多取代吡啶酮化合物的合成方法

摘要

本发明公开了一种4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮的合成方法，该方法以烟酸的衍生物为起始原料，烟酸衍生物与锂试剂反应后、与丁酮酸酰胺进行亲核反应、经猝灭得到内酯中间体化合物；吡啶环经过水解生成吡啶酮化合物；内酯环还原成二醇化合物；酰胺水解关环得4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮。本发明具有反应步骤短，收率高，合成原料简单便宜，易纯化等优点，特别是无需柱层析就可以得到纯度高的产物，完全能满足工业化生产需要。

权利要求

1.一种4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮的合成方法，其特征在于该方法以烟酸的衍生物为起始原料，烟酸衍生物与锂试剂反应后、与丁酮酸酰胺进行亲核反应、经猝灭得到内酯中间体化合物；吡啶环经过水解生成吡啶酮化合物；内酯环还原成二醇化合物；酰胺水解关环得4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮，具体步骤如下：其中R为卤素；R1为-CON(Ak)2。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于锂试剂为二异丙氨基锂或正丁基锂和

2，2，6，6-四甲基哌啶的体系。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于猝灭所用试剂为饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液或稀盐酸体系。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于水解采用醋酸或稀盐酸体系。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于内酯环的还原采用的还原体系为：硼氢化钠、氯化亚铈与无水乙醇体系、氢化锂铝与四氢呋喃体系、硼氢化钠、无水氯化锂与四氢呋喃体系、硼氢化钠、七水氯化亚铈与无水乙醇体系或异丙醇铝与异丙醇体系。

说明书

多取代吡啶酮化合物的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及有机合成技术领域，具体地说是利用烟酸的不同衍生物合成4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮的方法，以及合成过程中合成出的一系列新化合物。

背景技术

[0002] 吡啶酮类化合物是一类较新的合成药物，它具有多方面的生物活性，如抗炎、抗肿瘤、镇痛和治疗帕金森症等，这类药物至今已开发的有50多种，尚有30余种还处于临床前研究阶段，是一类有巨大潜力的新型药物。因此，此类化合物的合成及其活性研究已经引起了人们的极大兴趣。其中，4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮是合成天然抗肿瘤药物喜树碱的一个重要中间体，有关它的合成方法已有多篇文献报道：

[0003] Org.Biomol.Chem.，2006，4，498-509.US20060189807提供了以下合成路线：

[0004]

[0005] 该合成方法总共经过9步合成到目标产物，由于其步骤太多，路线太长，而且多次要经过柱层析提纯产物，所以造成合成成本高，因此没有经济优势。

[0006] J.Org.Chem.1994，59，5120-5121提供了以下合成路线：

[0007]

[0008] 该合成方法虽然只用了4步就合成到目标产物，但是由于所用原料昂贵，造成合成成本较高，不利于大规模工业生产。

[0009] Synlett 2008，No.18，2781-2784提供了以下合成路线：

[0010]

[0011] 该合成路线总共经过10步反应合成到目标产物，由于路线太长，步骤过多，同时还使用了昂贵的化学试剂如氢氧化铂，因此该方法同样成本较高，不利于实现工业化。

发明内容

[0012] 本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种快速、高产率、适合于工业生产的合成抗肿瘤药物喜树碱关键中间体4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮的方法。

[0013] 本发明的目的是这样实现的：

[0014] 一种4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮的合成方法，该方法以烟酸的衍生物为起始原料，烟酸衍生物与锂试剂反应后、与丁酮酸酰胺进行亲核反应、经猝灭得到内酯中间体化合物；吡啶环经过水解生成吡啶酮化合物；内酯环还原成二醇化合物；酰胺水解关环得4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮，具体步骤如下：

[0015]

[0016]

[0017] 其中R为卤素、烷氧基、苄氧基；R1为各类酰胺基。

[0018] 所述锂试剂为二异丙氨基锂(LDA)、正丁基锂或2，2，4，4-四甲基哌啶。

[0019] 所述猝灭所用试剂为饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液或稀盐酸体系。

[0020] 所述水解采用醋酸或稀盐酸体系。

[0021] 所述内酯环的还原采用的还原体系为：硼氢化钠、氯化亚铈体与无水乙醇体系、氢化锂铝与四氢呋喃体系、硼氢化钠、无水氯化锂与四氢呋喃体系、硼氢化钠、七水氯化亚铈与无水乙醇体系或异丙醇铝与异丙醇体系。

