用于治疗甲状腺肿瘤的经皮瘤内注射组合物

摘要

本发明涉及一种经皮局部注射组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。该组合物包括：酒精，重量百分比大于50％；白屈菜溶质，重量百分比小于10％，并且该组合物的pH值落在7.35和7.45之间的范围之外。

权利要求

1.一种经皮局部注射组合物在制备用于治疗甲状腺肿瘤的药物中的应用，制备所述用于治疗甲状腺肿瘤的药物的方法包括以下步骤：a)通过将重量份数为1份的白屈菜和重量份数为4至6份的水混合并将其煮沸1至3小时，制得第一白屈菜水溶液，取出残留的固体原料；

b)通过将重量份数为1份的从所述第一白屈菜水溶液中取出的全部固体原料和重量份数为4至6份的水混合并将其煮沸1小时至3小时，制得第二白屈菜水溶液，取出固体原料；

c)通过将重量份数为1份至1.5份的所述第一水溶液和重量份数为1份至1.5份的所述第二水溶液混合，并将其浓缩为含重量百分比为20至40％的水的固体，制得固体的白屈菜水萃取物；

d)通过将重量份数为1份的所述水萃取物溶解在重量份数为4份至6份的水中，制得第三白屈菜水溶液；

e)通过将重量份数为0.5份至1份的所述第三白屈菜水溶液和重量份数至少为1份的酒精混合并在室温下对其不时地搅拌2至3天，制得第一混合物；

f)通过将所述第一混合物在室温下放置1至2天制得第二混合物；

g)通过将上清液与所述第二混合物的沉淀分离制得第三混合物，该第三混合物作为所述经皮局部注射组合物使用。

2.如权利要求1所述的经皮局部注射组合物在制备用于治疗甲状腺肿瘤的药物中的应用，其中，所述方法还包括将酒精萃取的白屈菜溶质添加到所述第一混合物、所述第二混合物和所述第三混合物中的至少一种中，添加到所述混合物中的所述酒精萃取的溶质的重量小于水萃取的溶质的重量。

3.如权利要求1或权利要求2所述的经皮局部注射组合物在制备用于治疗甲状腺肿瘤的药物中的应用，其中，所述组合物的pH值落在7.35和7.45之间的范围之外。

说明书

用于治疗甲状腺肿瘤的经皮瘤内注射组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用于治疗肿瘤的经皮瘤内局部注射组合物，具体地，涉及一种用于治疗甲状腺肿瘤的经皮瘤内局部注射组合物。

背景技术

[0002] 关于甲状腺肿瘤的治疗，最广为人知的是外科治疗和放射性碘(RAI)治疗。

[0003] F.N.Bennedbaek等人在Eur.J.Endocrinol.1997年3月第136卷第3期240-250页的题为Percutaneous Ethanol Injection Therapy in the Treatment of Thyroid and Parathyroid diseases(甲状腺和甲状旁腺疾病的治疗中的经皮酒精注射治疗)的文中教导如下：酒精的致硬化性质已经被认可了很多年，并且已经在各种良性以及恶性损伤例如甲状腺肿瘤的处理中提供了介入可能性，酒精的作用机理似乎与直接凝固性坏死和局部或完全小血管血栓形成有关。

[0004] 然而，在除单纯囊性甲状腺肿瘤之外的情况下，本发明人关于经皮酒精注射(PEI)治疗甲状腺肿瘤的经验显示多数复发且好转缓慢，并且对恶性肿瘤的影响很小。除此之外，经皮酒精注射治疗不能选择性地对肿瘤起作用，并且酒精会损害周围的正常组织或脉管。经验显示，尽管较高的酒精浓度会增加治疗肿瘤的效果，但是它也会引起不期望的副作用。

[0005] 当然，酒精不是能够通过凝固组织和/或脉管来治疗肿瘤的唯一物质。

[0006] 与导致脉管凝固的物质相比，在许多文献中，抑制血管生成的物质也被建议用于治疗肿瘤，所述文献包括PCT国际专利申请IB9800863、KR0000576、US0017510。

