一种水飞蓟宾固体自乳化片

摘要

本发明涉及一种水飞蓟宾固体自乳化片及其制备方法，本发明包括水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁，它们之间的质量比为：水飞蓟宾∶泊洛沙姆F68+单硬脂酸甘油酯∶甘露醇+微晶纤维素+交联聚维酮+微粉硅胶+硬脂酸镁＝1∶1∶3至1∶6∶20，它以无定形状态存在，药物颗粒周围被可溶性载体包围。泊洛沙姆F68和单硬脂酸甘油酯之间的质量比为：泊洛沙姆F68∶单硬脂酸甘油酯＝1∶11至1∶1。本发明的吸收性好、增加了用药的有效性和安全性，明显降低了患者的治疗成本。

权利要求

1.一种水飞蓟宾固体自乳化片，其特征在于：包括水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁，它们之间的质量比为：水飞蓟宾∶泊洛沙姆F68+单硬脂酸甘油酯∶甘露醇+微晶纤维素+交联聚维酮+微粉硅胶+硬脂酸镁＝1∶1∶3至1∶6∶20，它以无定形状态存在，药物颗粒周围被可溶性载体包围；且泊洛沙姆F68和单硬脂酸甘油酯之间的质量比为：泊洛沙姆F68∶单硬脂酸甘油酯＝1∶11至1∶1；单硬脂酸甘油酯为自乳化单硬脂酸甘油酯。

说明书

一种水飞蓟宾固体自乳化片

技术领域

[0001] 本发明涉及一种水飞蓟宾固体自乳化片，具体地说是含有水飞蓟宾的自乳化片，用于用于急、慢性肝炎，脂肪肝的肝功能异常的恢复。

背景技术

[0002] 水飞蓟宾，英文名：silibinin；化学名称：2α-[2，3-反式-2，3-二氢-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-羟甲基-1，4-苯并二氧六环-6-基]-2，3-二氢-3β，5，7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-水合物。分子式：C25H22010.H20；分子量：500.47。

[0003] 水飞蓟宾制剂在国内外已有近半个世纪的上市史。临床研究证实，水飞蓟宾对慢性肝炎患者有较好的保肝护肝作用，即使病人肝脏中2/3的肝细胞已被肝炎病毒破坏，只要坚持服用水飞蓟宾仍能保证其余1/3肝细胞可发挥正常肝功能。

[0004] 水飞蓟宾本身溶解度差(其水溶性、脂溶性均不好)，口服不易吸收，造成生物利用度低，难以到达作用部位。有人研究，将水飞蓟宾与琥珀酸成酯，制成水飞蓟宾琥珀酸单酯钠注射给药，效果很好。但其缺点是用药不方便并且价格昂贵，难以满足临床需要。目前市场水飞蓟制剂比较有竟争力的品种有进口制剂、水飞蓟宾葡甲胺制剂、水飞蓟宾磷脂复合物制剂，让水飞蓟宾和其他药物一样能被人体充分吸收，需要研究解决制剂吸收的问题。由于水飞蓟宾本身的疗效和安全性已经非常确定，而改变的递药系统，因此吸收程度和速度是需要解决的首要问题。

[0005] 水飞蓟宾的制剂主要有片剂、胶囊剂和注射剂等。由于水飞蓟宾难溶于水、口服吸收差、生物利用度低，影响其临床应用。为此，国内外正积极开发研制其新剂型，增加其溶解速度或改变其溶出和吸收特性，以提高生物利用度。除常用其葡甲胺盐或二偏琥珀酸酯钠盐外。其他方法有采用聚7二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等辅料制成固体分散体、环糊精包合物、豆磷脂、脂质体、磷脂酰胆碱复合物等。

[0006] 自1940年提出微乳概念后，1970年起微乳开始被用作疏水性药物的载体，今年来随着研究的深入，提出了自微乳释药系统(Self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)这一新型药物传递系统的概念。自微乳释药系统的定义和特点：微乳是由乳化剂、助乳化剂、油和水组成的均一、各向同性的透明或半透明分散体系，热力学稳定，粒径分布于10-100nm。其优点：粒径小，溶液澄清透明，药物增容量大，制剂更稳定。自微乳释药系统包含油相、表面活性剂和助表面活性剂(或含少量水)，将药物包裹在油滴中，口服后遇体液在胃肠蠕动下(通常37℃)自发分散成O/W型微乳。自微乳释药系统可作为疏水性、难吸收、易水解药物的载体，口服后与胃肠液接触形成载药小乳滴，增加了药物表面积和溶解度，在胃肠道均匀、快速分布，表面活性剂可降低表面张力，克服了大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍，药物易于通过胃肠壁水化层传递到吸收部位，提高了溶出度和渗透率，降低药一时曲线的峰/谷比和不良反应。自微乳释药系统也可以经淋巴管吸收克服首过效应，一定程度上可避免药物在胃肠道内被酶水解，有助于提高生物利用度。

发明内容

[0007] 1、所要解决的技术问题：

[0008] 本发明的目的在于克服上述不足之处，从而提供一种促进药物胃肠吸收、提高药物的生物利用度从而提高疗效、服用方便的、水飞蓟宾口服自乳化的片剂剂型，即一种水飞蓟宾固体自乳化片及其制备方法。

