小时后，添加另一份烯丙基氯二甲基硅烷(0.124mL，0.85mmol)。再于室温下6小时后，将混合物浓缩且借助硅胶色谱(己烷中50％至100％乙酸乙酯)纯化产生呈黄色液体状的4-(5-烯丙基-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(160mg，约90％纯)。MS(ES+)m/z：371(M+H)；HPLC保留时间：4.05分钟(分析型HPLC方法D)。

[1634] 步骤2

[1635] 在-78℃下将臭氧鼓泡通过步骤1的产物(40mg，0.108mmol)于二氯甲烷(3mL)及甲醇(3mL)中的溶液直至溶液变蓝。将溶液以氮气净化直至蓝色消失。添加聚苯乙烯支撑的三苯膦(432mg，1mmol/g)。在环境温度下搅拌6小时后，将混合物经由硅藻土塞过滤且将塞子以乙酸乙酯冲洗。将滤液浓缩为粗N，N-二甲基-4-(5-(2-氧代乙基)-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺，该产物未经纯化即使用。MS(ES+)m/z：405(M+MeOH+H)。

[1636] 步骤3

[1637] 向而从步骤2的醛、磷酸二氢钾(0.047ml，0.810mmol)及亚氯酸钠(0.098g，1.080mmol)的混合物中添加第三丁醇(4ml)、2-甲基-2-丁烯的2M THF溶液(2ml，
4.00mmol)及水(2ml)。在室温下搅拌2小时后，将有机溶剂在真空中蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，以盐水(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。硅胶色谱(使用二氯甲烷中0至20％甲醇)产生不纯的2-(2-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-5H-色烯并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸，该产物未经进一步纯化用于下一步骤中。

[1638] 步骤4

[1639] 向而从步骤3的不纯酸于乙腈(5mL)中的溶液中添加HOBT(24.81mg，0.162mmol)、EDC(31.1mg，0.162mmol)、1，3，4- 噻 二 唑 -2- 胺 (21.84mg，0.216mmol) 及 Hunig 碱(0.094ml，0.540mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时且在60℃下搅拌1小时。将有机溶剂在真空中蒸发。将残余物以饱和NH4Cl(10mL)稀释且以二氯甲烷(3×10mL)提取。将经合并的提取物浓缩且借助反相HPLC(YMC ODS S530×100mm柱)纯化产生呈TFA盐形式1
的标题化合物(11.6mg，三步骤的产率为18％)。H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.93(s，1H)，
7.98-7.96(m，2H)，7.77(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.56(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，
7.26-7.18(m，2H)，7.12-7.10(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，4.66(t，J ＝ 6.9Hz，1H)，3.02(s，
3H)，2.93(s，3H)，2.88-2.85(m，2H)；MS(ES+)m/z：472(M+H)；HPLC保留时间：3.58分钟(分析型HPLC方法D)。

[1640] 实施例492

[1641]

[1642] 步骤1

[1643] 在-78℃下将BuLi的2.5M己烷溶液(16.46mL，41.1mmol)逐滴添加至二异丙胺(6.11mL，42.9mmol)于THF(150mL)中的溶液中。在0℃下将混合物搅拌15分钟且冷却至-78℃。逐滴添加丙酮(3.02mL，41.1mmol)。在-78℃下2小时后，逐滴添加THF(10mL)中的2-氯苯甲酰氯(3.00g，17.14mmol)。将烧瓶以THF(2mL)冲洗且添加。在-78℃下1小时后，将混合物以盐水(200mL)中止且以1N HCl酸化至pH值约为1。将有机溶剂在真空中蒸发。将水性残余物以EtOAc(3×100mL)提取。将经合并的提取物干燥(MgSO4)且浓缩产生呈黄色液体状的粗1-(2-氯苯基)丁烷-1，3-二酮。该粗物质未经纯化用于下一步骤中。MS(ES+)m/z：197(M+H)。

