治疗增生性疾病的6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基化合物

摘要

本发明涉及为IAP抑制剂的新的式I化合物。式I

权利要求

1.化合物，该化合物选自下列下列化合物：

(S)-2-甲基氨基-N-(6-氧代-2-苯基-1-{[(R)-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)氨基甲酰基]-甲基}-1，6-二氢-嘧啶-5-基)-丙酰胺，(S)-2-甲基氨基-N-(3-氧代-5-苯基-4-{[(R)-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)氨基甲酰基]-甲基}-3，4-二氢-吡嗪-2-基)-丙酰胺，或其可药用盐。

2.权利要求1的化合物或其可药用盐在生产治疗哺乳动物增生性疾病的药物中的用途。

说明书

治疗增生性疾病的6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基化合物

技术领域

[0001] 本发明通常涉及抑制Smac蛋白与凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合的新化合物。本发明包括新化合物、新组合物、应用它们的方法以及制备它们的方法，其中此类化合物通常在药理学上用作治疗成分，其作用机制依赖于对IAP/半胱氨酸蛋白酶9或Smac/IAP相互作用的抑制，并且更特别的是用于治疗增生性疾病，包括癌症。

背景技术

[0002] 程序性细胞死亡在调节细胞数量和从正常组织中清除应激或受损细胞方面起关键作用。实际上，大部分细胞类型中所固有的凋亡信号传导机制的网络提供了对抗人类癌症发展和恶化的主要屏障。由于大多数通常所用的放射治疗和化学治疗依赖于活化凋亡途径以杀死癌细胞，所以能逃避程序性细胞死亡的肿瘤细胞通常会对治疗产生抵抗力。 [0003] 凋亡信号传导网络可以分为两类：由死亡受体-配体相互作用介导的外在网络或由细胞应激和线粒体透化作用介导的内在网络。两条途径最终均集中在单独的半胱氨酸蛋白酶上。一旦被活化，半胱氨酸蛋白酶能够裂解多种细胞死亡相关底物，从而实现对细胞的破坏。

[0004] 肿瘤细胞具有许多避免凋亡的策略。一种最近报道的分子机制涉及IAP家族成员的过度表达。IAP通过直接与半胱氨酸蛋白酶相互作用并且中和半胱氨酸蛋白酶而抑制凋亡。原型IAP(XIAP和cIAP)具有三个功能域，称为BIR1、2和3结构域。BIR3结构域直接与半胱氨酸蛋白酶9相互作用并且抑制其结合和裂解其天然底物(半胱氨酸蛋白酶原3)的能力。

[0005] 已报道促凋亡线粒体蛋白Smac(也称为DIABLO)能通过与BIR3表面上的肽结合袋(Smac结合位点)结合而中和XIAP和/或cIAP，从而阻止XIAP和/或cIAP与半胱氨酸蛋白酶9之间的相互作用。也有报道的是， 源自Smac的肽的结合能够启动自催化多泛素化和随后的蛋白体介导的CIAP1的降解。本发明涉及能够与Smac结合袋结合从而促进半胱氨酸蛋白酶激活的治疗性分子。此类治疗分子用于治疗增生性疾病，包括癌症。 发明内容

[0006] 本发明通常涉及能够模仿Smac蛋白与凋亡蛋白(IAPs)抑制剂结合的新化合物。本发明包括新化合物、新组合物、应用它们的方法以及制备它们的方法，其中此类化合物通常在药理学上用作治疗成分，其作用机制依赖于对IAP/半胱氨酸蛋白酶9或Smac/IAP相互作用的抑制，并且更特别的是用于治疗增生性疾病，包括癌症。

[0007] 本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐：

[0008] 式I

[0009] 其中：

[0010] R1为H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或C3-C10环烷基，该R1可以是未取代的或取代的；

[0011] R2为H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或C3-C10环烷基，该R2可以是未取代的或取代的；并且R1和R2可以一起形成环或杂环(杂环)；

[0012] R3和R3’独立为H、CF3、C2F5、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、CH2-Z，或R2和R3形成杂环，其中烷基、链烯基、炔基或杂环可以是未取代的或取代的；并且Z为H、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2F或CH2OH；

[0013] D1和D2独立为C、CH或N，其中至少一个D1或D2为N；

[0014] 每一个Q独立为H、F、Cl、Br、I、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷氧基、杂环C1-C10烷氧基、OH、O-C1-C10-烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、芳基、杂环、芳基C1-C10烷基、杂环C1-C10烷基、O-(CH2)0-6芳基、O-(CH2)0-6杂环、-OR11、C(O)R11、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、 S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2-N(R11)(R12)、NR11-C(O)-R12或NR11-S(O)2-R12，其中烷基、环烷基、芳基和杂环为未取代的或取代的，n为0、1或2，各个独立的Q可以结合形成5-10元环； [0015] M为C(R4)(R5)、C(O)、C(S)、S、S(O)、S(O)2、O、N(R4)或键；

