包含特殊结构杂环化合物的抗抑郁剂、神经保护剂、β-淀粉样蛋白沉积抑制剂或衰老延缓剂

摘要

本发明公开了包含通式(I)杂环化合物的抗抑郁剂、神经保护剂、β-淀粉样蛋白沉积抑制剂或衰老延缓剂组合物。

权利要求

1.通式(I)杂环化合物在制备用于哺乳动物的抗抑郁剂中的用途在所述通式(I)中，具有通式(II)的结构单元是选自具有通式(III)的多种结构单元的一种结构单元：在所述通式(I)中，

R1和R2均为独立地选自以下的一种官能团：氢原子、卤原子、羟基、氨基、乙酰氨基、苄氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-O-(CH2)n-R5，其中R5是乙烯基、C3-C6环烷基或苯基，并且n为0或1；

R3和R4均为独立地选自以下的一种官能团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-CH(R7)-R6；或者，R3和R4共同形成具有通式(IV)的螺环：所述R6是选自以下的一种官能团：乙烯基、乙炔基、苯基、苯乙基、吡啶基、噻吩基和呋喃基，其中所述苯基可以被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、1或2个卤原子、二C1-C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代；

所述R7是氢原子或C1-C6烷基；

在所述通式(IV)中，所述结构单元B是选自具有通式(V)的多种结构单元的一种结构单元：所述结构单元B在所述通式(V)中在用*标记的位置处结合形成螺环；并且R8是选自以下的一种官能团：氢原子、卤原子、羟基、C1-C6烷氧基、氰基和三氟甲基。

2.如权利要求1所述的用途，其中所述杂环化合物是选自以下的一种杂环化合物：

3，3-二苄基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-茚满]，

3，3-二丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

3，3-二丁基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

5，5-二苄基咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

3，3-二苄基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮，螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(4’-氟茚满)]，螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(4’-氰基茚满)]，螺[咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮-3，2’-茚满]，螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-((1，2，5-噻二唑)[4，5-c]茚满)]，螺[咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3，2’-茚满]，螺[咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮-3，4’-(1’-环戊烯)]，

3，3-双(4-氯苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

8-环丙基甲氧基-3，3-二烯丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(4’-羟基茚满)]，螺[8-羟基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-茚满]，螺[8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，4’-(1’-环戊烯)]，和螺[8-环丙基甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，4’-(1’-环戊烯)]。

3.如权利要求1或2所述的用途，其中将所述抗抑郁剂口服给药。

说明书

包含特殊结构杂环化合物的抗抑郁剂、神经保护剂、β-淀

粉样蛋白沉积抑制剂或衰老延缓剂

发明领域

[0001] 本发明属于药物化学领域并涉及包含特殊结构杂环化合物的抗抑郁剂、神经保护剂、β-淀粉样蛋白沉积抑制剂或衰老延缓剂组合物。

[0002] 发明背景

[0003] 在目前用于药物治疗抑郁和惊恐症的药物中，马来酸氟伏沙明(1991)和盐酸帕罗西汀(2000)被开发为选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。SSRI是急性治疗和长期治疗抑郁和惊恐症的一线药物。然而，SSRI存在某些问题，如仅在通过长期给药时显示药效、由于不良反应而停药和包括停药症候以及对认知功能的影响在内的副作用。因此，亟需开发具有即时活性和较少副作用的有效药物。

[0004] 与衰老有关的因素之一是氧化应激。据报道，抗氧化物质具有抗衰老活性。例如，含有抗氧化剂的乌龙茶被认为具有抗衰老活性(BiolPharm Bull Vol 26，No 5，739-742，2003)。另一方面，虽然据报道司来吉兰(deprenyl)增加存活率并在帕金森病的治疗中被用作B型单胺氧化酶抑制剂，这已被证实是由于其抗氧化活性(Mech Ageing Dev Vol 46，No 1-3，237-262，1988)。然而，这些物质不提供抗衰老活性并且动物存活率增加的水平不令人满意。

[0005] 依达拉奉是具有抗氧化活性的自由基清除剂并被用作神经保护剂。然而，它不是高度有效的并且已经报道了包括肾功能障碍在内的多种副作用(The Japan Stroke Society：Clinical Guidline for Stroke(日本中风学会：中风的临床指导原则)(2004)，42-43)。

[0006] 姜黄素是大量包含于咖喱的姜黄(Curcuma longa)中的成分并具有与处方中的非甾族抗炎药物(NSAID)相当的抗炎和抗氧化活性。研究已经表明，姜黄素抑制淀粉样蛋白相关的病理学(Pharmacia，JapanesePharmacology Association，Vol.38，No.9，891-892，2002)。然而，姜黄素抑制β-淀粉样蛋白沉积的水平不令人满意。

[0007] 第WO01/009131号国际公布的小册子和第WO02/060907号国际公布的小册子公开了包含特殊结构杂环化合物的脑功能改善剂。这些杂环化合物作为脑功能改善剂被公开，用于治疗老年痴呆、阿尔茨海默病和相关病症中的记忆丧失和记忆获得/保持紊乱。未公开用作抗抑郁剂、神经保护剂、β-淀粉样蛋白抑制剂和衰老延缓剂的其它作用。

[0008] 发明概述

[0009] 本发明提供了包含通式(I)杂环化合物或其药物可接受的盐或水合物的抗抑郁剂、神经保护剂、β-淀粉样蛋白沉积抑制剂或衰老延缓剂组合物：

[0010]

[0011] 在通式(I)中，具有通式(II)的结构单元是选自具有通式(III)的多种结构单元的一种或多种结构单元。

[0012]

[0013] 在通式(I)中，R1和R2均为独立地选自以下的一种或多种官能团：氢原子、卤原子、羟基、氨基、乙酰氨基、苄氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-O-(CH2)n-R5，其中R5是乙烯基、C3-C6环烷基或苯基，并且n为0或1。

[0014] 此外，在通式(I)中，R3和R4均为独立地选自以下的一种或多种官能团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-CH(R7)-R6；或者，R3和R4共同形成具有通式(IV)的螺环：

[0015]

[0016] R6是选自以下的一种或多种官能团：乙烯基，乙炔基，任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、1或2个卤原子、二C1-C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代的苯基，苯乙基，吡啶基，噻吩基和呋喃基。上述R7是氢原子或C1-C6烷基。

[0017] 此外，在通式(IV)中，结构单元B是选自具有通式(V)的多种结构单元的一种或多种结构单元。结构单元B在通式(V)中在用*标记的位置处结合形成螺环。

[0018]

[0019] R8是选自以下的一种或多种官能团：氢原子、卤原子、羟基、C1-C6烷氧基、氰基和三氟甲基。

[0020] 通式(I)化合物可以被用作抗抑郁剂、神经保护剂、β-淀粉样蛋白沉积抑制剂、衰老延缓剂，用作动物的衰老延缓剂和寿命延长剂。

[0021] 本发明具体涉及通式(I)化合物在治疗或预防需要通式(I)化合物的哺乳动物的抑郁、躁狂抑郁精神病、强迫性精神障碍、惊恐症或焦虑症中的用途，其包括向哺乳动物给予有效量的通式(I)杂环化合物或其药物可接受的盐或水合物。

[0022] 本发明还涉及通式(I)化合物在减少或预防需要通式(I)化合物的哺乳动物的神经变性中的用途，其包括向哺乳动物给予有效量的通式(I)化合物或其药物可接受的盐或水合物。在一实施方案中，神经变性是选自如下的一种或多种脑血管疾病的结果：短暂性缺血发作、脑出血、蛛网膜下出血、颅内出血、脑梗塞和/或高血压脑病。

[0023] 本发明还涉及通式(I)化合物在抑制需要通式(I)化合物的哺乳动物的淀粉样蛋白沉积中的用途，其包括向哺乳动物给予有效量的通式(I)化合物。在一实施方案中，淀粉样蛋白沉积是选自如下的一种或多种淀粉样蛋白相关病理学的结果或与之相关：淀粉样变性、脑淀粉样血管病、白内障、青光眼、青光眼发展、年龄相关性黄斑变性、风湿病、骨质疏松症、代谢综合征、皱纹和脱发。

[0024] 本发明还涉及通式(I)化合物在需要通式(I)化合物的动物中延缓衰老的用途，其包括向动物给予有效量的通式(I)杂环化合物。在一实施方案中，本发明提供了对与衰老相关的一种或多种疾病状态恶化症状的改进和/或延迟，所述疾病状态包括反应性、被动性、头发的光泽度和/或粗糙度、脱发、溃疡、眼周损伤、白内障、角膜混浊和/或脊椎弯曲。

[0025] 本发明还涉及通式(I)化合物在延长需要通式(I)化合物的哺乳动物的寿命中的用途，其包括向哺乳动物给予有效量的通式(I)化合物。

[0026] 附图简述

[0027] 图1是解释沙鼠短暂性前脑缺血模型中化合物24的海马体CA1区域保护活性的图示。

[0028] 图2包含解释沙鼠短暂性前脑缺血模型中在海马体CA1区域中的延迟的神经元死亡中的神经保护活性的照片。

[0029] 图3包含解释化合物24在加速衰老的小鼠(SAMP8)中对β-淀粉样蛋白免疫反应性细胞数量的影响的照片。

[0030] 图4描述了解释化合物24在加速衰老的小鼠(SAMP8)中对β-淀粉样蛋白免疫反应性细胞数量的影响的图示。

[0031] 图5描述了解释化合物24在加速衰老的小鼠(SAMP8)中对评分的影响的图示。

[0032] 图6描述了解释化合物24对加速衰老的小鼠(SAMP8)的存活率的影响的图示。

[0033] 本发明的最佳实施方式

[0034] 下文描述了本发明的实施方案。以下实施方案涉及抗抑郁剂、神经保护剂、β-淀粉样蛋白沉积抑制剂或衰老延缓剂组合物，其包含具有上述特殊结构(氮杂中氮茚酮衍生物)的杂环化合物和药物可接受的载体或稀释剂。

[0035] 用于本发明的化合物均包含通式(I)杂环化合物或其药物可接受的盐或水合物：

[0036]

[0037] 在通式(I)中，具有通式(II)的结构单元是选自具有通式(III)的多种结构单元的一种或多种结构单元。

[0038]

[0039] 此外，在通式(I)中，R1和R2均为独立地选自以下的一种或多种官能团：氢原子、卤原子、羟基、氨基、乙酰氨基、苄氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-O-(CH2)n-R5，其中R5是乙烯基、C3-C6环烷基或苯基，并且n为0或1。

[0040] 此外，在通式(I)中，R3和R4均为独立地选自以下的一种或多种官能团：氢原子、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-CH(R7)-R6；或者，R3和R4共同形成具有通式(IV)的螺环：

[0041]