[0007] 已知许多物质，这些物质能根据与截断对肿瘤的血液供给的机理完全不同的其它机理或者细胞毒性来治疗肿瘤。

[0008] 已知的任何抗肿瘤物质都有利也有弊，而不管这些物质的作用机理如何。

[0009] 为了提高功效或者克服与特定物质有关的缺点，已经提出了许多将所述特定物质与一种或者几种其它物质结合的组合物。

[0010] 例 如，PCT国 际 专 利 申 请 GB0102060、US0144661、JP0109563、GB0100548、CA0101463和IB9901392教导了可与一些已知的抗肿瘤物质结合的物质以提高治疗肿瘤的功效，所述抗肿瘤物质为例如，在5-氟代尿嘧啶、阿霉素、安血定制剂(anthracyclin)、喜树碱、顺铂(cisplatinum)、道诺霉素、依托泊苷、氟他米特、吉西他滨、盐酸伊立替康、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、他莫昔芬、紫杉烷、泰索帝、长春碱、长春新碱中选择的物质。

[0011] 美国专利4,816,462号教导了通过将各种生物碱例如从白屈菜(Chelidonium majus L.)中得到的白屈菜碱与烷基化物质例如三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺(thiophosphoric acid triaziridide)结合制备的抗肿瘤生物碱化合物。

[0012] 然而，没有广为人知的在治疗肿瘤中可与PEI结合的物质。可与酒精结合的物质不是显而易见的。

[0013] 发明目的

[0014] 本发明的目的之一是确定能够有利地与PEI结合的物质，从而提高PEI在治疗肿瘤中的功效。

发明内容

[0015] 为了达到这个目的，本发明提供了一种经皮局部注射组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用，制备所述用于治疗肿瘤的药物的方法包括以下工艺：通过将重量份数为1份的白屈菜和重量份数为4份至6份的水混合并将其煮沸1至3小时，制得第一白屈菜水溶液，取出残留的固体原料；通过将重量份数为1份的从第一水溶液中取出的全部固体原料和重量份数为4份至6份的水混合并将其煮沸1至3小时，制得第二白屈菜水溶液，取出固体原料；通过将重量份数为1份至1.5份的第一水溶液和重量份数为1份至1.5份的第二水溶液混合，并将其浓缩为含重量百分比为20至40％的水的固体，制得固体的白屈菜水萃取物；通过将重量份数为1份的固体的水萃取物溶解在重量份数为4份至6份的水中制得第三白屈菜水溶液；通过将重量份数为0.5份至1份的第三白屈菜水溶液和重量份数至少为1份的酒精混合并在室温下对其不时地搅拌2天至3天，制得第一混合物；通过将第一混合物在室温下放置1天至2天制得第二混合物；通过将上清液与第二混合物的沉淀物分离，制得第三混合物。

[0016] 本发明提供了一种经皮局部注射组合物在制备用于治疗甲状腺肿瘤的药物中的应用，制备所述用于治疗甲状腺肿瘤的药物的方法包括以下工艺：通过将重量份数为1份的白屈菜和重量份数为4份至6份的水混合并将其煮沸1至3小时，制得第一白屈菜水溶液，取出残留的固体原料；通过将重量份数为1份的从第一水溶液中取出的全部固体原料和重量份数为4份至6份的水混合并将其煮沸1至3小时，制得第二白屈菜水溶液，取出固体原料；通过将重量份数为1份至1.5份的第一水溶液和重量份数为1份至1.5份的第二水溶液混合，并将其浓缩为含重量百分比为20至40％的水的固体，制得固体的白屈菜水萃取物；通过将重量份数为1份的固体的水萃取物溶解在重量份数为4份至6份的水中制得第三白屈菜水溶液；通过将重量份数为0.5份至1份的第三白屈菜水溶液和重量份数至少为1份的酒精混合并在室温下对其不时地搅拌2天至3天，制得第一混合物；通过将第一混合物在室温下放置1天至2天制得第二混合物；通过将上清液与第二混合物的沉淀物分离，制得第三混合物。根据本发明的一方面，所述工艺还包括将酒精萃取的白屈菜溶质添加到第一混合物、第二混合物和第三混合物中的至少一种中，添加到所述混合物中的酒精萃取的溶质的重量小于水萃取溶质的重量。

[0017] 根据本发明的另一方面，所述组合物的pH值落在7.35和7.45之间的范围之外。

具体实施方式

[0018] 关于PEI疗法，大多数人认为足以凝固肿瘤组织或脉管的酒精浓度在96％和99.8％之间的范围内。然而，当酒精与根据本发明的白屈菜萃取物相结合注入时，即使组合物中酒精的重量百分比为50％的较低浓度，酒精的功效仍然是显著的。