[0016] U为选自：

[0017] (a)CON(R6)(R7)、CN(R6)(R7)、SOmN(R6)(R7)、R4、C(R4)(R5)O(R6)、C(R4)(R5)S(O)mR6、C(R4)(R5)N(R6)(R7)、N(R6)(R7)、O(R6)，其中m为0、1或2；

[0018] R4、R5、R6和R7独立为H、卤素、C0-10烷基、C0-10烷基-芳基、C0-10烷基-杂环、(CH2)0-6-C3-C7环 烷 基、(CH2)0-6-C3-C7环 烷 基-芳 基、(CR4R5)0-6-(CH)0-1(芳 基)1-2 或(CR4R5)0-6-(CH)0-1(杂环)1-2，其中各个独立的R4、R5、R6和R7可以为取代的或未取代的并且可以结合形成4-10元环；或

[0019]

[0020] 其中A为芳族环、5-7杂环或包含芳族环的8-12元稠合环系，或为含有1、2或3个选自N、O和S的杂环原子的5-7元杂环，该环的任何位置均可以为未取代的或者被一或多个Q取代；

[0021] D选自：

[0022] (a)键、-CO-、-C(O)-C1-7亚烷基或亚芳基、-CF2-、-O-、-S(O)m、1，3-二氧戊环、C1-7烷基-OH，所述烷基、亚烷基或亚芳基可以是未取代的或被一或多个卤素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3取代，其中m为0、1或2；或

[0023] (b)-N(R15)，其中R15为H、C1-7烷基(未取代的或取代的)、芳基、杂环、-O(C1-7环烷基)(未取代的或取代的)、O(C1-7烷基)(未取代的或取代的)、C(O)-C1-C10烷基、C(O)-C0-C10烷基-芳基、C(O)C1-C10烷基、C-(O)-C0-C10 烷基-杂环、SO2-C1-C10-烷基、SO2-(C0-C10-烷基芳基)或SO2-(C0-C10-烷基杂环)；

[0024] 每一个Y独立为H、F、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷氧基、杂环C1-C10烷氧基、OH、O-C1-C10-烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、芳基、杂环、芳基C1-C10烷基、杂环C1-C10烷基、O-(CH2)0-6芳基、(CH2)1-6芳基、(CH2)1-6杂环、O-(CH2)0-6杂环、-OR11、C(O)R11、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2-N(R11)(R12)或NR11-S(O)2-(R12)，其中烷基、环烷基、芳基、杂环为未取代的或取代的；并且每一个p独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

[0025] Q可以与R4、R6或Y一起形成环；

[0026] X为H、芳基、环烷基、杂环或8-12元稠合环系，该环系可以包括芳族环或含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环，其中任何一个可以被取代或为未取代的，其中芳基、环烷基和杂环上的取代基为烷基、卤素、低级烷氧基、N(R5)R6、CN、NO2、O，或者Q可以与R4、R6或Y一起形成环R5、S(O)yR5、C(O)N(R5)R6、S(O)yN(R5)R6、N(R5)C(O)R6或N(R5)S(O)yR6，其中y为0、1或2；

[0027] 杂环为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元单环杂环(芳族或非芳族)；或为8-12元稠合环系，该环系包括含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环(芳族或非芳族)，该杂环为未取代的或取代的；