[0042] 上述R6是选自以下的一种或多种官能团：乙烯基，乙炔基，任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、1或2个卤原子、二C1-C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代的苯基，苯乙基，吡啶基，噻吩基和呋喃基。上述R7是氢原子或C1-C6烷基。

[0043] 在通式(IV)中，结构单元B是选自具有通式(V)的多种结构单元的一种或多种结构单元。结构单元B在通式(V)中在用*标记的位置处结合形成螺环。

[0044]

[0045] 在这里，R8是选自以下的一种或多种官能团：氢原子、卤原子、羟基、C1-C6烷氧基、氰基和三氟甲基。

[0046] 当通式(I)杂环化合物在结构中具有不对称碳原子时，存在其来自不对称碳原子的异构体和它们的混合物(外消旋体)。在这样的情况下，它们均被包括在下文描述的实施方案中所用的杂环化合物中。

[0047] 杂环化合物具有通式(I)。在通式(I)中，下列术语具有以下随其实例而指定的含义。

[0048] 除非另外定义，术语“C1-C6”是指1至6个碳原子。除非另外定义，术语“C3-C8”是指3至8个碳原子。术语“C1-C6烷基”包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基和正己基。术语“C1-C6烷氧基”包括直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基和正己氧基。术语“C3-C8环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“卤原子”包括氟、氯、溴和碘。

[0049] 用于实施本发明的杂环化合物没有特别的限制，只要它具有上述特殊结构。例如，能够使用下列化合物。

[0050] 3，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0051] 3，3-二丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0052] 3，3-二丁基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0053] 3，3-二烯丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0054] 3，3-二烯丙基-8-苄氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0055] 3，3-二(2-丙炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0056] 3，3-二苄基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0057] 3，3-二苄基-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0058] 3，3-二苄基-5，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0059] 3，3-二苄基-8-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0060] 3，3-二苄基-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0061] 3，3-二苄基-8-乙氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0062] 8-烯丙氧基-3，3-二苄基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0063] 3，3-二苄基-8-异丙氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0064] 3，3-二苄基-8-环丙基甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0065] 3，3-二苄基-8-环庚氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0066] 3，3-二苄基-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0067] 3，3-二苄基-6，8-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0068] 3，3-二苄基-8-氯-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0069] 3，3-二苄基-8-苄氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0070] 8-氨基-3，3-二苄基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0071] 8-乙酰氨基-3，3-二苄基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0072] 3，3-二苄基-8-苄氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0073] 3，3-双(3-氯苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0074] 3，3-双(3-氟苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0075] 3，3-双(4-氟苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0076] 3，3-双(2，4-二氯苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0077] 3，3-双(4-二甲基氨基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0078] 3，3-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0079] 3，3-双(4-联苯基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0080] 3，3-双(4-氰基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0081] 3，3-双(4-羟基-苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0082] 3，3-双(3-苯基-1-丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0083] 3，3-双(2，4-二氟苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0084] 3，3-双(4-硝基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0085] 3，3-双(4-羧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0086] 8-苄氧基-3，3-双(1-苯乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0087] 8-苄氧基-3，3-双(3-甲基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0088] 8-苄氧基-3，3-双(4-甲基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0089] 3-苄基-3-(4-氟苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0090] 3-乙基-3-(4-氟苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0091] 8-甲基-3，3-双(3-吡啶基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0092] 8-甲基-3，3-双(4-吡啶基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0093] 3，3-双(2-噻吩基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0094] 3，3-双(2-联糠酰甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0095] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-茚满]，

[0096] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-[2，3]二氢非那烯(phenarene)]，[0097] 螺[咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮-5，2’-苯并[f]茚满]，

[0098] 螺[咪唑并[1，2-b]噻唑-6(5H)-酮-5，2’-茚满]，

[0099] 螺[2-甲基咪唑并[1，2-b]噻唑-6(5H)-酮-5，2’-苯并[f]茚满]，

[0100] 5，5-双(4-氟苄基)咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0101] 5，5-二苄基咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0102] 5，5-双(4-甲基苄基)咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0103] 5，5-双(4-氰基苄基)咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0104] 5，5-二苄基-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0105] 5，5-双(4-氟苄基)-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0106] 5，5-二环己基-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0107] 5，5-双(4-氰基苄基)-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0108] 5，5-二(2-丁烯基)咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0109] 5，5-二丁基咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0110] 5，5-二环己基咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0111] 5，5-双(2-噻吩基甲基)咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0112] 螺[2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮-5，2’-苯并[f]茚满]，

[0113] 5，5-二丁基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0114] 5，5-二(2-丁烯基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0115] 5，5-双(4-甲基苄基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0116] 5，5-双(2-噻吩基甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0117] 5，5-双(4-氟苄基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0118] 5，5-二苄基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0119] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-苯并[f]茚满]，

[0120] 2-羟基-3-(2-萘基甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，

[0121] 3-苄基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0122] 螺[5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-苯并[f]茚满]，[0123] 3，3-二环己基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0124] 3，3-双(2-噻吩基甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，[0125] 3，3-二丁基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0126] 3，3-二丙基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0127] 螺[咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3，2’-苯并[f]茚满]，

[0128] 3，3-二(2-丁烯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮，

[0129] 3，3-双(2-噻吩基甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮，

[0130] 3，3-双(4-氟苄基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮，

[0131] 3，3-二环己基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮，

[0132] 3，3-双(4-氰基苄基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮，

[0133] 3，3-双(4-甲基苄基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮，

[0134] 4，4-二苄基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢咪唑，

[0135] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(4’-氟茚满)]，

[0136] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(5’-甲氧基茚满)]，

[0137] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(5’-碘代茚满)]，

[0138] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(4’-氰基茚满)]，

[0139] 螺[咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮-3，2’-茚满]，

[0140] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-((1，2，5-噻二唑)[4，5-c]茚满)]，[0141] 螺[咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮-3，2’-((1，2，5-噻二唑)[4，5-c]茚满)]，[0142] 螺[咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3，4’-(1’-环戊烯)]，

[0143] 螺[咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3，2’-茚满]，

[0144] 螺[咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3，2’-((1，2，5-噻二唑)[4，5-c]茚满)]，[0145] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(5’-三氟甲基茚满)]，

[0146] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-苯并[e]茚满]，

[0147] 螺[咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮-3，1’-(3’-环戊烯)]，

[0148] 螺[8-苄氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，1’-(3’-环戊烯)]，

[0149] 螺[7，8，9，10-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮-3，1’-环戊烷]，[0150] 螺[咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮-3，1’-环戊烷]，和

[0151] 螺[5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-茚满]

[0152] 通式(I)杂环化合物能够是水合物或作为药物可接受盐的酸加成盐的形式。可能的酸加成盐包括诸如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐和磷酸盐的无机酸盐和诸如乙酸盐、草酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和水杨酸盐的有机酸盐。

[0153] 下文描述了该杂环化合物在哺乳动物尤其是人类中的给药方法、剂型和剂量。该杂环化合物能够口服给药或肠胃外给药。用于口服给药的剂型包括片剂、包衣片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微胶囊剂和糖浆剂。用于肠胃外给药的剂型包括可注射溶液(包括冻干并在使用时溶解的那些)、粘性皮肤贴剂和栓剂。

[0154] 这些剂型的制备能够使用药物可接受的填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂和分散剂，如乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、晶态纤维素、高岭土、碳酸钙、滑石、硬脂酸镁以及蒸馏水或盐水。具体的药物可接受的组分包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。剂量根据患者的症状、年龄和体重而变化。成人能够以每日一至三剂服用0.1至100mg。

[0155] 在一实施方案中，本发明提供了包含通式(I)化合物的抗抑郁剂组合物。

[0156] 本发明人发现通式(I)的杂环化合物在下文实施例中所述的强迫游泳实验和悬尾实验中显示出抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性筛选表明其中二苄基或茚满环形成螺环的氮杂中氮茚酮衍生物具有有效的抗抑郁活性。这些化合物显示出基于与抑制血清素再摄取无关的新机制的抗抑郁活性。该化合物还在临床前研究中被证实为高度安全。

[0157] 该实施方案的抗抑郁剂显示出优良的抗抑郁效果。更具体地，该实施方案的抗抑郁剂在哺乳动物中抑制选自以下的一种或多种心境障碍：抑郁、躁狂抑郁精神病、强迫性精神障碍、惊恐症或焦虑症。

[0158] 该实施方案的抗抑郁剂组合物包含的杂环化合物优选属于下列化合物，因为已经在小鼠悬尾实验中已证实这些化合物具有优良的抗抑郁活性，所述小鼠悬尾实验是化合物在小鼠模型中的抗抑郁活性的典型实验。

[0159] 3，3-二苄基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0160] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-茚满]，

[0161] 3，3-二丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0162] 3，3-二丁基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0163] 5，5-二苄基咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮，

[0164] 3，3-二苄基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮，

[0165] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(4’-氟茚满)]，

[0166] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(4’-氰基茚满)]，

[0167] 螺[咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮-3，2’-茚满]，

[0168] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-((1，2，5-噻二唑)[4，5-c]茚满)]，[0169] 螺[咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3，2’-茚满]，

[0170] 螺[咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮-3，4’-(1’-环戊烯)]，

[0171] 3，3-双(4-氯苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0172] 8-环丙基甲氧基-3，3-二烯丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮，

[0173] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(4’-羟基-茚满)]，

[0174] 螺[8-羟基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-茚满]，

[0175] 螺[8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，4’-(1’-环戊烯)]，和

[0176] 螺[8-环丙基甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，4’-(1’-环戊烯)]。

[0177] 该抗抑郁化合物可以通过在哺乳动物中实现抑郁的减少或缓解的手段给药。在一实施方案中，将该抗抑郁化合物口服给药。在另一实施方案中，将该抗抑郁剂作为粘性皮肤贴剂的一部分进行给药。或者，将该抗抑郁化合物配制成片剂、包衣片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微胶囊剂和糖浆剂。口服制剂形式的抗抑郁剂易于向包括人类在内的哺乳动物给药。

[0178] 该抗抑郁化合物的有效口服给药剂量可以是0.0005mg每千克体重或更高，更优选0.005mg每千克体重或更高，并且特别优选0.05mg每千克体重或更高。当将该抗抑郁化合物以这些下限或更高的有效口服剂量给药时，与给予较低剂量时相比，改善了包括人类在内的哺乳动物中的抗抑郁活性。

[0179] 在另一实施方案中，本发明提供了包含通式(I)化合物的神经保护剂组合物。

[0180] 本发明人发现，具有以上特殊结构的杂环化合物在下文实施例中所述的关于在沙鼠短暂性前脑缺血模型中的海马体CA1区域中减少延迟的神经元死亡的研究中显示出神经保护活性。以上化合物的衍生物的神经保护活性筛选表明，其中茚满环形成螺环的氮杂中氮茚酮衍生物具有有效的神经保护活性。以上化合物显示出基于与抗氧化不同的新机制的神经保护活性。该化合物还已经在临床前研究中被证实为高度安全。