[1644] 步骤2

[1645] 将而从先前步骤的粗1-(2-氯苯基)丁烷-1，3-二酮与1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(2.042g，17.14mmol)于甲苯(20mL)中的混合物加热至回流历时2小时且浓缩。硅胶色谱(使用己烷中70至100％乙酸乙酯梯度)产生呈红色粘稠油状的1-(2-氯苯
基)-2-((二甲氨基)亚甲基)丁烷-1，3-二酮(2.20g，两步骤的产率为51％)。MS(ES+)m/z：252(M+H)；HPLC保留时间：2.51分钟(分析型HPLC方法D)。

[1646] 步骤3

[1647] 在-78℃下将LiHMDS的1.0M己烷溶液(19.86mL，19.86mmol)逐滴添加至1-(2-氯苯基)-2-((二甲氨基)亚甲基)丁烷-1，3-二酮(2.00g，7.95mmol)及4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(1.894g，9.53mmol)于THF(100mL)中的溶液中。在-78℃下1小时后，将冷浴移除且添加乙酸(5mL)及乙酸铵(1.225g，15.89mmol)。将混合物加热至70℃历时1小时，在回流下1.5小时，在真空中浓缩至干燥且溶于N，N-二甲基乙酰胺(50mL)中。在添加乙酸(5mL)后，将混合物加热至140℃历时24小时，冷却至室温，以MeOH(100mL)及水(10mL)稀释，冷却至0℃历时30分钟且过滤。将固体以MeOH洗涤三次产生4-(10-氧代-10H-色烯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯与4-(10-氧代-10H-色烯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯甲酸的7∶3混合物。

[1648] 步骤4

[1649] 将而从步骤3的产物、1N NaOH溶液(50mL，50.0mmol)、MeOH(50mL)及THF(50mL)的混合物加热至回流。1小时后，添加另外MeOH(50mL)及DMF(10mL)以助于溶解起始物质。在回流下总共6小时后，将混合物冷却至室温且以1N HCl酸化至pH值约为3。将沉淀物借助过滤收集且以水洗涤三次产生呈棕黄色固体状的4-(10-氧代-10H-色烯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯甲酸(906mg，两步骤36％)。MS(ES+)m/z：318(M+H)。

[1650] 步骤5

[1651] 在 室 温 下 将 HOBt(145mg，0.945mmol)、EDC(181mg，0.945mmol) 及 Hunig 碱(0.550mL，3.15mmol)添加至4-(10-氧代-10H-色烯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯甲酸(200mg，0.630mmol)于DMF(15mL)及CH2Cl2(10mL)中的悬浮液中。5分钟后，添加吗啉(0.110mL，1.261mmol)。在室温下13小时后，将混合物以饱和NH4Cl(50mL)中止且以CH2Cl2(3×50mL)提取。将经合并的提取物干燥(MgSO4)且浓缩产生粗3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-10H-色烯并[3，2-c]吡啶-10-酮，该产物未经纯化用于下一反应中。MS(ES+)m/z：387(M+H)。

[1652] 步骤6

[1653] 在0℃下将NaBH4(0.238g，6.30mmol)添加至而从步骤5的粗3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-10H-色烯并[3，2-c]吡啶-10-酮于MeOH(50mL)及CH2Cl2(20mL)中的悬浮液中。在0℃下1小时后，混合物仍为悬浮液，且HPLC及LCMS指示未形成产物。移除冷浴。添加另外MeOH(50mL)、CH2Cl2(30mL)及NaBH4(0.5g)。2.5小时后，添加另一批NaBH4(0.5g)。
30分钟后，将混合物以饱和NH4Cl(100mL)中止。将有机溶剂在真空中蒸发。将水性残余物以CH2Cl2(3×100mL)提取。将经合并的提取物干燥(MgSO4)且浓缩产生粗(4-(10-羟基-10H-色烯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)(吗啉基)甲酮，该产物未经纯化用于下一反应中。