[0028] R11和R12 独 立 为H、C1-C10烷 基、(CH2)0-6-C3-C7环 烷 基、(CH2)0-6-(CH)0-1( 芳基 )1-2、C(O)-C1-C10 烷 基、-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 环 烷 基、-C(O)-O-(CH2)0-6- 芳基、-C(O)-(CH2)0-6-O- 芴 基、C(O)-NH-(CH2)0-6- 芳 基、C(O)-(CH2)0-6- 芳 基、C(O)-(CH2)1-6-杂环、-C(S)-C1-C10烷基、-C(S)-(CH2)1-6-C3-C7环烷基、-C(S)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-O-芴基、C(S)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-芳基、C(S)-(CH2)1-6-杂环、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)mR11、S(O)mNR11R12、C(S)R11、C(S)NR11R12或C(S)OR11，m＝0、1或2，其中烷基、环烷基和芳基为未取代的或取代的；或R11和R12为能够有助于转运分子通过细胞膜的取代 基；或R11和R12与氮原子一起形成杂环；其中R11和R12的烷基取代基可以是未取代的或被一或多个选自下列的取代基取代：C1-C10烷基、卤素、OH、O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、CF3或NR11R12；R11和R12的取代的环烷基取代基被一或多个选自下列的取代基取代：C2-C10烯烃、C1-C6烷基、卤素、OH、O-C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、CF3或NR11R12；并且 [0029] R11和R12的取代的杂环或取代的芳基可以被一或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CN、O-C(O)-C1-C4烷基或C(O)-O-C1-C4-烷基； [0030] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Q、A和X基团上的取代基独立为卤素、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级烷氧基、芳基、芳基低级烷基、氨基、氨基低级烷基、二低级烷基氨基、低级烷酰基、氨基低级烷氧基、硝基、氰基、氰基低级烷基、羧基、低级碳烷氧基、低级烷酰基、芳酰基、低级芳基烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酸酯、脒基、胍、脲基、巯基、硫代、低级烷硫基、硫代氨基、磺酰胺、苯磺酰胺、磺酸酯、硫烷基低级烷基、芳基磺酰胺、卤素取代的芳基磺酸酯、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、低级烷基-磺酰基、芳基磺酰基、芳基-低级烷基磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-低级烷基磺酰基、低级芳基烷基低级烷基芳基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基、膦酰基(-P(＝O)(OH)2)、羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基、(R9)NC(O)-NR10R13、低级烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯或-NR8R14，其中R8和R14可以是相同或不同的并且独立为H或低级烷基，或R8和R14与氮原子一起形成含有氮杂环原子的3-8元杂环，它可以任选另外含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，该杂环可以是未取代的或被下列基团取代：低级烷基、卤素、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基、氨基、二低级烷基氨基、氰基、羧基、低级碳烷氧基、甲酰基、低级烷酰基、氧代、氨基甲酰基、N-低级或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、巯基或低级烷硫基，且R9、R10和R13独立为氢、低级烷基、卤素 取代的低级烷基、芳基、芳基低级烷基、卤素取代的芳基、卤素取代的芳基低级烷基。

[0031] 本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上文定义的式I化合物或其可药用盐以及药用载体。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患有增生性疾病(特别是那些依赖于smac蛋白与凋亡蛋白(IAPs)抑制剂结合的疾病)例如癌症的哺乳动物(特别是人类)的方法，该方法包括给于需要治疗的所述哺乳动物抗增生有效量的式I化合物或其可药用盐。

[0032] 本发明还涉及制备用于治疗所述疾病的式I化合物的方法。

[0033] 详述

[0034] 在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1为H或C1-C4烷基，该R1可以是未取代的或取代的；R2为H或C1-C4烷基，该R2可以是未取代的或取代的；R1和R2可以一起形成环或杂环；R3和R3’独立为H、CF3、C2F5、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、CH2-Z，或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中烷基、链烯基、炔基或杂环可以是未取代的或取代的；Z为H、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2F或CH2OH。每一个Q独立为H、F、Cl、Br、I、C1-C10烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、芳基、杂环，其中烷基、环烷基、芳基和杂环为未取代的或取代的，n为0、1或2，并且各个独立的Q可以结合形成5-10元环；M为C(R4)(R5)、C(O)、C(S)或键；U为CON(R6)(R7)、CN(R6)(R7)、SOmN(R6)(R7)、R4、C(R4)(R5)O(R6)、C(R4)(R5)或C(R4)(R5)N(R6)(R7)。

[0035] 在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1为H或C1-C4烷基，该R1可以是未取代的或取代的；R2为H或C1-C4烷基，该R2可以是未取代的或取代的；R3和R3’独立为H或C1-C4烷基；Q为芳基，该芳基为未取代的或取代的；M为C1-C4烷基、C(O)或键；U为C(O)N(R6)(R7)或CN(R6)(R7)，其中R6和R7独立为芳基或环烷基-杂环，该芳基或环烷基-杂环可以是未取代的或取代的。

[0036] 在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1为H或C1-C4烷基，该R1可以是未取代的或取代的；R2为H或C1-C4烷基，该R2可以是未取代的或取代的；R3和R3’独立为H或C1-C4烷基；Q为苯或氟代苯； M为C1-C4烷基、C(O)或键；U为C(O)N(R6)(R7)或CN(R6)(R7)，其中R6和R7独立为四氢化萘(萘满(tetralin))或氟代苯。

[0037] 在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：R1为H或C1-C4烷基，该R1可以是未取代的或取代的；R2为H或C1-C4烷基，该R2可以是未取代的或取代的；R3和R3’独立为H或C1-C4烷基；Q为芳基，该芳基为未取代的或取代的；M为C1-C4烷基、C(O)或键；U为芳基-V-芳基、杂环-V-芳基或芳基-V-杂环，其中V为C(O)、N(R15)、杂环、O或键。在一个实施方案中，Q为苯或氟代苯，U的杂环基团为吡啶或噻唑；U的芳基基团为氟代苯、苯或为与二氧戊环稠合的苯。在另一个实施方案中，U的杂环基团为含有作为杂环原子的N的5元环，该环可以是芳族或非芳族。