[0181] 包含通式(I)化合物的神经保护剂组合物基于与依达拉奉不同的机制在较低剂量下有效，所述依达拉奉是具有抗氧化活性的神经保护剂。因此，期望神经保护剂组合物避免多种副作用，例如对于依达拉奉所报道的肾衰竭。

[0182] 该实施方案的神经保护剂组合物显示出优良的神经保护活性。在一实施方案中，该组合物在哺乳动物中抑制选自以下的一种或多种脑血管疾病：短暂性缺血发作、脑出血、蛛网膜下出血、颅内出血、脑梗塞和高血压脑病。

[0183] 该实施方案的神经保护化合物优选螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-茚满]。这种化合物在下文实施例中所述的关于在沙鼠短暂性前脑缺血模型的海马体CA1区域中减少延迟的神经元死亡的研究中被证实具有优良的神经保护活性，所述沙鼠短暂性前脑缺血模型是用于神经保护的典型的动物模型。

[0184] 该神经保护化合物可以通过在哺乳动物中提供神经保护的手段给药。优选地，将该实施方案的神经保护化合物口服给药。在另一实施方案中，能够将该神经保护化合物作为粘性皮肤贴剂的一部分进行给药。可以将该神经保护化合物配制成片剂、包衣片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微胶囊剂和糖浆剂。口服制剂形式的神经保护剂易于向包括人类在内的哺乳动物给药。

[0185] 该神经保护化合物的有效口服给药剂量可以是0.005mg每千克体重或更高，更优选0.05mg每千克体重或更高，并且特别优选0.5mg每千克体重或更高。当将该神经保护化合物以这些下限或更高的有效口服剂量给药时，与给予较低剂量时相比，改善了包括人类在内的哺乳动物中的神经保护活性。

[0186] 在另一实施方案中，本发明提供了包含通式(I)化合物的β-淀粉样蛋白沉积抑制剂组合物。

[0187] 本发明人发现，具有以上特殊结构的杂环化合物如后面的实施例所述通过β-淀粉样蛋白免疫组织化学在海马体中显示出β-淀粉样蛋白沉积抑制活性。该化合物的衍生物的β-淀粉样蛋白沉积抑制活性筛选表明其中茚满环形成螺环的氮杂中氮茚酮衍生物具有有效的β-淀粉样蛋白沉积抑制活性。以上化合物显示出基于与抗氧化活性不同的新机制的β-淀粉样蛋白沉积抑制活性。该化合物还在临床前研究中被证实为高度安全。

[0188] 通式(I)的β-淀粉样蛋白沉积抑制剂基于与姜黄素不同的机制在较低剂量下有效，所述姜黄素是大量包含于咖喱的姜黄中的成分并具有抗氧化活性。因此，它是作用机制与姜黄素不同的新的β-淀粉样蛋白沉积抑制剂。

[0189] 通式(I)的β-淀粉样蛋白沉积抑制剂显示出优良的β-淀粉样蛋白沉积抑制活性。更具体地，通式(I)的β-淀粉样蛋白沉积抑制剂在哺乳动物中抑制选自以下一种或多种淀粉样蛋白相关的病理学：淀粉样变性、脑淀粉样血管病、白内障、青光眼、青光眼发展、年龄相关性黄斑变性、风湿病、骨质疏松症、代谢综合征、皱纹和脱发。

[0190] 该实施方案的β-淀粉样蛋白沉积抑制剂优选为螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-茚满]，因为这种化合物如下文的实施例所述通过β-淀粉样蛋白免疫组织化学在海马体中被证实具有优良的β-淀粉样蛋白沉积抑制活性，所述β-淀粉样蛋白免疫组织化学是β-淀粉样蛋白沉积抑制活性的典型动物模型实验。

[0191] β-淀粉样蛋白沉积抑制剂化合物可以通过在哺乳动物中实现β-淀粉样蛋白沉积的减少的任何手段给药。优选地，将该实施方案的β-淀粉样蛋白沉积抑制剂化合物口服给药。在另一实施方案中，β-淀粉样蛋白沉积抑制剂化合物可以作为粘性皮肤贴剂的一部分进行给药。或者，可以将β-淀粉样蛋白沉积抑制剂化合物配制成片剂、包衣片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微胶囊剂和糖浆剂，因为口服制剂形式的β-淀粉样蛋白沉积抑制剂易于向包括人类在内的哺乳动物给药。

[0192] 该实施方案的β-淀粉样蛋白沉积抑制剂化合物的有效口服给药剂量优选为0.0005mg每千克体重或更高。在一实施方案中，将该化合物作为包含5、10、15、20、25、30、
35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg的单一药物剂型的一部分进行给药。
当将该β-淀粉样蛋白沉积抑制剂以这种下限或更高的有效口服剂量给药时，与给予较低剂量时相比，改善了包括人类在内的哺乳动物中的β-淀粉样蛋白沉积抑制活性。

[0193] 在另一实施方案中，本发明提供了包含通式(I)化合物的衰老延缓剂组合物。本发明还提供了包含通式(I)化合物的组合物在延缓有需要的动物的衰老中的用途，其包括向动物给予有效量的通式(I)杂环化合物。在一实施方案中，包含通式(I)化合物的组合物改善和/或延缓与衰老相关的一种或多种疾病状态的恶化症状，所述疾病状态包括反应性、被动性、头发的光泽度和/或粗糙度、脱发、溃疡、眼周损伤、白内障、角膜混浊和脊椎弯曲。在另一实施方案中，本发明提供了包含通式(I)化合物的组合物在延长有需要的哺乳动物的寿命中的用途，其包括向哺乳动物给予有效量的通式(I)化合物。

[0194] 本发明人发现式(I)的化合物如后面的实施例中所述在加速衰老的小鼠的评分测量中显示出衰老延缓活性。衰老延缓活性化合物的筛选表明其中茚满环形成螺环的氮杂中氮茚酮衍生物具有有效的衰老延缓活性。以上化合物显示出基于与抗氧化活性不同的新机制的衰老延缓活性。该化合物还在临床前研究中被证实为高度安全。

[0195] 该实施方案的衰老延缓化合物基于与均具有抗氧化活性的乌龙茶和司来吉兰不同的机制在较低剂量下有效。因此，它是具有与乌龙茶和司来吉兰不同的机制的新衰老延缓剂。换句话说，能够将通式(I)化合物用作具有与具有抗氧化活性的那些药物不同的新机制的抗衰老药物。期望通式(I)化合物与乌龙茶和司来吉兰相比在较低剂量下具有效能改善的衰老延缓活性。

[0196] 该实施方案的衰老延缓化合物显示出优良的衰老延缓活性。该实施方案的衰老延缓化合物减缓小鼠的衰老进程并被期望减缓包括人类在内的其它哺乳动物的衰老进程。该衰老延缓化合物还延长小鼠的平均寿命并被期望延长包括人类在内的其它哺乳动物的平均寿命。

[0197] 该实施方案的衰老延缓化合物优选螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-茚满]，因为这种化合物如下文的实施例所述在加速衰老的小鼠的评分测量中被证实具有优良的衰老延缓活性，所述加速衰老的小鼠是衰老延缓活性的哺乳动物模型。此外，这种化合物如后面的实施例中所述在加速衰老的小鼠中被证实延长了平均寿命。

[0198] 该衰老延缓化合物可以通过在哺乳动物中实现延缓衰老的任何手段进行给药。优选地，将该实施方案的衰老延缓化合物口服给药。在另一实施方案中，能够将该衰老延缓化合物作为粘性皮肤贴剂的一部分进行给药。可以将该衰老延缓化合物配制成片剂、包衣片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微胶囊剂和糖浆剂，因为口服制剂形式的衰老延缓化合物易于向包括人类在内的哺乳动物给药。

[0199] 该实施方案的衰老延缓化合物的有效口服给药剂量优选为0.0005mg每千克体重或更高，更优选为0.005mg每千克体重或更高，并且特别优选0.05mg每千克体重或更高。在一实施方案中，将该化合物作为包含5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、
80、85、90、95或100mg的单一药物剂型的一部分进行给药。当将该衰老延缓剂以这些下限或更高的有效口服剂量给药时，与给予较低剂量时相比，改善了包括人类在内的哺乳动物中的衰老延缓活性。

[0200] 该衰老延缓化合物优选以0.005mg每千克体重或更高的有效口服剂量给药以延长平均寿命。当以这种下限或更高的有效口服剂量给予该衰老延缓化合物时，包括人类在内的哺乳动物的平均寿命被延长。

[0201] 以上描述了本发明的实施方案。这些实施方案以实例的方式给出。本发明能够以许多其它方式实现，因为本发明不限于此。

[0202] 例如，以上实施方案中限定了有效口服剂量的某些优选范围。然而，能够确定其它给药形式的其它有效剂量范围。例如，能够适当地确定通过注射给药的有效剂量的优选范围。此外，除了有效剂量之外，不超出常规实验就能够确定具体给药形式的给药间隔的优选范围。

[0203] 实施例

[0204] 使用实施例进一步描述本发明。然而，本发明不限于这些实施例。

[0205] 实施例1：抗抑郁活性

[0206] 为了证实实施方案1中所述的具有特殊结构的杂环化合物的抗抑郁活性，用ICR小鼠(雄性)进行悬尾实验。首先，在口服给予0.001、0.01和0.1mg/kg目标化合物一小时后，离末端大约1cm处夹住小鼠的尾部、悬挂并观察6分钟。在最后4分钟内测量静止的时间。当观察到90秒或更少的静止时间时，认为抗抑郁活性为阳性。

[0207] [表1]

[0208]

[0209] 如上所示，由于在小鼠悬尾实验中观察到了90秒或更少的静止时间，所有化合物均被认为具有抗抑郁活性。换句话说，通式I化合物被证实具有抗抑郁活性。以上化合物的结构和命名在后面描述的示例性制备中给出。

[0210] 实施例2：神经保护活性

[0211] 为了证实通式I化合物的神经保护活性，测试了化合物24在沙鼠短暂性前脑缺血模型的海马体CA1区域中减少延迟的神经元死亡的活性。

[0212] 在2％氟烷吸入麻醉下，用微型夹掐住沙鼠(雄性，重约55g至80g)暴露的双侧颈总动脉而引起脑缺血。缺血四分钟后，除去微型夹以再灌注脑缺血并停止麻醉。再灌注四天后，取出脑并用福尔马林固定。制备4μm厚的切片并用苏木精-曙红染色。在显微镜下用测微计测量每一样品两侧的整个海马体CA1区域中的存活细胞。获得每0.5mm的存活细胞的数量。

[0213] 将化合物24悬浮于1％HPC中并在脑缺血前一小时和再灌注后5小时口服给药。然后，从灌注起的第二天至第三天每日口服给予两剂。海马体CA1区域中的存活细胞计数通过平均值±标准误差来表达。使用Mann-Whitney’s U检验获得显著差异。将化合物
24的有效口服剂量作为横坐标作图并将每0.5mm的存活细胞计数作为纵坐标作图。