[0022] 所述各类酰胺基R1＝-CON(AK)2、-CON(Ar)2、-CON(Hy)2、-CON(Cy)2。

[0023] 本发明具有反应步骤短，收率高，合成原料简单便宜，易纯化等优点，特别是无需柱层析就可以得到纯度高的产物，完全能满足工业化生产需要。

具体实施方式

[0024] 实施例1

[0025] (a)、4-氯-1-乙基-3-氧代-1，3-二氢-呋喃【3，4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺[0026] 氮气保护下，500ml的三口瓶中加入200ml无水THF及14.4ml 2，2，6，6-四甲基哌啶，冷却到-70℃后，加入58.5ml正丁基锂(2.5M in n-hexane)溶液，反应一段时间后，然后向其中加入100ml含5g2-氯烟酸的无水THF溶液，继续反应一段时间，再向其中滴加入17.2g2-氧代-N，N’-二乙基丁酰胺，然后移至室温下反应，反应结束后加入100ml 2N稀盐酸淬灭反应，激烈搅拌后静置分液，水相用60ml×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相水洗至中性后再用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后柱层析得4.2g白色固体，产率46％。

[0027] 1HNMR(CDCl3)(ppm)8.63(1H，d)，7.86(1H，d)，3.97(1H，m)，3.31(1H，m)，3.26(1H，m)，3.13(1H，m)，2.40(1H，m)，2.14(1H，m)，1.25(3H，t)，1.14(3H，t)，0.83(3H，t)。

[0028] (b)、1-乙基-3，4-二氧代-1，3，4，5-四氢-呋喃【3，4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺[0029] 把1.5g4-氯-1-乙基-3-氧代-1，3-二氢-呋喃【3，4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺溶于40ml冰醋酸中，加热回流3h。倒入水中，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸的1.2g白色固体，产率85.7％。

[0030] 1HNMR(DMSO-d6)(ppm)13.176(1H，s)，7.791(1H，d)，6.926(1H，d)，3.927(1H，m)，3.492(1H，m)，3.259(1H，m)，3.152(1H，m)，2.361(1H，m)，2.080(1H，m)，1.25(3H，t)，1.14(3H，t)，0.83(3H，t)。

[0031] (c)、1-乙基-3-羟基-4-氧代-1，3，4，5-四氢-呋喃【3，4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺

[0032] 把1.0g 1-乙基-3，4-二氧代-1，3，4，5-四氢-呋喃【3，4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺及3.35g七水氯化亚铈溶于无水乙醇中，冷却至0℃后，分批加入硼氢化钠2.3g加完后，移至室温反应，反应结束后倒入200ml水中，激烈搅拌一段时间，用5×100ml(二氯甲烷∶乙醇＝4∶1)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸得到0.88g白色固体(无需纯化可以直接投入下步反应中)，产率：88％。

[0033] (d)、N，N-二乙基-2-羟基-2-(3-羟甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-丁酰胺

[0034] 把粗产物1-乙基-3-羟基-4-氧代-1，3，4，5-四氢-呋喃【3，4-c】吡啶-1-羧酸二乙酰胺0.6g溶于50ml异丙醇中，加入1g异丙基铝，加热回流3h后，冷却至室温，用50ml1NHCl溶液淬灭反应，5×50ml(二氯甲烷∶乙醇＝4∶1)萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得白色固体，氯仿打浆得纯产品0.45g，产率：74.4％。

[0035] 1HNMR(DMSO-d6)(ppm)11.685(1H，br，s)，7.311(1H，d)，6.404(1H，d)，6.069(1H，s)，4.673(1H，s)，4.358(2H，s)，3.069-3.320(4H，m)，2.055(1H，m)，1.853(1H，m)，1.001(3H，t)，0.743(3H，t)，0.656(3H，t)。

[0036] (e)、4-乙基-4-羟基-1，7-二氢-4氢-吡喃【3，4-c】吡啶-3，8-酮