[0038] 在另一个实施方案中，本发明涉及含有治疗有效量的式I化合物的药用组合物。该药用组合物也可以含有可药用的载体。在另一个实施方案中，本发明也提供了治疗患有增生性疾病的哺乳动物的方法。该方法包括给于需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了抑制细胞增生的方法。该方法包括给于需要的细胞或哺乳动物有效量的式I化合物以抑制细胞增生。

[0039] 本文所用的术语“芳基”被定义为具有6-14个环碳原子并且无环杂原子的芳族基团。该芳基可以是单环或稠合的二环或三环。它可以是未取代的或者被一个或多个(优选一个或两个)取代基取代，其中取代基如本文描述。无论是单环还是二环，本文定义的芳基可以是完全芳族的。但是，如果其包含多于一个本文定义的环，那么术语芳基包括其中至少一个环是完全芳族的部分，而其它的环可以是部分不饱和的或饱和的或完全芳族的基团。 [0040] 本文所用的“杂环(het)”指的是含有至少一个S、O或N环杂原子的杂芳基和杂环化合物。更特别的是，“杂环”是包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环，或者是包含至少一个5-至7-元杂环的8-至12-元稠环系，所述的5-至7-元杂环含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子。本文所用的杂环的实例包括未取代的和取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(thiofuryl)、哌啶基、哌嗪基、嘌呤基、四氢吡喃基、吗啉代、 1，3-二氮杂环庚基、1，4-二氮杂环庚基、1，4-氧氮杂环庚基、1，4-氧硫杂环庚基(oxathiapanyl)、呋喃基、噻吩基、吡咯基(pyrryl)、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡咯烷基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡嗪基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吲哚基、苯并噻吩基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、吗啉基、苯并噁唑基、吡咯并喹啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并三唑基、氧代苯并-噁唑基、苯并[1，
3]间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、喹啉基、茚满基等。杂芳基也包含在该杂环的范围内。
杂芳基的实例为吡啶基、嘧啶基、喹啉基、噻唑基和苯并噻唑基。最优选的杂环为吡啶基、嘧啶基和噻唑基。该杂环可以是未取代的或如本文中所述取代的。优选其是未取代的，或者如果是取代的，其在碳原子上被以下基团取代：卤素(特别是氟或氯)、羟基、C1-C4烷基(例如甲基和乙基)、C1-C4烷氧基(特别是甲氧基和乙氧基)、硝基、-O-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-O-C1-C4烷基、SCN或硝基，或者在氮原子上被以下基团取代：C1-C4烷基(特别是甲基或乙基)、-O-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-O-C1-C4烷基，例如甲酯基或乙酯基。

[0041] 当两个取代基与共同键合的氮一起为杂环时，应当理解的是获得的杂环是含氮环，例如氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯(azole)、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯(pyrrole)、吡唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、异噁唑等，其中该杂环可以是未取代的或如上文定义的被取代。 [0042] 卤素为氟、氯、溴或碘，特别是氟和氯。

[0043] 除非另外说明，“烷基”(以上烷基或其组合)包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和支链戊基、正己基和支链己基等。 [0044] “环烷基”指的是具有3-10个环碳原子的C3-C10环烷基，可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基、环壬基等。环烷基可以是单环或稠合的双环。另外，优选的环烷基是环戊基或环己基。最优选的环烷基是环己基。环烷基可以是完全饱和的或部分不饱和的，优选其为 完全饱和的。如本文定义的，它不包括芳基。该环烷基可以是未取代的或被下面所定义的任何取代基取代，优选卤素、羟基或C1-C6烷基，例如甲基。 [0045] 使分子易于跨细胞膜转运的取代基对于药物化学领域的技术人员来说是已知的[参见例如Gangewar S.、Pauletti G.M.，Wang B.、Siahaan T.J.、Stella V.J.、Borchardt R.T.，Drug Discorery Today，第2卷，第148-155页(1997)；以及Bundgaard H.和Moss J.，Pharma Res，第7卷，第885页(1990)]。通常，此类取代基为亲脂性取代基。此类亲脂性取代基包括C6-C30烷基(为饱和的、单不饱和的、多不饱和的)，包括有亚甲基插入的多烯、苯基、被一个或两个C1-C8烷基取代的苯基、C5-C9环烷基、被一个或两个C1-C8烷基取代的C5-C9环烷基、-X1-苯基、在苯环中被一个或两个C1-C8烷基取代的-X1-苯基、X1-C5-C9环烷基或被一个或两个C1-C8烷基取代的X1-C5-C9环烷基；其中X1为C1-C24烷基，它是饱和的、单不饱和的或多不饱和的并且是直链或支链的。