[1654] 步骤7

[1655] 在0℃下向而从步骤6的粗(4-(10-羟基-10H-色烯并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基)(吗啉基)甲酮于CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加氯化钛(IV)的1M CH2Cl2溶液
(1.890mL，1.89mmol)。在0℃下将所得棕黄色悬浮液搅拌5分钟。添加甲基三甲基甲硅烷基二甲基乙烯酮缩醛(0.512mL，2.52mmol)。在0℃下将混合物搅拌1小时，以饱和NaHCO3(50mL)中止且经由硅藻土垫过滤以移除不可溶的钛盐。将过滤垫以CH2Cl2冲洗。将滤液的两相分离。将水相以CH2Cl2(2×50mL)提取。将经合并的CH2Cl2相(72170-085-01)干燥(MgSO4)且浓缩。硅胶色谱(使用己烷中60-100％乙酸乙酯梯度)产生呈白色固体状的2-甲基-2-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-10H-色烯并[3，2-c]吡啶-10-基)丙酸甲酯(179.2mg，三步骤的产率为60％)。

[1656] 步骤8

[1657] 将2-丙烷硫醇钠(58.5mg，0.596mmol)添加至2-甲基-2-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-10H-色烯并[3，2-c]吡啶-10-基)丙酸甲酯(140.9mg，0.298mmol)于DMF(5mL)中的溶液中且将混合物加热至50℃。在50℃下1小时后，添加另外2-丙烷硫醇钠(58.5mg)。在50℃下将混合物搅拌隔夜。添加另一份2-丙烷硫醇钠(200mg)。再于50℃下一小时后，将混合物以饱和NH4Cl(20mL)中止且以EtOAc(4×20mL)提取。将经合并的提取物以盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩产生呈固体状的2-甲基-2-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-10H-色烯并[3，2-c]吡啶-10-基)丙酸(145.5mg)。MS(ES+)m/z：459(M+H)；HPLC保留时间：3.51分钟(分析型HPLC方法D)。

[1658] 步骤9

[1659] 将Hunig碱(0.072mL，0.410mmol)添加至2-甲基-2-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-10H-色烯并[3，2-c]吡啶-10-基)丙酸(31.3mg，0.068mmol)、HOBT(20.91mg，0.137mmol)、EDC(26.2mg，0.137mmol)及1，3，4-噻二唑-2-胺(20.71mg，0.205mmol)于DMF(2mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌5分钟，在60℃下搅拌1小时，在80℃下搅拌4小时且浓缩。借助制备型反相HPLC(使用Shimadzu 10A液相色谱仪及WatersSunfire S10 30×250mm柱)纯化产生呈白色固体状的实施例XX(25.5mg，57％)，假定该产物为
1
TFA盐。H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.13(s，1H)，8.63(s，1H)，8.07(s，1H)，8.05(d，J＝
8.26Hz，2H)，7.70(d，J＝8.22Hz，2H)，7.45-7.49(m，1H)，7.36-7.38(m，2H)，7.28-7.30(m，
1H)，4.83(s，1H)，3.81(br s，4H)，3.68(br s，2H)，3.50(br s，2H)，1.27(s，3H)，1.25(s，
3H)；MS(E+)m/z：542(M+H)；LC保留时间：3.52分钟(分析型HPLC方法D)。

[1660] 实施例493

[1661]

[1662] 根据与实施例492的步骤9类似的程序，自2-甲基-2-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-10H-色烯并[3，2-c]吡啶-10-基)丙酸及5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺制备标题化合物。MS(E+)m/z：556(M+H)；LC保留时间：3.68分钟(分析型HPLC方法D)。

[1663] 生物活性数据

[1664] 给出实施例1至491的AP-1活性，其中AP-1EC50小于1μM。也随之给出AP-1最大抑制值。当AP-1EC50大于1μM和/或最大抑制小于20％时，给出糖皮质激素受体(GR)结合亲和力(Ki)。