[0214] 假手术组(n＝7)的海马体CA1区域中的存活细胞计数为117.3±2.3/0.5mm。另一方面，溶剂对照组(n＝7)的存活细胞计数为18.1+1.0/0.5mm；在通过脑缺血-再灌注的海马体CA1区域中观察到了存活细胞数量的显著减少，即延迟的神经元死亡的发作。

[0215] 图1是解释沙鼠短暂性前脑缺血模型中化合物24的海马体CA1区域保护活性的图示。在图1中，**表示与对照相比p＜0.01。

[0216] 图2是解释沙鼠短暂性前脑缺血模型中在海马体CA1区域中的延迟的神经元死亡中的神经保护活性的照片。左边的照片显示未给予化合物24的情形，右边的照片显示给予化合物24的情形。

[0217] 当以0.001mg/kg至20mg/kg的口服剂量给予化合物24时，海马体CA1区域中存活细胞的数量是剂量依赖性的，并且在0.01mg/kg(n＝7)、0.1mg/kg(n＝8)和1mg/kg(n＝9)的剂量组中显著增加(**)，如图1和图2所示(存活细胞计数：0.01mg/kg：
27.8+1.9/0.5mm，0.1mg/kg：32.5+9.4/0.5mm，1mg/kg：44.3±9.4/0.5mm)。

[0218] 以上结果表明，化合物24减少神经元死亡并且是有效的神经保护剂。因此，预期化合物24是用于脑血管疾病的有效的神经保护剂，所述脑血管疾病如短暂性缺血发作、脑出血、蛛网膜下出血、具有脑动静脉畸形的颅内出血、脑梗塞和高血压脑病。

[0219] 如上所述，通式(I)化合物在关于沙鼠短暂性前脑缺血模型中的海马体CA1区域中减少延迟的神经元死亡的研究中被证实为具有神经保护活性。

[0220] 实施例3：β-淀粉样蛋白沉积抑制活性

[0221] 为了证实通式(I)化合物具有β-淀粉样蛋白沉积抑制活性，测试了化合物24对β-淀粉样蛋白沉积的活性。

[0222] 将加速衰老的小鼠(SAMP8)(雄性，研究开始时为8个月大)用于试验。在饮用水中给予大约0.1～0.002mg/kg/日的化合物24。给药八周后，取出鼠脑，用Methacarn(甲醇∶氯仿∶乙酸＝6∶3∶1)固定，并植入石蜡。然后，使用切片机制备8μm厚的切片。

[0223] 使用VECTASTATIN ABC试剂盒对切片进行链霉抗生物素蛋白-生物素免疫染色。在10％的正常山羊血清中孵育一小时后，用PBS将抗β-淀粉样蛋白(Aβ)抗体稀释至10倍并在4℃下孵育过夜。第二天，进行PBS清洗、用生物素化的抗兔二次抗体孵育1.5小时、PBS清洗并用过氧化物酶标记的链霉抗生物素蛋白孵育1.5小时。用DAB使免疫反应可视化并制备样品。

[0224] 在显微镜下对海马体中的免疫反应性Aβ样颗粒进行计数。Aβ样免疫反应性颗粒在海马体中作为棕色沉积物被观察到。每个个体用一切片进行计数。

[0225] 图3包含表明化合物24在加速衰老的小鼠(SAMP8)中对β-淀粉样蛋白免疫反应性细胞数量的影响的照片。上方的照片显示自8个月大开始给予2个月自来水作为饮用水的加速衰老的小鼠(SAMP8)的海马体中β-淀粉样蛋白样颗粒的染色图像。下方的照片显示以0.1mg每千克体重的有效口服剂量在饮用水中给予2个月化合物24的加速衰老的小鼠(SAMP8)的海马体中β-淀粉样蛋白样免疫反应性的染色图像。

[0226] 图4是显示化合物24在加速衰老的小鼠(SAMP8)中对β-淀粉样蛋白免疫反应性细胞的数量的影响的图示。将化合物24的有效口服剂量作为横坐标作图并将β-淀粉样蛋白-免疫反应性颗粒的数量作为纵坐标作图。九只加速衰老的小鼠(SAMP8)未被给予化合物24。分别以0.002mg每千克体重、0.01mg每千克体重和0.1mg每千克体重的口服剂量对五、八和七只加速衰老的小鼠(SAMP8)给予化合物24。

[0227] 如图3和4所示，在自8个月大开始给予2个月自来水作为饮用水的加速衰老的小鼠(SAMP8)中观察到了海马体中的β-淀粉样蛋白样免疫反应性。另一方面，在以0.002mg/kg/日、0.01mg/kg/日和0.1mg/kg/日的口服剂量在饮用水中给予2个月化合物24的加速衰老的小鼠(SAMP8)中，β-淀粉样蛋白样免疫反应性减小。由于化合物24给药的结果，β-淀粉样蛋白-免疫反应性颗粒的数量显著(*)减少。

[0228] 如上所述，化合物24抑制β-淀粉样蛋白沉积。化合物24可以用于的淀粉样蛋白相关的病理学包括白内障、青光眼、青光眼发展、年龄相关性黄斑变性、风湿病、骨质疏松症、代谢综合征、皱纹和脱发，其中β-淀粉样蛋白被认为是疾病因子。化合物24抑制β-淀粉样蛋白沉积并且因此还可以被用于治疗以淀粉样纤维组织和沉积为特征的淀粉样变性或脑淀粉样血管病。

[0229] 如上所述，通式(I)化合物在β-淀粉样蛋白免疫组织化学中被证实为具有β-淀粉样蛋白沉积抑制活性。

[0230] 实施例4：衰老延缓活性

[0231] 为了证实通式(I)化合物具有衰老延缓活性，在加速衰老的小鼠(SAM)中进行了化合物24对预防皮毛退化和延长平均寿命的作用的研究。

[0232] 在该研究中使用加速衰老的小鼠(SAMP8)(雄性，在研究开始时为8个月大)。

[0233] 以0.001mg/kg/日、0.01mg/kg/日或0.1mg/kg/日的剂量将溶于自来水中的化合物24作为饮用水给予加速衰老的小鼠。将自来水作为饮用水给予对照小鼠。

[0234] 作为加速衰老的小鼠的衰老指示，在短期研究中于0、4、8、12和16周的饮用水给药后并在长期研究中于12、16、20、24、28和32周的饮用水给药后测量评分(Takeda等人，1981)。

[0235] 图5是显示化合物24在加速衰老的小鼠(SAMP8)中对评分的影响的图示。图5(A)显示短期研究的结果并且图5(B)显示长期研究的结果。在两图中，将给药的周数作为横坐标作图并将评分作为纵坐标作图。

[0236] 从结果可以看出，如图5(A)所示，作为衰老指示的评分在给水的加速衰老的小鼠(SAMP8)中于饮用水给药的第12周后开始增加，而在饮用水中给予化合物24的加速衰老的小鼠(SAMP8)中评分未增加。在以0.001mg/kg/日、0.01mg/kg/日和0.1mg/kg/日的有效口服剂量在饮用水中给予化合物24的组中于第16周观察到了该活性的显著差异(*)。在以0.1mg/kg/日的有效口服剂量在饮用水中给予化合物24的组中，差异是显著的。

[0237] 如图5(B)所示，以0.01mg/kg/日的有效口服剂量在饮用水中给予化合物24的组在第20至32周显示出显著差异(*，**)。以0.1mg/kg/日的有效口服剂量在饮用水中给予化合物24的组在第16至32周显示出显著差异(*，**)。结果表明化合物24在加速衰老的小鼠(SAMP8)中显著预防衰老。

[0238] 图6是显示化合物24对加速衰老的小鼠(SAMP8)的存活率的影响的图示。将小鼠的月龄作为横坐标作图并将存活率(％)作为纵坐标作图。

[0239] 图6的结果表明，与给予自来水的加速衰老的小鼠(SAMP8)的对照组相比，以0.01mg/kg/日的有效口服剂量在饮用水中给予化合物24的组在任何月龄都延长了平均寿命。因此，化合物24在衰老的小鼠(SAMP8)中被证实为延长了平均寿命。

[0240] 如上所述，在化合物24在加速衰老的小鼠(SAM)中预防皮毛退化和延长平均寿命的研究中证实了通式(I)化合物具有衰老延缓活性并延长平均寿命。

[0241] 实施方案中涉及的化合物的制备

[0242] 具有通式(I)并通过第01/09131号国际公开的小册子的实施例中的方法制备的某些杂环化合物以实例的方式在下文中描述。更具体地，它们参考第01/09131号国际公开的小册子和第2002/060907号国际公开的小册子进行合成。

[0243] 示例性制备1

[0244] 下文描述了具有以下通式的3，3-二苄基-8-异丙氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物1)的示例性制备。

[0245]

[0246] 将81mg金属钠添加至3.0ml纯乙醇中并在室温下搅拌一小时。添加586mg(1.77mmol)2-氨基-3-异丙氧基-1-(乙氧基羰基甲基)吡啶鎓溴化物并进一步在室温下搅拌一小时。然后，在0℃下将605mg(3.54mmol)苄基溴添加至反应混合物中并在室温下搅拌四小时。滤出沉淀的晶体并干燥。使所得晶体自乙醇重结晶，得到588mg标题化合物(收率：92％)。

[0247] 所得化合物的分析结果如下。结果表明所得化合物是目标化合物。

[0248] 熔点：247-248℃；

[0249] NMR(CDCl3)δ：1.03(6H，d，J ＝ 6Hz)，3.15(2H，d，J ＝ 14Hz)，3.56(2H，d，J ＝ 14Hz)，4.60(1H，sept.，J ＝ 6Hz)，6.48(1H，t，J ＝ 7Hz)，6.79(1H，d，J ＝ 8Hz)，6.9-7.2(11H，m)；

[0250] MS m/z：372(M+)

[0251] 示例性制备2

[0252] 式(I)的化合物2至40均以与示例性制备1相同的方式由各自的起始材料制备。对于每一化合物给出了所得化合物的分析结果。结果表明所得化合物是目标化合物2至
40。

[0253] 3，3-二苄基-8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物2)

[0254]

[0255] 熔点：274-275℃；

[0256] NMR(CDCl3)δ：3.17(2H，d，J ＝ 14Hz)，3.56(2H，d，J ＝ 14Hz)，3.69(3H，s)，6.49(1H，t，J＝7Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.9-7.2(11H，m)；

[0257] MS m/z：344(M+)。

[0258] 3，3-二苄基-8-环丙基甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物3)

[0259]

[0260] 熔点：236-237℃；

[0261] NMR(CDCl3)δ：0.12(2H，q，J＝5Hz)，0.45(2H，q，J＝6Hz)，0.99(1H，m)，3.16(2H，d，J＝14Hz)，3.55(2H，d，J＝14Hz)，3.73(2H，d，J＝7Hz)，6.47(1H，t，J＝7Hz)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.2(11H，m)；