[0046] 未取代的旨在表示氢是唯一的取代基。

[0047] 除了本文中描述的，以上定义的任何芳基、杂环、烷基、链烯基、炔基或环烷基可以是未取代的或者独立地被至多四个(优选1、2或3个)选自下列的取代基取代：卤素，例如Cl或Br；羟基；低级烷基，例如C1-C3烷基；可以被任何本文定义的取代基取代的低级烷基；低级链烯基；低级炔基；低级烷酰基；低级烷氧基，例如甲氧基；芳基，例如苯基或萘基；取代的芳基，例如氟代苯基或甲氧基苯基；芳基低级烷基，例如苄基；氨基单或二低级烷基，例如二甲基氨基；低级烷酰基氨基乙酰基氨基；氨基低级烷氧基，例如乙氧基胺；硝基；氰基；氰基低级烷基；羧基；低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基；正丙氧基羰基或异-丙氧基羰基、低级芳酰基，例如苯甲酰基；氨基甲酰基；N-单-或N，N二-低级烷基氨基甲酰基；
低级烷基氨基甲酸酯；脒基；胍；脲基；巯基；硫代；低级烷硫基；硫代氨基；磺酰胺；苯磺酰胺；磺酸酯；硫烷基低级烷基，例如甲基硫烷基；硫代氨基；芳基磺酰胺；卤素取代的或未取代的芳基磺酸酯，例如氯代-苯基磺酸酯；低级烷基亚磺酰基；芳基亚磺酰基；芳基-低级烷基亚磺酰基；低级烷 基芳基亚磺酰基；低级烷磺酰基；芳基磺酰基；芳基-低级烷基磺酰基；低级芳基烷基；低级烷基芳基磺酰基；卤素-低级烷基巯基；卤素-低级烷基磺酰基，例如三氟甲磺酰基；膦酰基(-P(＝O)(OH)2)；羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基；脲和取代的脲；烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯(例如乙基-N-苯基-氨基甲酸酯)；
或低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)。

[0048] 在一个实施方案中，上述烷基、环烷基和芳基独立地是未取代的或者被以下基团取代：低级烷基、芳基、芳基低级烷基、羧基、低级烷氧羰基，并且特别是卤素、-OH、-SH、-OCH3、-SCH3、-CN、-SCN或硝基。

[0049] 当单独或组合应用时，本文定义的术语“低级烷基”指的是包含1-6个碳原子的烷基。该烷基可以是支链的或直链的并且如上文定义。

[0050] 术语“低级链烯基”指的是含有2-6个碳原子的链烯基。链烯基是包含至少一个碳-碳双键的烃基。如本文定义，它可以是未取代的或者被本文描述的取代基取代。碳-碳双键可以是在链烯基的任何两个碳原子之间。优选其包含1或2个碳-碳双键并且更优选一个碳-碳双键。链烯基可以是直链的或支链的。实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1，3-丁二烯基等。

[0051] 本文所用的术语“低级炔基”指的是包含2-6个碳原子的炔基。炔基是包含至少一个碳-碳三键的烃基。碳-碳三键可以位于炔基的任何两个碳原子之间。在一个实施方案中，优选炔基包含1或2个碳-碳三键并且更优选一个碳-碳三键。炔基可以是直链的或支链的。实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。 [0052] 本文所用的术语“芳基烷基”指的是通过桥连的亚烷基与主链连接的芳基。实例包括但不限于苄基、苯乙基、萘基甲基等。同样，氰基烷基指的是通过桥连的亚烷基与主链连接的氰基。

[0053] 另一方面，术语“烷基芳基”指的是通过亚苯基与主链桥连的烷基。实例但不限于包括甲基苯基、乙基苯基等。

[0054] 本文所用的术语“低级烷酰基”指的是其中一个碳原子被C＝O基团代替的低级烷基链。C＝O基团可以在取代基的一端存在或在基团中间存在。实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、2-丙酰基、1-丙酰基等。

[0055] 术语“烷氧基”指的是通过氧原子与主链连接的本文定义的烷基。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基等。

[0056] 术语“低级硫代烷基”指的是通过硫原子与主链连接的本文定义的烷基。实例包括但不限于硫代甲基(或巯基甲基)、硫代乙基(巯基乙基)等。

[0057] 术语“低级烷氧羰基”或其同义词指的是通过碳酰基(aryl)(C(O))与主链连接的烷氧基羰基。实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基等。

[0058] 应当理解的是，术语C(O)指的是-C＝O基团，包括酮、醛或酸或酸衍生物。同样，S(O)指的是-S＝O基团。

[0059] 如上所述，本发明化合物用于治疗增生性疾病。因此本发明还涉及治疗增生性疾病的方法，该方法包括给于需要该治疗的哺乳动物(优选人类)治疗有效量的本发明化合物。

