一种兽用泰妙菌素及其盐的肺靶向微球及其制备方法

摘要

本发明涉及一种兽用治疗肺部感染的肺靶向微球，该制剂以泰妙菌素或泰妙菌素盐为主要成分，以明胶为载体。其中，泰妙菌素或泰妙菌素盐与明胶的重量比为5∶1～1∶5。二者重量比的优选范围为3∶1～1∶3。药物临床实验证明，本发明的泰妙菌素及其盐的肺靶向微球比其普通制剂有更好的组织选择性，在肺部组织的药物浓度更高，持续时间更长，药效更显著、持久，且毒副作用低。另外，本发明还提供了该制剂的制备方法。

权利要求

1.一种兽用泰妙菌素肺靶向微球，其特征在于以泰妙菌素为主要成分，以明胶为载体，泰妙菌素与明胶的的重量比为3∶1～1∶3，泰妙菌素肺靶向微球的粒径范围为7-30μm。

说明书

一种兽用泰妙菌素及其盐的肺靶向微球及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于兽用抗生素制剂领域，涉及一种泰妙菌素或泰妙菌素盐的肺靶向微球及其制备方法。

背景技术

[0002] 泰妙菌素(Tiamulin)是一种二萜烯类动物专用抗生素，主要用于防治家畜家禽呼吸系统疾病和促动物生长，是世界十大兽用抗生素之一。泰妙菌素最早是瑞士诺华公司的专利产品，经过多年的开发，作为治疗畜禽呼吸系统特效药，在欧洲和美国的市场上取得了很大的成功。

[0003] 泰妙菌素是一种半合成抗生素，其精品为白色结晶粉末，具有很强的抗革兰氏阳性菌活性，对支原体活性尤其强烈。泰妙菌素用于预防和治疗由支原体感染以及大肠杆菌、沙门氏菌、螺旋体等感染引发的疾病，对猪支原体肺炎、嗜血杆菌胸膜性肺炎、地方性肺炎(气喘病)和猪痢疾有特效，对支原体关节炎、放线杆菌胸膜肺炎、回肠炎、结肠炎、水肿病等疾病有良好疗效。泰妙菌素在世界各地应用广泛，在美国被专家推荐为控制猪支原体感染的首选药物。

[0004] 泰妙菌素用于治疗动物呼吸系统的细菌感染，其普通的制剂，如：预混剂、注射液等，用药后药物在血液及组织中均匀分布，没有靶向性，且药物进入血液循环后，要与蛋白结合，经受多种酶、组织、器官的代谢和排泄等，因此只有少量药物能够达到靶标部位。如果要提高靶区的药物浓度，就必须增加剂量，这不仅增加成本，造成药物的浪费，也增大了药物的毒副作用和药物在动物体内的残留，增加了产生耐药性的可能性。

[0005] 肺靶向制剂给药能将治疗药物最大限度地集中于肺部组织，使治疗药物在肺部浓集，超出传统制剂的数倍乃至数百倍，且治疗效果会明显提高；同时减少药物的用量，可便于控制给药的速度和方式，还可降低药物不良反应，达到高效低毒的治疗效果。另外，由于靶向制剂提高了抗菌效率，因此有可能降低细菌对药物产生抗药性的可能，从而延长兽医临床更有效地使用抗菌药的时间。

发明内容

[0006] 本发明提供了一种高效治疗畜禽肺部感染的兽用泰妙菌素及其盐的肺靶向制剂，将泰妙菌素及其盐制成肺靶向微球，提高了肺部组织的药物浓度，解决了此类药物普通制剂疗效不显著，毒副作用大等问题，并延缓药物的释放，使药效更显著。

[0007] 本发明还提供了该制剂的制备方法。

[0008] 为实现上述发明目的，本发明提供了如下技术方案：

[0009] 本发明提供了一种兽用泰妙菌素及其盐的肺靶向微球，它以泰妙菌素或泰妙菌素盐为主要成分，以明胶为载体。

[0010] 其中，泰妙菌素或泰妙菌素盐与明胶的的重量比为5∶1～1∶5。

[0011] 进一步，泰妙菌素或泰妙菌素盐与明胶的的重量比优选范围为3∶1～1∶3。

[0012] 本发明所述的泰妙菌素盐为泰妙菌素的延胡索酸盐。

[0013] 所述的兽用泰妙菌素及其盐的肺靶向微球的粒径范围为7-30μm。

[0014] 本发明还提供了该兽用泰妙菌素及其盐的肺靶向微球的制备方法，其特征在于步骤如下：

[0015] (1)称取明胶，加入蒸馏水中，在55℃-65℃水浴中完全溶胀，得明胶溶液；按重量比加入泰妙菌素或泰妙菌素盐，搅拌，混匀，在55℃-65℃水浴中预热；