[0262] MS m/z：384(M+)。

[0263] 3，3-二苄基-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物4)

[0264]

[0265] 熔点：246-248℃；

[0266] NMR(CDCl3)δ：3.16(2H，d，J＝14Hz)，3.55(2H，d，J＝14Hz)，6.70(1H，d，J＝10Hz)，7.0-7.2(12H，m)；

[0267] MS m/z：348(M+)。

[0268] 8-烯丙氧基-3，3-二苄基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物5)

[0269]

[0270] 熔点：214-215℃；

[0271] NMR(CDCl3)δ：3.16(2H，d，J＝14Hz)，3.56(2H，d，J＝14Hz)，4.4-4.5(2H，m)，5.0-5.2(2H，m)，5.7-5.9(1H，m)，6.47(1H，t，J＝7Hz)，6.74(1H，d，J＝8Hz)，6.9-7.2(11H，m)；

[0272] MS m/z：370(M+)。

[0273] 3，3-二苄基-8-苄氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物6)

[0274]

[0275] 熔点：240-241℃；

[0276] NMR(CDCl3)δ：3.17(2H，d，J ＝ 14Hz)，3.57(2H，d，J ＝ 14Hz)，5.03(2H，s)，6.39(1H，t，J＝8Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.2(16H，m)；

[0277] MS m/z：420(M+)。

[0278] 8-苄氧基-3，3-双(1-苯乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物7)

[0279]

[0280] 熔点：234-235℃；

[0281] NMR(CDCl3)δ：1.52(6H，d，J＝7Hz)，3.51(2H，q，J＝7Hz)，5.11(2H，s)，6.14(1H，t，J＝7Hz)，6.41(1H，d，J＝7Hz)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.2(15H，m)；+

[0282] MS m/z：448(M)。

[0283] 3，3-二苄基-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物8)

[0284]

[0285] 熔点：262-263℃；

[0286] NMR(CDCl3)δ：2.05(3H，s)，3.31(2H，d，J ＝ 14Hz)，3.56(2H，d，J ＝ 14Hz)，6.60(1H，t，J＝7Hz)，6.9-7.2(12H，m)；

[0287] MS m/z：328(M+)。

[0288] 3，3-二苄基-5，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物9)

[0289]

[0290] 熔点：237-238℃；

[0291] NMR(CDCl3)δ：2.07(3H，s)，2.80(3H，s)，3.40(2H，d，J＝15Hz)，3.71(2H，d，J＝15Hz)，6.11(1H，s)，6.34(1H，s)，7.0-7.2(10H，m)；
+

[0292] MS m/z：342(M)。

[0293] 3，3-二苄基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物10)

[0294]

[0295] 熔点：＞300℃；

[0296] NMR(DMSO-D6)δ：3.39(4H，s)，6.60(1H，d，J＝9Hz)，6.8-7.2(11H，m)，7.56(1H，t，J＝7Hz)，8.75(1H，d，J＝7Hz)；

[0297] MS m/z：314(M+)。

[0298] 3，3-二苄基-8-环戊氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物11)

[0299]

[0300] 熔点：268-269℃；

[0301] NMR(CDCl3)δ：1.4-1.7(8H，m)，3.15(2H，d，J＝14Hz)，3.55(1H，d，J＝14Hz)，4.7-4.9(1H，m)，6.47(1H，t，J＝7Hz)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，6.9-7.2(11H，m)；

[0302] MS m/z：398(M+)。

[0303] 3，3-二苄基-6，8-二氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物12)

[0304]

[0305] 熔点：260-261℃；

[0306] NMR(CDCl3)δ：3.17(2H，d，J＝14Hz)，3.55(2H，d，J＝14Hz)，6.9-7.3(11H，m)，7.41(1H，d，J＝2Hz)；

[0307] MS m/z：382(M+)。

[0308] 3，3-二苄基-8-氯-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物13)

[0309]

[0310] 熔点：234-236℃；

[0311] NMR(CDCl3)δ：3.22(2H，d，J＝14Hz)，3.55(2H，d，J＝14Hz)，6.9-7.0(4H，m)，7.1-7.4(7H，m)，7.51(1H，d，J＝2Hz)；

[0312] MS m/z：416(M+)。

[0313] 8-苄氧基-3，3-双(3-甲基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物14)[0314]

[0315] 熔点：233-235℃；

[0316] NMR(CDCl3)δ：2.20(6H，s)，3.14(2H，d，J ＝ 14Hz)，3.48(2H，d，J ＝ 14Hz)，5.05(2H，s)，6.38(1H，t，J＝7Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，6.7-7.3(14H，m)；
+

[0317] MS m/z：448(M)。

[0318] 8-甲基-3，3-双(4-吡啶基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物15)[0319]

[0320] 熔点：228-230℃；

[0321] NMR(CDCl3)δ：2.01(3H，s)，3.13(2H，d，J ＝ 14Hz)，3.60(2H，d，J ＝ 14Hz)，6.60(1H，t，J＝7Hz)，6.95(4H，d，J＝6Hz)，7.22(1H，d，J＝7Hz)，7.46(1H，d，J＝7Hz)，
8.40(4H，d，J＝6Hz)；

[0322] MS m/z：330(M+)。

[0323] 3，3-双(4-氟苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物16)

[0324]

[0325] 熔点：290-292℃；

[0326] NMR(CDCl3)δ：3.13(2H，d，J＝14Hz)，3.56(2H，d，J＝14Hz)，6.62(1H，t，J＝7Hz)，6.7-6.9(5H，m)，6.9-7.1(4H，m)，7.39(1H，t，J＝7Hz)，7.52(1H，brd，J＝7Hz)；

[0327] MS m/z：350(M+)。

[0328] 3，3-双(4-二甲氨基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物17)

[0329]

[0330] 熔点：＞300℃；

[0331] NMR(CDCl3)δ：2.86(12H，s)，3.09(2H，d，J ＝ 14Hz)，3.37(2H，d，J ＝ 14Hz)，6.4-6.6(5H，m)，6.7-6.9(5H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.37(1H，t，J＝7Hz)；
+

[0332] MS m/z：400(M)。

[0333] 3，3-双(3-氯苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物18)

[0334]

[0335] 熔点：271-272℃；

[0336] NMR(CDCl3)δ：3.14(2H，d，J＝14Hz)，3.53(2H，d，J＝14Hz)，6.66(1H，t，J＝7Hz)，6.80(1H，d，J＝7Hz)，6.9-7.2(8H，m)，7.43(1H，t，J＝7Hz)，7.51(1H，brd，J＝7Hz)；

[0337] MS m/z：382(M+)。

[0338] 3，3-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物19)

[0339]

[0340] 熔点：248-251℃；

[0341] NMR(CDCl3)δ：3.66(6H，s)，3.67(2H，d，J ＝ 15Hz)，4.00(2H，d，J ＝ 15Hz)，6.59(4H，d，J＝9Hz)，6.93(4H，d，J＝9Hz)，7.50(1H，t，J＝7Hz)，6.71(1H，d，J＝7Hz)，
7.91(1H，t，J＝7Hz)，9.78(1H，d，J＝7Hz)；

[0342] MS m/z：374(M+)。

[0343] 3，3-双(4-联苯基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物20)

[0344]

[0345] 熔点：＞300℃；

[0346] NMR(CDCl3)δ：3.25(2H，d，J＝14Hz)，3.62(2H，d，J＝14Hz)，6.58(1H，t，J＝7Hz)，6.77(1H，d，J＝7Hz)，7.11(4H，d，J＝7Hz)，7.3-7.6(16H，m)；

[0347] MS m/z：466(M+)。

[0348] 3，3-双(4-氰基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物21)

[0349]

[0350] 熔点：294℃(分解)；

[0351] NMR(CDCl3)δ：3.19(2H，d，J＝14Hz)，3.70(2H，d，J＝14Hz)，6.6-6.8(2H，m)，7.13(4H，d，J＝7Hz)，7.43(1H，t，J＝7Hz)，7.45(4H，d，J＝7Hz)，7.62(1H，brd，J＝7Hz)；

[0352] MS m/z：364(M+)。

[0353] 3，3-双(4-羟基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物22)

[0354]

[0355] 熔点：276.5-277.5℃；

[0356] NMR(CD3OD-CDCl3(1 ∶ 1))δ：3.62(2H，d，J ＝ 14Hz)，3.66(2H，d，J ＝ 14Hz)，6.58(4H，d，J＝9Hz)，6.78(4H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，d，J＝7Hz)，7.63(1H，t，J＝7Hz)，
8.12(1H，t，J＝7Hz)，9.25(1H，d，J＝7Hz)；

[0357] MS m/z：346(M+)。

[0358] 3，3-二烯丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物23)

[0359]

[0360] 熔点：64-66℃；

[0361] NMR(CDCl3)δ：2.56(2H，dd，J＝9Hz，J＝14Hz)，2.86(2H，dd，J＝6Hz，J＝14Hz)，4.99(2H，dd，J＝1Hz，J＝7Hz)，5.04(2H，d，J＝1Hz)，5.4-5.6(2H，m)，6.67(1H，t，J＝
7Hz)，7.17(1H，d，J＝7Hz)，7.52(1H，d，J＝7Hz)，7.59(1H，d，J＝7Hz)；

[0362] MS m/z：214(M+)。

[0363] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-茚满](化合物24)

[0364]

[0365] 熔点：206℃(分解)；

[0366] NMR(CDCl3)δ：3.16(2H，d，J＝16Hz)，3.89(2H，d，J＝16Hz)，6.49(1H，t，J＝7Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.2-7.3(4H，m)，7.61(1H，t，J＝7Hz)；

[0367] MS m/z：236(M+)。

[0368] 3，3-二烯丙基-8-苄氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物25)

[0369]

[0370] 熔点：160-162℃；

[0371] NMR(CDCl3)δ：2.54(2H，dd，J ＝8Hz，J ＝ 14Hz)，2.86(2H，dd，J ＝ 6Hz，J ＝14Hz)，4.96(2H，dd，J＝1Hz，J＝5Hz)，5.01(2H，d，J＝1Hz)，5.29(2H，s)，5.4-5.6(2H，m)，
6.53(1H，dd，J＝7Hz，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝7Hz)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.5(5H，m)；

[0372] MS m/z：320(M+)。

[0373] 3，3-双(3-苯基-1-丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物26)

[0374]

[0375] 熔点：227-228℃；

[0376] NMR(CDCl3)δ：0.9-1.1(2H，m)，1.4-1.6(2H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.5-2.7(2H，m)，6.61(1H，t，J＝7Hz)，7.0-7.1(4H，m)，7.1-7.3(8H，m)，
7.58(1H，t，J＝7Hz)；