[0060] 增生性疾病主要是肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何转移)。本发明化合物特别用于治疗癌症，例如乳腺癌、泌尿生殖癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌，或者从广义上讲，还包括肾、脑或胃癌；特别是(i)乳腺肿瘤；表皮样肿瘤，例如表皮样头和/或颈肿瘤或口腔肿瘤；肺肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，例如结直肠肿瘤；或泌尿生殖肿瘤，例如前列腺肿瘤(特别是激素顽固性前列腺肿瘤)；或(ii)对其它化疗治疗具有顽固性的增生性疾病；或(iii)由于多重抗药性而对其它化疗治疗具有顽固性的肿瘤。

[0061] 从本发明的广义上说，增生性疾病还可以是过度增生性病症，例如白血病、增生、纤维化(特别是肺纤维化，但也可以是其它类型的纤维化，例如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增生，例如血管成形术后的狭窄或再狭窄。

[0062] 当提及肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症时，还涉及原器官或组织和/或任何其它部位的转移，无论肿瘤和/或转移的位置。

[0063] 本发明化合物具有选择性毒性，或者对快速增生细胞比对正常细胞具有更大的毒性，特别是在人类癌细胞，例如癌肿瘤，所述化合物具有显著的抗增生作用并且促进分化，例如促进细胞周期停滞和凋亡。

[0064] 本发明还涉及促进快速增生的细胞凋亡的方法，该方法包括将快速增 生细胞与促进凋亡有效量的非天然存在的化合物接触，所述化合物能够与XIAP和/或cIAP蛋白的Smac结合位点结合。优选非天然存在的化合物为式I化合物。

[0065] 本发明还涉及含有式I化合物的药物组合物，涉及其在治疗性(从本发明的广义上说也包括预防性的)治疗中的用途或治疗激酶依赖性疾病的方法，特别是在以上提及的优选疾病的方法中的用途，还涉及用于所述用途的化合物以及特别是用于所述用途的药物制剂及其制备。

[0066] 本发明还涉及能够在体内转化为式I化合物本身的式I化合物的前药。因此，如果合适且有利的话，所提到的任何式I化合物应当理解为也是指相应的式I化合物的前药。 [0067] 药理学可接受的本发明化合物可以以例如药物组合物的形式存在或用于制备药物组合物，所述的药物组合物包含作为活性成分的有效量的式I化合物或其可药用盐以及一种或多种无机或有机、固体或液体的可药用载体(载体物质)。

[0068] 本发明还涉及适于给药于温血动物特别是人(或者给药于衍生自温血动物特别是人的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)的药物组合物，用于治疗(从本发明广义方面讲，它也包括预防(＝预防对抗))对抑制蛋白激酶活性有响应的疾病，所述药物组合物包含一定量的式I化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体，所述量优选对于所述抑制是有效的。

[0069] 本发明的药物组合物是那些可以用于肠道(例如鼻、直肠或口)或者非肠道(例如肌内或静脉内)给药于温血动物(特别是人)的药物组合物，所述的药物组合物包含有效剂量的药理学活性成分以及一定量的可药用载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体状况、个体的药动学数据、待治疗的疾病和给药方式。

[0070] 本发明还涉及治疗对蛋白激酶的抑制有响应的疾病和/或增生性疾病的方法，该方法包括给药于由于以上提及的疾病之一而需要该治疗的温血动物(例如人类)预防或治疗(对抗提及的疾病)有效量的本发明的式I化合物或其互变异构体或其可药用盐。

[0071] 给药于温血动物例如约70kg体重的人的式I化合物或其可药用盐的剂量 优选为约3mg至约10g，更优选约10mg至约1.5g，最优选约100mg至约1,000mg/人/天，优选分为1-3个单剂量，例如可以是相同大小的剂量。通常，儿童的剂量是成人剂量的一半。 [0072] 药物组合物包含约1％至约95％，优选约20％至约90％的活性成分。本发明的药物组合物可以是例如单位剂型，例如为安瓿、小瓶、栓剂、糖锭剂、片剂或胶囊剂的形式。 [0073] 本发明的药物组合物可以按照本领域已知的方式制备，例如通过常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型方法来制备。

[0074] 本发明化合物可以根据下面流程1中所述制备。例如，在酰胺形成条件下，式(I)化合物可以通过使得羧酸或其酰化衍生物(例如式(II)的酰卤)与式(III)的胺进行反应而制备：

[0075] 流程1

[0076]

[0077] 其中R为保护基团或R1；R1、R2、R3、R3‘、Q、n、D1、D2、M和U如本文上述所定义。 [0078] 式(II)化合物可以获自商业，或者采用式(IV)制备：

[0079]