[0016] (2)将得到的(1)滴入含有司盘-80和液体石蜡的容器中，在55℃-65℃水浴中搅拌，至乳白色；

[0017] (3)冰水浴迅速制冷，以细流状加入甲醛，搅拌至交联固化，用异丙醇脱水搅拌，抽滤；

[0018] (4)用异丙醇-乙醚洗涤，至洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥，即得。

[0019] 本发明的泰妙菌素及其盐的肺靶向微球用于治疗畜禽肺部感染，疗效显著，毒副作用小，且药效长。

[0020] 通过下列实施例将更具体的说明本发明，但是应理解所述实施例仅是为了说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。

具体实施方式

[0021] 实施例1兽用泰妙菌素肺靶向微球的制备

[0022] (1)取明胶0.4g，加入4ml蒸馏水中，在60℃水浴中完全溶胀，得10％明胶溶液；加入0.4g泰妙菌素，充分搅拌使混匀，在60℃水浴中预热；

[0023] (2)将明胶溶液滴入含有1ml司盘-80和60ml液体石蜡的烧杯中，在60℃水浴中搅拌15min，至乳白色，转速为1000r/min；

[0024] (3)冰水浴迅速冷却至5℃以下，以细流状加入3ml甲醛，继续搅拌交联固化30min，用异丙醇30ml脱水搅拌10min，抽滤；

[0025] (4)用少量异丙醇-乙醚洗涤，洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥。

[0026] 实施例2兽用泰妙菌素盐肺靶向微球的制备

[0027] (1)取明胶0.4g，加入4ml蒸馏水中，在55℃水浴中完全溶胀，得10％明胶溶液；加入0.8g延胡索酸泰妙菌素，充分搅拌使混匀，在55℃水浴中预热；

[0028] (2)将明胶溶液滴入含有1ml司盘-80和60ml液体石蜡的烧杯中，在55℃水浴中搅拌15min，至乳白色，转速为1000r/min；

[0029] (3)冰水浴迅速冷却至5℃以下，以细流状加入3ml甲醛，继续搅拌交联固化30min，用异丙醇30ml脱水搅拌10min，抽滤；

[0030] (4)用少量异丙醇-乙醚洗涤，洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥。

[0031] 实施例3兽用泰妙菌素盐肺靶向微球的制备

[0032] (1)取明胶0.4g，加入4ml蒸馏水中，在65℃水浴中完全溶胀，得10％明胶溶液。加入0.2g泰妙菌素，充分搅拌使混匀，在65℃水浴中预热；

[0033] (2)将明胶溶液滴入含有1ml司盘-80和60ml液体石蜡的烧杯中，在65℃水浴中搅拌15min，至乳白色，转速为1000r/min；

[0034] (3)冰水浴迅速冷却至5℃以下，以细流状加入3ml甲醛，继续搅拌交联固化30min，用异丙醇30ml脱水搅拌10min，抽滤；

[0035] (4)用少量异丙醇-乙醚洗涤，洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥。

[0036] 实验例1按照实施例1制备的泰妙菌素肺靶向微球的肺靶向性试验

[0037] 实验方法：1、取健康小鼠96只，随机分成两组，每组48只，试验前禁食一夜。A组为泰妙菌素组，以相当于10mg/kg泰妙菌素剂量的泰妙菌素注射液给小鼠静脉注射；B组为泰妙菌素明胶微球组，以相当于10mg/kg泰妙菌素剂量的泰妙菌素明胶微球注射液给小鼠静脉注射(泰妙菌素明胶微球注射液为将泰妙菌素明胶微球混悬于注射用生理盐水中制备而成)。于给药后0.5、1、2、4、8、12、24、48小时，每组随机选取6只小鼠眼眶取血0.5ml，离心分离血浆。断头处死小鼠，剖腹，取出肺，用生理盐水漂洗残留血，滤纸吸干水分，精密称量组织重量，制备成0.5g/ml的肺组织匀浆，检测泰妙菌素含量。

[0038] 实验结果：按照实施例1制备的泰妙菌素微球肺靶向性试验结果见表1[0039] 表1按照实施例1制备的泰妙菌素微球肺靶向性试验结果

[0040]0.5 5.25 9.86 3.50 8.12
1 6.02 9.01 2.56 6.89
2 5.18 8.84 1.56 4.02
4 4.79 6.23 0.52 2.32
8 4.31 5.11 0.21 1.02
12 3.71 4.97 ------- 0.42
24 3.05 2.98 ------- -------
48 1.21 0.78 ------- -------

[0041] 实验例2按照实施例1制备的泰妙菌素肺靶向微球的临床药效试验

[0042] 实验方法：1、选取体重30-10kg，诊断为气喘病的猪60头，随机分为三组，分别为A、B、C组，每组20头。A组为泰妙菌素组，以相当于10mg/kg泰妙菌素剂量的泰妙菌素注射