[0377] MS m/z：370(M+)。

[0378] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-[2，3]二氢非那烯](化合物27)[0379]

[0380] 熔点：262℃(分解)；

[0381] NMR(CDCl3)：3.12(2H，d，J ＝ 17Hz)，3.98(2H，d，J ＝ 17Hz)，6.18(1H，t，J ＝7Hz)，6.48(1H，d，J＝7Hz)，7.24(1H，d，J＝7Hz)，7.34(2H，d，J＝7Hz)，7.4-7.6(3H，m)，
7.86(2H，d，J＝7Hz)；

[0382] MS m/z：286(M+)。

[0383] 3，3-双(2，4-二氟苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物28)

[0384]

[0385] 熔点：269-271℃；

[0386] NMR(CDCl3)δ：3.38(2H，d，J＝14Hz)，3.47(2H，d，J＝14Hz)，6.5-6.7(3H，m)，6.7-6.8(3H，m)，7.2-7.5(3H，m)，7.6-7.7(1H，m)；

[0387] MS m/z：368(M+)。

[0388] 3，3-二丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物29)

[0389]

[0390] 熔点：73-75℃；

[0391] NMR(CDCl3)δ：0.7-0.9(8H，m)，1.1-1.3(2H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，6.73(1H，t，J＝7Hz)，7.19(1H，d，J＝7Hz)，7.50(1H，d，J＝7Hz)，7.63(1H，t，J＝7Hz)；

[0392] MS m/z：218(M+)。

[0393] 3，3-双(2-噻吩基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物30)

[0394]

[0395] 熔点：289.5℃(分解)；

[0396] NMR(CDCl3)δ：3.41(2H，d，J＝15Hz)，3.70(2H，d，J＝15Hz)，6.64(1H，t，J＝7Hz)，6.7-7.0(5H，m)，7.07(2H，dd，J＝1Hz，J＝5Hz)，7.38(1H，d，J＝7Hz)，7.48(1H，t，J＝7Hz)；
+

[0397] MS m/z：326(M)。

[0398] 8-乙酰氨基-3，3-二苄基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物31)

[0399]

[0400] 熔点：235-237℃；

[0401] NMR(CDCl3)δ：2.05(3H，s)，3.20(2H，d，J ＝ 14Hz)，3.55(2H，d，J ＝ 14Hz)，6.61(1H，t，J＝7Hz)，6.9-7.1(4H，m)，7.1-7.2(7H，m)，7.78(1H，brs)，8.39(1H，d，J＝
7Hz)；

[0402] MS m/z：371(M+)。

[0403] 3，3-双(2-呋喃基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物32)

[0404]

[0405] 熔点：205℃(分解)；

[0406] NMR(CDCl3)δ：3.37(4H，s)，6.11(2H，d，J＝3Hz)，6.23(2H，dd，J＝2Hz，J＝3Hz)，6.56(1H，t，J＝7Hz)，6.97(1H，d，J＝7Hz)，7.20(2H，d，J＝2Hz)，7.22(1H，d，J＝7Hz)，
7.51(1H，t，J＝7Hz)；

[0407] MS m/z：294(M+)。

[0408] 3，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物33)

[0409]

[0410] 熔点：200-202℃；

[0411] NMR(CD3OD-CDCl3(1∶1))δ：1.93(6H，s)，7.72(1H，t，J＝7Hz)，7.78(1H，d，J＝7Hz)，8.50(1H，t，J＝7Hz)，9.01(1H，d，J＝7Hz)；

[0412] MS m/z：162(M+)。

[0413] 3，3-二丁基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物34)

[0414]

[0415] 熔点：100.5-102℃；

[0416] NMR(CDCl3)δ：0.6-0.9(8H，m)，1.0-1.3(6H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，6.71(1H，t，J＝7Hz)，7.19(1H，d，J＝7Hz)，7.50(1H，d，J＝7Hz)，7.62(1H，t，J＝7Hz)；

[0417] MS m/z：246(M+)。

[0418] 3，3-二(2-丙炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物35)

[0419]

[0420] 熔点：172-175℃；

[0421] NMR(CDCl3)δ：2.07(2H，t，J＝3Hz)，2.80(2H，dd，J＝3Hz，J＝17Hz)，3.08(2H，dd，J＝2.6Hz，J＝17Hz)，6.75(1H，t，J＝7Hz)，7.24(1H，d，J＝7Hz)，7.69(1H，t，J＝7Hz)，8.02(1H，d，J＝7Hz)；

[0422] MS m/z：210(M+)。

[0423] 3，3-二苄基-8-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物36)

[0424]

[0425] 熔点：283-285℃；

[0426] NMR(CDCl3)δ：3.20(2H，d，J＝14Hz)，3.55(2H，d，J＝14Hz)，6.58(1H，t，J＝7Hz)，6.87(1H，d，J＝7Hz)，6.9-7.0(4H，m)，7.07(1H，d，J＝7Hz)，7.1-7.2(6H，m)；

[0427] MS m/z：330(M+)。

[0428] 3，3-二苄基-8-苄氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物37)

[0429]

[0430] 熔点：250℃；

[0431] NMR(CDCl3)δ：3.42(2H，d，J＝14Hz)，3.70(2H，d，J＝14Hz)，4.35(2H，d，J＝6Hz)，6.93(1H，d，J＝7Hz)，7.0-7.3(16H，m)，7.48(1H，d，J＝7Hz)，8.66(1H，brs)；

[0432] MS m/z：419(M+)。

[0433] 3，3-双(4-硝基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物38)

[0434]

[0435] 熔点：＞300℃；

[0436] NMR(CD3OD-CDCl3(1 ∶ 1))δ：3.21(2H，d，J ＝ 14Hz)，3.67(2H，d，J ＝ 14Hz)，6.66(1H，t，J＝7Hz)，6.75(1H，d，J＝7Hz)，7.15(4H，d，J＝9Hz)，7.39(1H，t，J＝7Hz)，
7.42(4H，d，J＝9Hz)，7.56(1H，d，J＝7Hz)；
+

[0437] MS m/z：404(M)。

[0438] 8-氨基-3，3-二苄基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物39)

[0439]

[0440] 熔点：283-285℃；

[0441] NMR(CDCl3)δ：3.17(2H，d，J＝ 14Hz)，3.53(2H，d，J ＝ 14Hz)，4.06(2H，brs)，6.4-6.5(2H，m)，6.94(1H，t，J＝7Hz)，7.0-7.1(4H，m)，7.1-7.2(6H，m)；

[0442] MS m/z：330(M+)。

[0443] 3，3-双(4-甲氧基羰基苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物40)

[0444]

[0445] 熔点：289-290℃；

[0446] NMR(CDCl3)δ：3.22(2H，d，J ＝ 14Hz)，3.66(2H，d，J ＝ 14Hz)，3.86(6H，s)，6.60(1H，t，J ＝ 7Hz)，6.70(1H，d，J ＝ 7Hz)，7.0-7.1(4H，m)，7.35(1H，t，J ＝ 7Hz)，
7.50(1H，d，J＝7Hz)，7.8-7.9(4H，m)；

[0447] MS m/z：430(M+)。

[0448] 示例性制备3

[0449] 下文描述了具有以下通式的5，5-双(4-氟苄基)咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮(化合物43)的示例性制备。

[0450]

[0451] 首先，在冰冷却下向乙醇钠的乙醇溶液(10ml)中加入300mg(1.4mmol)2-氨基-3-乙氧基羰基甲基噻唑鎓溴化物，然后加入1.15ml(9.0mmol)对氟苄基溴化物，并在室温下搅拌过夜，所述乙醇钠是由210mg(9.0mmol)金属钠制备的。通过减压蒸馏除去溶剂并将水添加至残余物。将所得混合物用乙酸乙酯萃取数次，用饱和盐水淋洗，并用无水硫酸镁干燥。通过减压蒸馏除去溶剂并将残余物在硅胶柱上进行色谱分离(乙酸乙酯∶甲醇＝
10∶1)。获得852mg(80.0％)的晶体形式的标题化合物。自乙醇中重结晶得到熔点高于
300℃的白色晶体。

[0452] 所得化合物的分析结果如下。结果表明所得化合物是目标化合物。

[0453] NMR(CD3OD-CDCl3(1 ∶ 1))δ：3.23(2H，d，J ＝ 14Hz)，3.43(2H，d，J ＝ 14Hz)，6.66(1H，d，J＝4Hz)，6.8-6.9(4H，m)，6.9-7.1(4H，m)，7.28(1H，d，J＝4Hz)；

[0454] MS m/z：356(M+)。

[0455] 示例性制备4

[0456] 以与示例性制备3相同的方式制备具有与起始材料相应的通式的化合物44至68。所得化合物的分析结果如下。结果表明所得化合物是目标化合物。

[0457] 5，5-二苄基咪唑并[2，l-b]噻唑-6(5H)-酮(化合物44)

[0458]

[0459] 熔点：＞300℃；

[0460] NMR(DMSO-d6)δ：3.69(2H，d，J＝15Hz)，3.74(2H，d，J＝15Hz)，7.27(1H，d，J＝4Hz)，7.3-7.4(4H，m)，7.5-7.6(6H，m)，8.44(1H，d，J＝4Hz)；
+

[0461] MS m/z：320(M)。

[0462] 3，3-二苄基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮(化合物45)

[0463]

[0464] 熔点：＞300℃；

[0465] NMR(DMSO-d6)δ：3.42(4H，dd，J＝14Hz，J＝16Hz)，6.9-7.0(5H，m)，7.1-7.2(6H，m)，8.46(1H，dd，J＝3Hz，J＝5Hz)，9.07(1H，dd，J＝2Hz，J＝6Hz)；

[0466] MS m/z：315(M+)。

[0467] 5，5-双(4-甲基苄基)咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮(化合物46)

[0468]

[0469] 熔点：＞300℃；

[0470] NMR(DMSO-d6)δ：2.20(6H，s)，3.24(2H，d，J＝ 14Hz)，3.36(2H，d，J ＝ 14Hz)，6.84(4H，d，J＝8Hz)，6.89(1H，d，J＝4Hz)，6.97(4H，d，J＝8Hz)，8.03(4H，d，J＝4Hz)；
+

[0471] MS m/z：348(M)。

[0472] 5，5-双(4-氰基苄基)咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮(化合物47)

[0473]

[0474] 熔点：264-267℃；

[0475] NMR(CDCl3)δ：3.23(2H，d，J＝14Hz)，3.56(2H，d，J＝14Hz)，6.54(1H，d，J＝6Hz)，7.02(1H，d，J＝6Hz)，7.15(4H，d，J＝9Hz)，7.51(4H，d，J＝9Hz)；

[0476] MS m/z：370(M+)。

[0477] 5，5-二苄基-2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮(化合物48)

[0478]