[0080] 其中氨基与氨基保护基团在本领域技术人员已知的条件下进行反应。式(III)化合物可以获自商业，或者根据现有技术制备，或者根据下面流程2中所说方法制备。 [0081] 流程2

[0082]

[0083] 或者

[0084]

[0085] 或者

[0086]

[0087] 或者

[0088]

[0089] 其中式(V)、(VII)、(VIII)和(IX)可以得自商业，或根据现有技术或如上面流程所示制备，L为离去基团，P1和P2为保护基团。

[0090] 如果反应物上的任何基团在所述条件下是反应性的，那么将其在进行上述反应之前采用本领域已知的保护基保护，然后在反应完成后除去。通常用于这些反应中的保护基团描述于标题为Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，Theodora W.Greene，John Wiley & Sons，NY，NY(1981)的书中，其内容引入本文作为参考。 [0091] 实施例

[0092] 以下实施例旨在说明本发明而并非进一步限制本发明。下列化合物根据类似于本文中所述的方法采用类似的原料进行制备：

[0093] (S)-2-甲基氨基-N-(6-氧代-2-苯基-1-{[(R)-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)氨基甲酰基]-甲基}-1，6-二氢-嘧啶-5-基)-丙酰胺(表2的实施例29)。该目标化合物(实 施例29)的合成根据下面流程3中所示方法进行：

[0094] 流程3

[0095]

[0096] [5-[(苄基氧基羰基)氨基-6-氧代-2-(苯基)-1，6-二氢-1-嘧啶基]-N-四氢-萘酰基)乙酰胺(B)。

[0097] 向酸A(Veale，C.A.等，J.Med.Chem.1995，38，98-108)(379mg，1mmol)、1-羟 基苯并三唑水合物(203mg，1.5mmol)和三乙胺(202mg，2mmol)的DMF(5mL)溶液中加入EDC(356mg，1.2mmol)，将溶液搅拌0.5h。加入(R)-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)胺(147mg，
1mmol)，将溶液搅拌16h。然后将溶液用H2O稀释，用乙酸乙酯萃取，用饱和的氯化铵水溶液洗涤(2×25mL)。将溶液干燥，除去溶剂。获得的油状液放置后结晶，收集并干燥获得目
1
标酰胺B(383mg，75％)，为白色固体：H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.75(1H，s)，7.62(2H，m)，
7.51(4H，m)，7.37(5H，m)，7.16(4H，m)，6.08(1H，d)，5.22(2H，s)，5.20(1H，m)，4.56(2H，s)，+
2.74(2H，t)，1.78(4H，m)；MS：509(M+H)。

[0098] 5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基-N-四氢(tetrahedro)-萘酰基)-乙酰胺(C)。

[0099] 将化合物B(383mg，0.755mmol)溶于乙醇(5mL)，向该溶液中加入10％Pd/C(10mg)。将悬浮液在氢气环境下(45psi)震摇4小时。将混合物过滤以除去催化剂，除
1
去溶剂，获得产物11(268mg，95％)为灰白色固体：HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(2H，m)，
7.48(4H，m)，7.23(1H，m)，7.19(2H，m)，7.11(1H，m)，6.08(1H，d)，5.20(1H，m)，4.56(2H，s)，+
4.03(2H，s)，2.78(2H，m)，2.08(1H，m)，1.82(3H，m)；MS：375(M+H)。

[0100] 5-(2-甲基氨基-丙酰氨基)-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-1-嘧啶基-N-四氢-萘酰基)-乙酰胺(实施例编号29)

[0101] 向(S)-Boc-N-Me-Ala(65mg，0.32mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入HATU(150mg，0.38mmol)和DIPEA(82mg，0.64mmol)，将溶液搅拌0.5h。然后加入胺C(100mg，0.267mmol)，将溶液搅拌16h。然后将溶液用H2O稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，然后用饱和的氯化铵水溶液洗涤(2×20mL)。将溶液干燥并除去溶剂。获得的油状物可以直接用于下一步骤。
将粗品产物溶于二氯甲烷(3mL)。向该溶液中加入4N HCl的二氧六环(2mL)溶液。将反应混合物搅拌10h；然后除去溶剂，获得的油状物经制备性HPLC纯化获得目标产物，实施例编
1
号29(96mg，两步收率52％)，为TFA盐并为白色固体：H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.87(1H，s)，8.51(1H，d)，7.48(5H，m)，7.04(4H，m)，5.01(1H，m)，4.57(2H，m)，4.20(1H，q)，2.72(5H，+
m)，1.85(4H，m)，1.65(3H，d)；MS：460(M+H)。

[0102] (S)-2-甲基氨基-N-(3-氧代-5-苯基-4-{[(R)-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)氨基甲酰基]-甲基}-3，4-二氢-吡嗪-2-基)-丙酰胺(实施例编号30)。该目标化合物(实施例30)的合成根据下面流程4中所述方法进行：