[1665] 以下所示的数据使用表中所提及的试验及本文中在上文试验部分中所述的试验获得。

[1666]实施 GR(Ki，nM) GR(Ki，nM) AP-1EC50，nM AP-1最大％抑制
例编 (GR结合试验 (GR结合试验 (细胞反式阻抑 (细胞反式阻抑
号 (I)a) (II)b) 试验) 试验)
1 156.90 69.29
2 42.73
3 47.84
4 56.46
5 58.20 65.97
6 460.60 67.91
7 302.70 64.91
8 546.20 69.02
9 154.20
10 16.80 86.50
11 881.90 68.50
12 460.60 67.91
13 566.50 60.26
14 5455.00
15 501.30 65.89
16 303.40 59.92
17 334.90 67.95
18 541.90 37.62
19 52.68
20 473.30 46.87
21 60.79
22 1637.00
23 445.20
24 15.72 78.77
25 41.10
26 26.90
27 14.96
28 43.67
29 139.00 66.36
30 337.80 67.25
31 178.70 69.38
32 301.50 67.61
33 31.76 55.20
34 3.52 71.85
35 80.64 72.28
36 1040.00
37 1.40
38 70.38
39 39.70
40 461.00 47.76
41 5.82 73.76
42 3.70 73.41
43 13.41 71.92
44 69.30
45 102.40 71.48
46 90.23 67.62
47 534.10 66.66
48 60.90
49 40.29 68.76
50 165.20 74.75
51 6.87 77.91
52 212.90 70.81
53 78.51 72.00
54 13.11 71.39
55 21.47 75.53
56 233.30
57 11.54 74.78
58 3.71 70.02
59 11.76 58.39
60 35.70
61 909.00
62 58.00
63 75.82
64 19.86 79.28
65 345.40 32.22
66 665.20
67 107.00
68 820.20
69 515.40
70 761.70
71 517.20
72 ＞1154
73 735.40 60.62
74 318.60 71.16
75 29.00
76 76.40
77 91.63 73.89
78 163.80 65.08
79 9.42 62.34
80 56.09
81 242.90
82 125.80 72.61
83 15.03 69.64
84 103.70
85 88.40
86 32.90
87 91.11 45.95
88 127.70 49.23
89 18.08 68.32
90 6.43 59.47
91 2554.00
92 1200.00
实施 GR(Ki，nM) GR(Ki，nM) AP-1EC50，nM AP-1最大％抑制
例编 (GR结合试验 (GR结合试验 (细胞反式阻抑 (细胞反式阻抑
(I)a) (II)b) 试验) 试验)
号
93 1266.00
94 403.50
95 574.10 52.19
96 22.10
97 296.00
98 88.70
99 18.30
100 256.10 71.73
101 19.76
102 57.97 45.01
103 6.06
104 4.50
105 12.19 30.54
106 24.12 48.41
107 833.30 22.82
108 13.60
109 182.50 60.22
110 183.40 35.68
111 14.60 40.67
112 9.30
113 62.63
114 49.90
115 3.90 31.34
116 346.10
117 123.10
118 76.60
119 83.02 45.30
120 29.63 40.32
121 59.45 44.82
122 79.97
123 17.82
124 65.14
125 94.33 33.24
126 49.73 30.84
127 29.70
128 92.02 66.34
129 307.30 39.52
130 111.00 31.48
131 970.00 45.65
132 95.98 50.08
133 584.90 61.32
134 444.10

[1667]实施 GR(Ki，nM) GR(Ki，nM) AP-1EC50，nM AP-1最大％抑制
例编 (GR结合试验 (GR结合试验 (细胞反式阻抑 (细胞反式阻抑
(I)a) (II)b) 试验) 试验)
号
135 537.30
136 141.40
137 221.50
138 11.40
139 95.54 26.80
140 93.65 64.12
141 92.10 44.23
142 156.20
143 744.40
144 5455.00
145 1162.00
146 37.00
147 4026.00
148 11.10
149 11.00
150 26.90
151 7.58
152 10.90
153 982.50 73.55
154 236.10 46.25
155 31.80
156 80.90
157 186.40
158 200.00 62.52
159 478.80 30.33
160 5455.00
161 36.60
162 255.50
163 16.78 49.60
163a 4.9 64.40
164a 8.5 57.97
165a 9.8 53.39
166a 14.5 56.11
164 5.58 57.26
165 25.63 56.92
166 43.40 54.18
167 36.57 57.94
168 485.60
169 92.74 48.82
170 182.30 44.12
171 7.15 10.20
172 13.21 59.04