[0479] 熔点：＞300℃；

[0480] NMR(CD3OD-CDCl3(1 ∶ 1))δ：2.34(3H，d，J ＝ 1Hz)，3.28(2H，d，J ＝ 13Hz)，3.43(2H，d，J＝13Hz)，7.0-7.1(4H，m)，7.1-7.3(7H，m)；

[0481] MS m/z：334(M+)。

[0482] 5，5-双(2-噻吩基甲基)咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮(化合物49)

[0483]

[0484] 熔点：286℃(分解)；

[0485] NMR(CDCl3)δ：3.43(2H，d，J＝15Hz)，3.60(2H，d，J＝15Hz)，6.49(1H，d，J＝5Hz)，6.7-7.0(5H，m)，7.12(2H，dd，J＝1Hz，J＝6Hz)；

[0486] MS m/z：332(M+)。

[0487] 3，3-双(2-噻吩基甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮(化合物50)

[0488]

[0489] 熔点：192℃(分解)；

[0490] NMR(CD3OD-CDCl3(1 ∶ 1))δ：3.54(2H，d，J ＝ 15Hz)，3.76(2H，d，J ＝ 15Hz)，6.7-6.9(5H，m)，7.11(2H，dd，J＝1Hz，J＝5Hz)，8.23(1H，dd，J＝2Hz，J＝6Hz)，8.62(1H，dd，J＝2Hz，J＝4Hz)；

[0491] MS m/z：327(M+)。

[0492] 5，5-二苄基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-6(5H)-酮(化合物51)

[0493]

[0494] 熔点：233-236℃；

[0495] NMR(CDCl3)δ：3.03(2H，d，J＝14Hz)，3.23(2H，t，J ＝7Hz)，3.41(2H，d，J ＝14Hz)，3.63(2H，t，J＝7Hz)，7.1-7.2(4H，m)，7.2-7.3(6H，m)；

[0496] MS m/z：322(M+)。

[0497] 2-羟基-3-(2-萘基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物52)

[0498]

[0499] 熔点：205℃(分解)；

[0500] NMR(CD3OD-CDCl3(1 ∶ 1))δ：3.41(1H，d，J ＝ 15Hz)，3.76(1H，d，J ＝ 15Hz)，6.72(1H，t，J ＝ 7Hz)，7.02(1H，d，J ＝ 9Hz)，7.29(1H，d，J ＝ 9Hz)，7.4-7.5(2H，m)，
7.58(2H，brs)，7.6-7.9(4H，m)；

[0501] MS m/z：274(M+)。

[0502] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-苯并[f]茚满](化合物53)

[0503]

[0504] 熔点：214℃(分解)；

[0505] NMR(CD3OD-CDCl3(1 ∶ 1))δ：3.33(2H，d，J ＝ 16Hz)，4.02(2H，d，J ＝ 16Hz)，6.58(1H，t，J ＝ 7Hz)，7.16(1H，d，J ＝ 7Hz)，7.24(1H，d，J ＝ 9Hz)，7.5-7.6(2H，m)，
7.74(1H，t，J＝8Hz)，7.8-7.9(4H，m)；
+

[0506] MS m/z：286(M)。

[0507] 3-苄基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物54)

[0508]

[0509] 熔点：182℃(分解)；

[0510] NMR(CDCl3)δ：3.09(1H，dd，J＝8Hz，J＝15Hz)，3.64(1H，dd，J＝4Hz，J＝15Hz)，4.58(1H，dd，J＝4Hz，J＝8Hz)，6.47(1H，t，J＝7Hz)，7.0-7.1(2H，m)，7.1-7.2(2H，m)，
7.3-7.4(3H，m)，7.54(1H，t，J＝7Hz)；

[0511] MS m/z：224(M+)。

[0512] 3，3-二(2-丁烯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮(化合物55)

[0513]

[0514] 熔点：149.5℃(分解)；

[0515] NMR(CDCl3)δ：1.55(6H，d，J＝6Hz)，2.51(2H，dd，J＝8Hz，J＝15Hz)，2.76(2H，dd，J＝8Hz，J＝15Hz)，5.1-5.3(2H，m)，5.4-5.7(2H，m)，6.69(1H，dd，J＝5Hz，J＝6Hz)，7.75(1H，dd，J＝2Hz，J＝6Hz)，8.7(1H，dd，J＝2Hz，J＝5Hz)；

[0516] MS m/z：243(M+)。

[0517] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(4’-氟茚满)](化合物56)

[0518]

[0519] 熔点：148.0℃(分解)；

[0520] NMR(CDCl3)δ：3.24(2H，dd，J＝18Hz，J＝22Hz)，3.88(2H，t，J＝18Hz)，6.55(1H，t，J＝7Hz)，7.01(1H，t，J＝9Hz)，7.10(1H，d，J＝7Hz)，7.2-7.3(3H，m)，7.63(1H，t，J＝8Hz)；

[0521] MS m/z：254(M+)。

[0522] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(5’-甲氧基茚满)](化合物57)[0523]

[0524] 熔点：150.0-152.0℃；

[0525] NMR(CDCl3)δ：3.08(2H，dd，J＝6Hz，J＝17Hz)，3.8-4.0(5H，m)，6.49(1H，t，J＝7Hz)，6.8-6.9(2H，m)，7.1-7.3(3H，m)，7.60(1H，t，J＝7Hz)；

[0526] MS m/z：266(M+)。

[0527] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(5’-碘代茚满)](化合物58)

[0528]

[0529] 熔点：167-171℃；

[0530] NMR(CDCl3)δ：3.14(2H，dd，J＝6Hz，J＝17Hz)，3.82(2H，dd，J＝17Hz，J＝18Hz)，6.57(1H，t，J＝7Hz)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.1-7.3(2H，m)，7.6-7.7(3H，m)；

[0531] MS m/z：362(M+)。

[0532] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(4’-氰基茚满)](化合物59)

[0533]

[0534] 熔点：247.7℃(分解)；

[0535] NMR(CDCl3)δ：3.26(2H，dd，J＝3Hz，J＝18Hz)，3.93(2H，dd，J＝6Hz，J＝18Hz)，6.56(1H，t，J＝7Hz)，7.15(1H，d，J＝7Hz)，7.23(1H，d，J＝9Hz)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，
7.6-7.7(3H，m)；

[0536] MS m/z：261(M+)。

[0537] 螺[咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮-3，2’-茚满](化合物60)

[0538]

[0539] 熔点：201-203℃；

[0540] NMR(CDCl3)δ：3.22(2H，d，J＝17Hz)，3.91(2H，d，J＝17Hz)，6.74(1H，d，J＝7Hz)，6.89(1H，d，J＝7Hz)，7.32(4H，s)，7.6-7.7(2H，m)，7.79(1H，t，J＝7Hz)，8.63(1H，d，J＝8Hz)；

[0541] MS m/z：286(M+)。

[0542] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-((1，2，5-噻二唑)[4，5-c]茚满)](化合物61)

[0543]

[0544] 熔点：86-88℃；

[0545] NMR(CDCl3-CD3OD(1 ∶ 1))δ：3.44(2H，d，J ＝ 18Hz)，4.00(2H，d，J ＝ 18Hz)，6.7l(1H，t，J＝7Hz)，7.2-7.4(2H，m)，7.81(1H，t，J＝7Hz)，7.97(2H，s)；

[0546] MS m/z：294(M+)。

[0547] 螺[咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮-3，2’-((1，2，5-噻二唑)[4，5-c]茚满)](化合物62)

[0548]

[0549] 熔点：271.5℃(分解)；

[0550] NMR(CDCl3)δ：3.39(2H，d，J＝16Hz)，4.04(2H，brd，J＝16Hz)，6.77(1H，d，J＝7Hz)，6.81(1H，d，J＝7Hz)，7.6-7.8(2H，m)，7.82(1H，brs，J＝8Hz)，7.95(2H，brs)，8.65(1H，d，J＝8Hz)；

[0551] MS m/z：344(M+)。

[0552] 螺[咪唑并[1，2-a]嘧啶-2(3H)-酮-3，2’-茚满](化合物63)

[0553]

[0554] 熔点：195.5℃(分解)；

[0555] NMR(CDCl3)δ：3.17(2H，d，J＝17Hz)，3.92(2H，d，J＝17Hz)，6.53(1H，dd，J＝5Hz，J＝6Hz)，7.44(1H，dd，J＝2Hz，J＝6Hz)，7.32(4H，s)，8.72(1H，dd，J＝2Hz，J＝
5Hz)；

[0556] MS m/z：237(M+)。

[0557] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(5’-三氟甲基茚满)](化合物64)[0558]

[0559] 熔点：176.5-179.5℃；

[0560] NMR(CDCl3)δ：3.25(2H，d，J＝17Hz)，3.92(2H，d，J＝17Hz)，6.57(1H，t，J＝7Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，8.5-8.7(3H，m)；

[0561] MS m/z：304(M+)。

[0562] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-苯并[e]茚满](化合物65)

[0563]

[0564] 熔点：256.0℃(分解)；

[0565] NMR(CDCl3)δ：3.33(1H，d，J＝17Hz)，3.56(1H，d，J＝17Hz)，4.09(2H，t，J＝17Hz)，6.50(1H，t，J＝7Hz)，7.22(1H，d，J＝9Hz)，7.29(1H，d，J＝7Hz)，7.42(1H，d，J＝
8Hz)，7.5-7.7(4H，m)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，7.92(1H，d，J＝6Hz)；

[0566] MS m/z：286(M+)。

[0567] 3，3-二烯丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物66)

[0568]

[0569] 熔点：64-66℃；

[0570] NMR(CDCl3)δ：2.56(2H，dd，J＝9Hz，J＝14Hz)，2.86(2H，dd，J＝6Hz，J＝14Hz)，4.99(2H，dd，J＝1Hz，J＝7Hz)，5.40(2H，d，J＝1Hz)，5.4-5.6(2H，m)，6.67(1H，t，J＝
7Hz)，7.17(1H，d，J＝7Hz)，7.52(1H，d，J＝7Hz)，7.59(1H，d，J＝7Hz)；

[0571] MS m/z：214(M+)。

[0572] 3，3-双(2-环己烯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物67)

[0573]

[0574] 熔点：245-247℃；

[0575] NMR(CDCl3)δ：1.4-2.0(12H，m)，2.9-3.1(2H，m)，5.29(1H，brd，J ＝ 10Hz)，5.8-6.0(3H，m)，6.62(1H，t，J＝7Hz)，7.17(1H，d，J＝9Hz)，7.5-7.7(2H，m)；

[0576] MS m/z：294(M+)。

[0577] 3，3-二烯丙基咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮(化合物68)

[0578]

[0579] 熔点：108-110℃；

[0580] NMR(CDCl3)δ：2.62(2H，dd，J＝8Hz，J＝14Hz)，2.89(2H，dd，J＝6Hz，J＝14Hz)，4.9-5.1(4H，m)，5.4-5.6(2H，m)，6.91(1H，d，J＝7Hz)，7.25(1H，d，J＝7Hz)，7.6-7.7(2H，m)，7.80(1H，t，J＝8Hz)，8.57(1H，d，J＝8Hz)；