[0103] 流程4

[0104]

[0105] 3-甲氧基-5-苯基-吡嗪-2-基胺(B)

[0106] 将5-溴-3-甲氧基-吡嗪-2-基胺(A)(816mg，4mmol)和苯基硼酸(732mg，6mmol)的甲苯(5mL)、乙醇(5mL)和Na2CO3(8mmol，1M水溶液)溶液中充入氮气10分钟，加入PdCl2(PPh3)2(140mg，0.2mmol)。将反应混合物于85℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释(50mL)。将溶液用盐水洗涤(2×5mL)。有机萃取物经硫酸
镁干燥，真空除去溶剂。残留物经快速柱纯化获得产物B(660mg，82％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(1H，s)，7.92(2H，d)，7.46(3H，m)，4.94(2H，bs)，4.12(3H，s)；
MS：202(M+H+)。

[0107] 6-苯基-3-氨基-2-氧代-1-氢-吡嗪(C)。

[0108] 将苯胺B(100mg，0.5mmol)溶于冰乙酸(1mL)和HBr(1mL)中。将混合物于110℃1
加热4小时。将固体压碎并通过过滤收集获得吡嗪酮C，为白色固体(88mg，95％)。H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.21(1H，s)，7.82(2H，d)，7.61(2H，d)，7.44(3H，m)，7.03(1H，s)。
+
MS：188(M+H)。

[0109] 3-(2-甲基氨基-丙酰胺基)-6-苯基-2-氧代-1-氢-吡嗪(D)。

[0110] 向(S)-Boc-N-Me-Ala(244mg，1.2mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入HATU(547mg，1.44mmol)和DIPEA(310mg，2.4mmol)，将溶液搅拌0.5h。然后加入胺C(187mg，1mmol)的DMF(5mL)溶液，将溶液搅拌16h。然后将溶液用H2O稀释，用CH2Cl2萃取。将溶液干燥并除去
1
溶剂。粗品产物经色谱纯化获得目标化合物D，为白色固体(255mg，68％)：H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.68(2H，m)，7.51(3H，m)，7.37(1H，s)。4.85(1H，bs)，2.95(3H，s)，1.48(12H，b)；
+
MS：373(M+H)。

[0111] 3-(2-Boc-甲基氨基-丙酰氨基)-6-苯基-2-氧代-吡嗪基-1-N-四氢-萘酰基)-乙酰胺(E)

[0112] 向 吡 嗪 酮 D(250mg，0.67mmol) 的DME(10mL) 和 DMF(1mL) 溶 液 中 加 入2-碘-N-(R)-1，2，3，4-四氢化萘-1-基-乙酰胺(100mg，0.67)和LiH(6.4mg，0.8mmol)。
将混合物于60℃加热10小时。然后将溶液用H2O稀释，用CH2Cl2萃取。将溶液干燥并除去+
溶剂。残留物经快速柱纯化获得需要的产物E(90mg)：MS：560(M+H)。

[0113] (S)-2-甲基氨基-N-(3-氧代-5-苯基-4-{[(R)-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)氨基甲酰基]-甲基}-3，4-二氢-吡嗪-2-基)-丙酰胺(实施例编号30)

[0114] 将化合物E(90mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。向其中加入4N HCl的二氧六环(2mL)溶液。将反应混合物搅拌10h；然后除去溶剂，获得的油状物经HPLC纯化获得目标产1
物，表2的实施例编号30。(35mg，两步收率8％)，为TFA盐并且为白色固体：H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.47(1H，d)，7.42(5H，m)，6.98(5H，m)，5.01(1H，m)，4.51(3H，m)，2.67(5H，m)，+
1.81(4H，m)，1.57(3H，d)；MS：460(M+H)。

[0115] 表1

[0116]

[0117]

[0118]

[0119] 表2

[0120]

[0121]

[0122]

[0123]

[0124]

[0125]

[0126]

[0127]

[0128]

[0129]

[0130]

[0131]

[0132]

[0133]

[0134]

[0135]

[0136]

[0137]

[0138]

[0139]

[0140]

[0141]

[0142] 生物学活性

[0143] TR-FRET为近似测定方法，它需要供体标记、Europium(Eu-链霉亲和素)和受体标记、APC(抗-GST-APC)。在没有竞争性小分子存在下， GST-BIR3融合蛋白与其天然配体Smac特异性结合，或者在本实验中，与B-Smac(生物素化的Smac)特异性结合。随后加入供体和受体标记的复合物，导致Europium(通过链霉亲和素∶生物素相互作用)和APC(通过抗-GST∶GST-BIR3相互作用)接近，从而使得荧光能量转移。通过615nm波长