[1668]实施 GR(Ki，nM) GR(Ki，nM) AP-1EC50，nM AP-1最大％抑制
例编 (GR结合试验 (GR结合试验 (细胞反式阻抑 (细胞反式阻抑
(I)a) (II)b) 试验) 试验)
号
173 82.49 44.82
174 10.16
175 51.98 49.40
176 118.50 43.54
177 ＞1154 459.70
178 10.58 4.70
179 64.62 37.90
180 22.82 14.60
181 ＞1154 182.70
182 108.60 33.12
183 44.43 20.40
184 6606.00 263.10
185 ＞1154 697.40
186 386.10 84.60
187 33.10 34.40
188 28.88 8.10
189 19.63 11.70
190 11.53 5.70
191 22.64 37.51
192 12.33 13.10
193 11.14 8.50
194 4.63 7.10
195 735.70 505.30
196 6.26 15.90
197 9.27 23.30
198 22.17 34.38
199 27.60 48.94
200 133.80 53.76
201 36.34 65.46
202 218.60 38.37
203 4.61 13.10
204 42.75 44.75
205 8.50 57.72
206 21.31 54.73
207 32.61 37.96
208 12.25 54.08
209 14.30 50.21
210 77.73 39.38
211 41.28 49.63
212 19.59 63.05
213 7.95
214 1.37