[0009] 2、技术方案：

[0010] 本发明的水飞蓟宾固体自乳化片包括水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁，它们之间的质量比为：水飞蓟宾∶泊洛沙姆F68+单硬脂酸甘油酯∶甘露醇+微晶纤维素+交联聚维酮+微粉硅胶+硬脂酸镁＝1∶1∶3至1∶6∶20，它以无定形状态存在，药物颗粒周围被可溶性载体包围。泊洛沙姆F68和单硬脂酸甘油酯之间的质量比为：泊洛沙姆F68∶单硬脂酸甘油酯＝1∶11至1∶1。单硬脂酸甘油酯为自乳化单硬脂酸甘油酯。

[0011] 3、有益效果：

[0012] 本发明水飞蓟宾自乳化片，水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、甘露醇、单硬脂酸甘油酯为组成固体自微乳化体系，其中水飞蓟宾为主药，泊洛沙姆为表面活性剂，甘露醇为助剂，单硬脂酸甘油酯为油相，由于组份均为固体，所以可以形成固体自微乳化体系，以这一体系加入填充剂、崩解制备片剂，具有普通片剂的生产设备简单，便于包装、储存及运输和携带的优点，本发明服用方便，吸收性好，胃肠道刺激更小，药物在人体整个吸收过程中损失小；由于巧妙地应用了固体自乳化技术(纳米技术)，明显可增加了用药的有效性和安全性，明显降低了患者的治疗成本。药物经济学研究表明应用水飞蓟宾纳米乳剂可减少剂量10％～15％，综合医疗费用可减少20％左右，可带来极大的社会效益和经济效益，制剂具有稳定性好、遇水可迅速溶出，形成均匀纳米乳剂、生物利用度高等特点；制备工艺简单，对设备无特殊要求，适合规模化生产。

具体实施方式

[0013] 下面本发明将结合实施例作进一步描述：

[0014] 本发明压制1000片水飞蓟自乳化片处方中取35克水飞蓟宾、35克至210克泊洛沙姆F68和单硬脂酸甘油酯(泊洛沙姆F68和单硬脂酸甘油酯之间的质量比为：泊洛沙姆F68∶单硬脂酸甘油酯＝1∶11至1∶1之间任何比例)、105克至700克(甘露醇+微晶纤维素+交联聚维酮+微粉硅胶+硬脂酸镁)，其中甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁均为常规用量比例，无水乙醇为常规量；

[0015] 将水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解加入微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶混合均匀粉湿法制粒，干燥整粒，加入硬脂酸镁混合后压片，即得成品。

[0016] 本发明水飞蓟宾自乳化片的制备方法采用以下工艺步骤：

[0017] (1)、将水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解，溶解温度为：40-70℃，得备用液；

[0018] (2)、再将微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合均匀，摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为60-85℃，干燥时间为：4-5小时，备用；混合机转速：10～15r/min；

[0019] (3)、将步骤1所得的备用液加入到步骤2所得的粉末中，并将其加入制粒机中湿法制粒，湿法制粒目数为：16目-30目；摊放于盘中，置烘箱中进行干燥，干燥温度为：50-60℃，干燥时间为：4-5小时，整粒，备用，整粒目数为：16目-40目；

[0020] (4)、上述颗粒中再加入硬脂酸镁，充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，即得成品，压片机转速：8～12r/min。

[0021] 实施例一：

[0022] 本发明取35克水飞蓟宾、52.5克泊洛沙姆F68、50克甘露醇、200克微晶纤维素、52.5克单硬脂酸甘油酯、50克交联聚维酮、50克微粉硅胶、5克硬脂酸镁、100克无水乙醇；

[0023] (1)、将水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解，溶解温度为：50℃，得备用液。

[0024] (2)、再将微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合均匀，摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为：60℃，干燥时间为：4小时，备用；混合机转速：10～15r/min。

[0025] (3)、将步骤1所得的备用液加入到步骤2所得的粉末中，并将其加入制粒机中湿法制粒，湿法制粒目数为：18目；摊放于盘中，置烘箱中进行干燥，干燥温度为：50℃，干燥时间为：5小时，整粒，备用。整粒目数为：16目。

[0026] (4)、上述颗粒中再加入硬脂酸镁，充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，即得成品。压片机转速：10r/min。

[0027] 实施例二：

[0028] 本发明取35克水飞蓟宾、140克泊洛沙姆F68、50克甘露醇、200克微晶纤维素、70克单硬脂酸甘油酯、100克交联聚维酮、100克微粉硅胶、7克硬脂酸镁、200克无水乙醇；

[0029] (1)、将水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解，溶解温度为：50℃，得备用液。

[0030] (2)、再将微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合均匀，摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为：60℃，干燥时间为：4小时，备用；混合机转速：10～15r/min。

[0031] (3)、将步骤1所得的备用液加入到步骤2所得的粉末中，并将其加入制粒机中湿法制粒，湿法制粒目数为：18目；摊放于盘中，置烘箱中进行干燥，干燥温度为：50℃，干燥时间为：5小时，整粒，备用。整粒目数为：16目。

[0032] (4)、上述颗粒中再加入硬脂酸镁，充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，即得成品。压片机转速：8r/min。

[0033] 实施例三：

[0034] 本发明取35克水飞蓟宾、96.25克泊洛沙姆F68、100克甘露醇、150克微晶纤维素、8.75克单硬脂酸甘油酯、50克交联聚维酮、50克微粉硅胶、5克硬脂酸镁、100克无水乙醇；

[0035] (1)、将水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解，溶解温度为：50℃，得备及液；

[0036] (2)、再将微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合均