[0581] MS m/z：264(M+)。

[0582] 示例性制备5

[0583] 下文描述了具有以下通式的螺[咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮-3，4’-(1’-环戊烯)](化合物69)的示例性制备。

[0584]

[0585] 在氩气氛中将80mg Grubbs试剂(0.24mmol)添加至1.0g(3.8mmol)3，3-二烯丙基咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮的氯仿溶液(80ml)中并加热回流14小时，所述3，3-二烯丙基咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮以与示例性制备1相同的方式获得。将反应混合物静置冷却并通过减压蒸馏除去溶剂。将水添加至残余物并将混合物用二氯甲烷萃取数次。将萃取层一起用饱和盐水淋洗并用无水硫酸镁干燥。通过减压蒸馏除去溶剂并将残余物在硅胶柱上进行色谱分离纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，获得748mg(83.5％)淡褐色晶体形式的标题化合物。

[0586] 所得化合物的分析结果如下。结果表明所得化合物是目标化合物。

[0587] 熔点：173.5℃(分解)；

[0588] NMR(CDCl3)δ：2.70(2H，d，J ＝ 17Hz)，3.30(2H，d，J ＝ 17Hz)，5.92(2H，s)，6.89(1H，d，J ＝ 7Hz)，7.33(1H，d，J ＝ 7Hz)，7.6-7.8(2H，m)，7.79(1H，t，J ＝ 7Hz)，
8.60(1H，d，J＝7Hz)；

[0589] MS m/z：236(M+)。

[0590] 示例性制备6

[0591] 以与示例性制备5相同的方式制备具有与起始材料相应的下列通式的化合物70。下文对于每一化合物给出了所得化合物的分析结果。

[0592] 结果表明所得化合物是目标化合物70。

[0593] 螺[8-苄氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，4’-(1’-环戊烯)](化合物70)

[0594]

[0595] 熔点：178.5-180.5℃；

[0596] NMR(CDCl3)δ：2.64(2H，d，J ＝ 16Hz)，3.29(2H，d，J ＝ 16Hz)，5.30(2H，s)，5.88(2H，s)，6.49(1H，dd，J＝6Hz，J＝8Hz)，6.94(1H，dd，J＝6Hz，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.2-7.5(5H，m)；
+

[0597] MS m/z：292(M)。

[0598] 示例性制备7

[0599] 下文描述了具有以下通式的3，3-二丙基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物71)的示例性制备。

[0600]

[0601] 将100mg 10％钯碳添加至300mg(1.4mmol)3，3-二烯丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮的乙醇溶液(30ml)中，并将混合物于室温下在氢气氛中过夜进行催化还原，所述3，3-二烯丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮以与示例性制备5相同的方式制备。滤除不溶物并通过减压蒸馏自滤液中除去溶剂。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，获得281mg(90.3％)晶体形式的标题化合物。自己烷-乙酸乙酯(10∶1)中重结晶得到熔点为98.5-101℃的白色晶体。

[0602] 所得化合物的分析结果如下。结果表明所得化合物为目标化合物。

[0603] NMR(CDCl3)δ：0.86(6H，t，J ＝ 7Hz)，0.9-1.1(2H，m)，1.1-1.2(2H，m)，1.4-1.6(2H，m)，1.7-2.0(6H，m)，2.79(2H，t，J＝6Hz)，3.19(2H，t，J＝6Hz)；
+

[0604] MS m/z：222(M)。

[0605] 示例性制备8

[0606] 以与示例性制备7相同的方式制备具有与起始材料相应的通式的化合物72至77。

[0607] 下文对于每一化合物给出了所得化合物的分析结果。结果表明所得化合物是目标化合物72至77。

[0608] 3，3-双环己基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物72)[0609]

[0610] 熔点：218-220℃；

[0611] NMR(CDCl3)δ：0.9-1.4(8H，m)，1.5-2.0(18H，m)，2.79(2H，t，J＝6Hz)，3.30(2H，t，J＝6Hz)；

[0612] MS m/z：302(M+)。

[0613] 3，3-二丁基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物73)

[0614]

[0615] 熔点：35-40℃；

[0616] NMR(CDCl3)δ：0.88(6H，t，J ＝ 7Hz)，0.9-1.4(8H，m)，1.6-2.2(8H，m)，3.2-3.4(4H，m)；

[0617] MS m/z：250(M+)。

[0618] 螺[7，8，9，10-四氢咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮-3，1’-环戊烷](化合物74)

[0619]

[0620] 熔点：270.5℃(分解)；

[0621] NMR(CDCl3)δ：1.8-2.2(10H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.6-2.8(4H，m)，6.44(1H，d，J＝7Hz)，7.35(1H，d，J＝7Hz)；

[0622] MS m/z：242(M+)。

[0623] 螺[咪唑并[2，1-a]异喹啉-2(3H)-酮-3，1’-环戊烷](化合物75)

[0624]

[0625] 熔点：164.5-167.5℃；

[0626] NMR(CDCl3)δ：1.8-2.3(6H，m)，2.4-2.6(2H，m)，6.94(1H，d，J＝7Hz)，7.33(1H，d，J＝7Hz)，7.6-7.7(2H，m)，7.79(1H，t，J＝6Hz)，8.60(1H，d，J＝8Hz)；+

[0627] MS m/z：238(M)。

[0628] 螺[5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-苯并[f]茚满](化合物76)

[0629]

[0630] 熔点：252.5℃(分解)；

[0631] NMR(CDCl3-CD3OD(1∶1))δ：1.9-2.1(4H，m)，3.0-3.2(4H，m)，3.50(2H，d，J ＝18Hz)，3.79(2H，d，J＝18Hz)，7.4-7.5(2H，m)，7.75(2H，s)，7.8-7.9(2H，m)；

[0632] MS m/z：290(M+)。

[0633] 螺[5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-茚满](化合物77)[0634]

[0635] 熔点：276.5℃(分解)；

[0636] NMR(CDCl3-CD3OD(1∶1))δ：1.9-2.1(4H，m)，3.0-3.3(4H，m)，3.45(2H，d，J ＝17Hz)，3.66(2H，d，J＝17Hz)，7.30(4H，s)；
+

[0637] MS m/z：240(M)。

[0638] 示例性制备9

[0639] 以与示例性制备1相同的方式制备具有与起始材料相应的通式的化合物78至81。下文对于每一化合物给出了所得化合物的分析结果。结果表明所得化合物是目标化合物78至81。

[0640] 3，3-双(4-氯苄基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物78)

[0641]

[0642] 熔点：293.0-296.0(℃)。

[0643] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.11(2H，d，J＝14Hz)，3.55(2H，d，J＝14Hz)，6.62(1H，t，J＝7Hz)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，6.94(4H，d，J＝8Hz)，7.12(4H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，t，J＝
7Hz)，7.47(1H，d，J＝7Hz)；

[0644] MS m/z：382(M+)。

[0645] 8-环丙基甲氧基-3，3-二烯丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮(化合物79)[0646]

[0647] 熔点：139.0-142.0(℃)；

[0648] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.35-0.40(2H，m)，0.60-0.65(2H，m)，1.30-1.40(1H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.94(2H，d，J＝7Hz)，4.96(2H，brs)，5.02(2H，brs)，
5.40-5.65(2H，m)，6.57(1H，t，J＝7Hz，J＝8Hz)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，d，J＝
7Hz)；

[0649] MS m/z：284(M+)。

[0650] 螺[咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-(4’-羟基-茚满)](化合物80)

[0651]

[0652] 熔点：240.0℃(分解)；

[0653] 1H-NMR(CD3OD)δ：3.17(1H，d，J＝17Hz)，3.19(1H，d，J＝17Hz)，3.50(1H，d，J＝17Hz)，3.61(1H，d，J＝17Hz)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，6.70-6.80(2H，m)，7.07(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，d，J＝9Hz)，7.51(1H，d，J＝7Hz)，7.81(1H，d，J＝8Hz)；
+

[0654] MS m/z：352(M)。

[0655] 螺[8-羟基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，2’-茚满](化合物81)

[0656]

[0657] 熔点：285.0-290.0℃；

[0658] 1H-NMR(CDCl3)δ：3.22(2H，d，J＝17Hz)，3.91(2H，d，J＝17Hz)，6.57(1H，dd，J＝6Hz，J＝7Hz)，6.82(1H，d，J＝6Hz)，7.27(1H，d，J＝7Hz)，7.31(4H，s)；

[0659] MS m/z：352(M+)。

[0660] 示例性制备10

[0661] 以与示例性制备5相同的方式制备具有与起始材料相应的通式的化合物82至83。下文对于每一化合物给出了所得化合物的分析结果。结果表明所得化合物是目标化合物82至83。

[0662] 螺[8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，4’-(1’-环戊烯)](化合物82)

[0663]

[0664] 熔点：200.0-202.0℃；

[0665] 1H-NMR(CDCl3)：2.64(2H，d，J ＝ 17Hz)，3.29(2H，d，J ＝ 17Hz)，3.96(3H，s)，5.88(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝7Hz，J＝8Hz)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，d，J＝7Hz)；

[0666] MS m/z：216(M+)。

[0667] 螺[8-环丙基甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-2(3H)-酮-3，4’-(1’-环戊烯)](化合物83)

[0668]

[0669] 熔点：134.0-137.0℃；

[0670] 1H-NMR(CDCl3)δ：0.35-0.40(2H，m)，0.60-0.70(2H，m)，1.30-1.40(1H，m)，2.64(2H，d，J＝16Hz)，3.28(2H，d，J＝16Hz)，3.98(2H，d，J＝7Hz)，5.88(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝7Hz，J＝8Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝7Hz)；

[0671] MS m/z：256(M+)。

[0672] 示例性药物剂型

[0673] 下表显示了可以根据本发明进行给药的典型药物组合物。

[0674]组分 每10mg片剂的量 每60mg片剂的量
化合物24 10mg 60mg
甘露醇 95.9mg 45.9mg
微晶纤维素 19.3mg 19.3mg
低取代的羟丙基纤维素 7.0mg 7.0mg
羟丙基纤维素 5.0mg 5.0mg
硬脂酸镁 2.8mg 2.8mg
共计 140.0mg 140.0mg

[0675] 以上用实施例描述了本发明。实施例以实例的方式给出。本领域技术人员应当理解，可获得多种变体并且那些变体包括在本发明的范围内。

[0676] 例如，以上实施例使用小鼠作为哺乳动物。然而，能够使用包括人类在内的其它哺乳动物。即使在这样的情况下，以上的化合物1至83在包括人类在内的其它哺乳动物中仍显示出抗抑郁、神经保护、β-淀粉样蛋白沉积抑制或衰老延缓活性。