[1669]实施 GR(Ki，nM) GR(Ki，nM) AP-1EC50，nM AP-1最大％抑制
例编 (GR结合试验 (GR结合试验 (细胞反式阻抑 (细胞反式阻抑
(I)a) (II)b) 试验) 试验)
号
215 2.50
216 4.14
217 41.03 45.81
218 1.24
219 180.30 35.87
220 105.20 52.23
221 28.92 62.97
222 100.20 61.88
223 838.90 27.87
224 8.06
225 919.70 45.65
226 18.14 49.05
227 37.94 42.50
228 51.53 28.32
229 42.01 39.34
230 550.10 52.33
231 733.40 38.36
232 4.57
233 11.29
234 405.40 27.08
235 4.85
236 9.44
237 6.04
238 601.00 62.32
239 12.43 44.85
240 51.87 61.72
241 25.28 46.83
242 412.30
243 ＞1154
244 ＞1154
245 1.01
246 325.40 81.76
247 4.74 52.38
248 21.45 55.87
249 11.20 42.38
250 17.84 48.42
251 17.45 54.92
252 34.61 60.94
253 6.28
254 23.62 41.80
255 16.11
256 180.30
257 12.44 63.96
258 533.50 40.99
259 72.21 23.33
260 23.14 67.28
261 4.74 52.38
262 18.19
263 15.42 58.05
264 115.20 33.74
265 126.20
266 11.20 42.38
267 568.70 40.78
268 9.45
269 14.75
270 20.94 27.98
271 218.00
272 12.58
273 19.91 20.96
274 234.10 62.19
275 2.60 26.02
276 4.05 27.21
277 81.32 24.52
278 30.53
279 20.84
280 10.75 33.52
281 33.50
282 13.41
283 9.21 24.64
284 17.37
285 5.84 45.31
286 12.15 49.83
287 16.82
288 13.80 35.54
289 19.98 24.29
290 20.36 28.80
291 43.96 26.99
292 10.84
293 10.43 25.39
294 29.30 59.35
295 38.73 24.36
296 19.13
297 ＞1154
298 241.90 25.36
299 13.28
300 14.83 61.77
301 20.25 28.57
302 126.30
303 278.00 28.59
304 149.00
305 24.71 38.32
306 9.85 43.48
307 67.51 37.14
308 313.00
309 41.50 34.95
310 785.90 52.93
311 25.77
312 266.70 73.06
313 4.65
314 18.01 69.78
315 749.90 40.86
316 60.90 35.90
317 23.69
318 63.08 27.55
319 110.30
320 13.11
321 30.56
322 18.89
323 3.69
324 431.10 54.88
325 90.21 56.09
326 10.49
327 8.93 59.45
328 18.63 66.06
329 582.70 40.81
330 21.94 60.62
331 33.71 36.28
332 9.56
333 24.69 52.71
334 3.36 36.22
335 37.94 55.97
336 20.40 55.80
337 102.80 51.49
338 311.80
339 184.70 38.40
340 54.77 67.61
实施 GR(Ki，nM) GR(Ki，nM) AP-1EC50，nM AP-1最大％抑制
例编 (GR结合试验 (GR结合试验 (细胞反式阻抑 (细胞反式阻抑
(I)a) (II)b) 试验) 试验)
号
341 14.82 50.27
342 51.68 41.54
343 18.44 29.68
344 39.64 44.55
345 124.30 54.25
346 3.04
347 5.63
348 300.30 34.37
349 5.88 31.72
350 519.90 45.06
351 146.70
352 42.06
353 13.03
354 20.10 28.93
355 19.56
356 581.90
357 31.36 29.62
358 40.50
359 30.08
360 154.10
361 14.62
362 804.70
363 247.10 47.74
364 244.20 58.90
365 18.25
366 200.00
367 692.30
368 38.59 46.80
369 33.04 55.45
370 34.22 57.60
371 22.27 48.73
372 28.28 52.42
373 32.80 45.61
374 30.91 50.87
375 82.80 51.24
376 34.42 45.09
377 32.72 49.10
378 72.62 48.18
379 73.97 51.21
380 100.60 53.58
381 45.25 52.00
382 205.80 47.22
383 46.32 41.78
384 61.85 42.30
385 96.47 28.99
386 89.04 34.32
387 82.02 52.49
388 34.22 57.60
389 50.54 55.20
390 42.77 56.63
391 52.02 44.08
392 49.73 44.82
393 53.37 43.80
394 4.00
395 1.19
396 10.62
397 40.89
398 479.60 50.00
399 332.90 69.30
400 37.32
401 778.30 35.10
402 698.60
403 61.21
404 22.49 70.62
405 423.70
406 176.30
407 958.20
408 363.90 24.10
409 78.16
410 53.32 48.15
411 161.10 58.47
412 22.27
413 37.74
414 589.00
415 64.10
416 94.46
417 67.32 54.11
418 82.09 29.07
419 71.86 46.63
420 41.94 42.14
421 49.78 42.56
422 84.14 41.58
422a 51.50 50.45
422b 46.72 63.52
423 81.98 30.36
424 150.30 59.58
425 84.43 49.89
426 117.10 31.80
427 187.80 25.13
428 30.29 26.89
429 67.27 41.78
430 34.69 47.22
431 69.04 41.78
432 52.66 40.25
433 40.97 46.21
434 197.10 38.45
435 291.80 27.88
436 95.67 44.01
437 11.06
438 53.10
439 65.80
440 20.97
441 63.91 52.35
442 126.60 50.14
443 134.40 51.70
444 44.20 57.54
445 38.48 45.74
446 412.60 27.69
447 95.37 53.02
448 178.40 56.59
449 126.40 48.87
450 59.16 26.30
451 5.57
452 11.11 53.38
453 17.60
454 25.34 49.46
455 24.61 58.63
456 41.48 45.84
457 16.56 51.89
458 53.25 35.19
459 101.70 35.43
460 30.33 56.91
461 53.38 50.80
462 3.78
463 45.30 26.23
464 18.20 54.01
465 16.55 61.53
466 28.25 56.07
467 14.97 57.51
468 35.39 53.30
469 49.82
470 24.60 43.03
471 63.91 52.35
472 26.92 47.04
473 40.19 52.52
474 85.40 37.88
475 18.31
476 16.37
477 39.75 44.78
478 16.02 41.78
479 47.00 44.36