[0019] 白屈莱(Chelidonium majus L.)是在包括亚洲和欧洲的广大地区发现的一种众所周知的植物。它的成分包括生物碱，例如白屈菜碱、白屈菜赤碱、血根碱和前鸦片碱以及苹果酸、柠檬酸、各种盐和天然树脂。在白屈菜的生物碱中，白屈菜碱由于它明显的抗肿瘤活性尤其受到关注。

[0020] 已经知道了许多从植物中获得生物碱的方法。为了本发明的目的，优选地，白屈菜的水萃取物或酒精萃取物可从整个植物包括叶子、花、种子、根、茎等中获得。

[0021] 用于实现本发明的实例1

[0022] 作为本发明组合物的一个例子，混合物可由白屈菜水萃取物和酒精制成。

[0023] 将重量份数为1份的切碎的白屈菜与重量份数为5份的水混合并将其煮沸2小时，制备白屈菜的第一水萃取液。取出白屈菜的残留的全部固体原料，将其与重量份数为5份的淡水混合并煮沸2小时，制备白屈菜的第二水萃取液。取出固体原料。将第一水萃取液和第二水萃取液混合并将该混合物蒸发至白屈菜的固体水萃取物含20至40％的水。将重量份数为1份的白屈菜固体水萃取物溶解在重量份数为4份至6份的水中，制得白屈菜的第三水萃取液。

[0024] 将第三水萃取液与酒精混合，制备白屈菜萃取物和酒精的第一混合物。酒精的浓度设置为大于第一混合物的50％。在室温下，将第一混合物不时地搅拌2天至3天。通过将第一混合物放置1天至2天以使沉淀物沉降，得到第二混合物。将上清液与第二混合物的沉淀物分离，得到第三混合物，所述第三混合物可用作根据本发明的注射组合物。

[0025] 发明组合物的实例2

[0026] 作为本发明组合物的另一个例子，混合物可由白屈菜的水萃取物、白屈菜的酒精萃取物和酒精制成。

[0027] 可根据本领域公知的任何合适的方法来制备酒精萃取物。

[0028] 酒精萃取物的重量被设置为小于水萃取物的重量。

[0029] 发明组合物的实例3

[0030] 作为本发明组合物的又一个例子，制备的组合物的pH值可在人体的正常pH值之上或之下。例如，该组合物的pH值可被设置为8。

[0031] 发明组合物的实例4

[0032] 作为本发明组合物的又一个例子，制备的组合物还可包括一种或多种其它合适的抗肿瘤物质。例如，所述合适的抗肿瘤物质可在制备抗肿瘤组合物中使用的这些公知的抗肿瘤物质中选择，在PCT国际专利申请GB0102060、US0144661、JP0109563、GB0100548、CA0101463、IB9901392和美国专利4,816,462以及其它一些文献中教导了所述抗肿瘤物质。如上所述，这些专利文献对下述物质作出了特别引用，这些物质为：5-氟代尿嘧啶、阿霉素、安血定制剂、喜树碱、白屈菜黄碱(chelilutin)、顺铂、环磷酰胺、道诺霉素、依托泊苷、氟他米特、吉西他滨、盐酸伊立替康、甲氨喋呤、丝裂霉素、米托蒽醌、紫杉醇、他莫昔芬、紫杉烷、泰索帝、三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺、长春碱和长春新碱。

[0033] 这些附加的抗肿瘤物质的百分比可参考它们的标准剂量来确定。

[0034] 发明组合物的实例5

[0035] 作为本发明组合物的又一个例子，组合物还可包含辅助物质例如止痛剂。

[0036] 临床试验

[0037] 用一些肿瘤病症来测试本发明的组合物。

[0038] 每周经皮注射一次本发明的组合物。根据病症的种类和损伤的大小，剂量在1毫升和10毫升之间，注射的总次数在2次和10次之间。

[0039] 通过每周注射一次，每次注射2毫升或3毫升的本发明的组合物，仅注射2周或3周就成功地治疗了各种甲状腺肿瘤，其中，所述组合物包含重量百分比为60-90％的酒精和重量百分比为1-5％的白屈菜萃取物并且所述组合物的pH值在7.5和8.0之间。

[0040] 试验结果在表1中示出。

[0041] 表1.甲状腺病症的临床试验结果

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