一种治疗过敏性紫癜药物的配方及其制备方法

摘要

本发明公开一种治疗过敏性紫癜的纯中药药物制剂的配方、制备方法、用途、主要药效学研究结果及其毒性研究结果。该中药的配方特征在于：水牛角6～150重量份、黄芩3～75重量份、紫草3～75重量份、牡丹皮3～75重量份、棕榈(炭)4～100重量份、仙鹤草3～75重量份、玄参2～50重量份、金银花4～100重量份、连翘2～50重量份、苦参4～100重量份。本品的处方来源于经验方，根据多年的临床经验，依据中医理论加减化裁而成，组方合理，具有清热解毒、凉血止血的功效，用于治疗过敏性紫癜。有良好的抗过敏和止血作用，能在较短的时间内使紫癜消除，起效快，疗效可靠。其制剂的制备工艺合理，可操作性强，适合于产业化生产。

权利要求

1.一种治疗过敏性紫癜的药物，其特征是由下列重量份数的中药原料及方法制成的：水牛角30重量份、黄芩15重量份、紫草15重量份、牡丹皮15重量份、棕榈炭20重量份、仙鹤草15重量份、玄参10重量份、金银花20重量份、连翘10重量份、苦参20重量份；

制备方法：

a、取紫草、牡丹皮、仙鹤草、连翘加6倍量的90％乙醇回流提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，60℃以下减压回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的浸膏，备用；

b、上述药渣与水牛角、黄芩、棕榈炭、玄参、苦参一起加10倍量水煎煮3次，每次1.5小时，煎液滤过，合并滤液，80℃以下减压浓缩至80℃时测相对密度1.10～1.15浸膏，另存备用；

c、取金银花加10倍量水80℃温浸3次，每次30分钟，滤过，合并滤液，80℃以下减压浓缩至80℃时测相对密度1.10～1.15的浸膏；

d、将a项、b项和c项所得的浸膏合并，混匀，继续60℃以下减压浓缩至60℃时测相对密度1.28～1.32，60℃、0.08Mpa减压干燥至干浸膏，取干浸膏粉碎成细粉，加入甜菊素

15g，加入糊精至1000g，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，即得。

2.如权利要求1所述一种治疗过敏性紫癜的药物的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：a、取紫草、牡丹皮、仙鹤草、连翘加6倍量的90％乙醇回流提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，60℃以下减压回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的浸膏，备用；

b、上述药渣与水牛角、黄芩、棕榈炭、玄参、苦参一起加10倍量水煎煮3次，每次1.5小时，煎液滤过，合并滤液，80℃以下减压浓缩至80℃时测相对密度1.10～1.15浸膏，另存备用；

c、取金银花加10倍量水80℃温浸3次，每次30分钟，滤过，合并滤液，80℃以下减压浓缩至80℃时测相对密度1.10～1.15的浸膏；

d、将a项、b项和c项所得的浸膏合并，混匀，继续60℃以下减压浓缩至60℃时测相对密度1.28～1.32，60℃、0.08Mpa减压干燥至干浸膏，取干浸膏粉碎成细粉，加入甜菊素

15g，加入糊精至1000g，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，即得。

3.如权利要求1所述的药物在制备治疗过敏性紫癜的药物中的应用。

说明书

一种治疗过敏性紫癜药物的配方及其制备方法

背景技术

[0001] 过敏性紫癜(HSP)，又名出血性毛细血管中毒症，是一种较常见的毛细血管变态反应引起的出血性疾病。由于机体对某些过敏原产生自身免疫反应，形成免疫复合物损耗小血管，发生广泛的毛细血管和小动脉炎，甚至坏死性小动脉炎。血管壁的通透性和脆性增强，血管周围浸润及血浆血样渗出，导致皮下组织、粘膜和内脏器官出血。目前临床上尚未发现用于治疗过敏性紫癜的中成药。

发明内容

[0002] 本发明的目的是开发一种有效地用于治疗过敏性紫癜的药物，其中包括药物的组成、制备方法、用途、主要药效学研究结果及毒性研究结果。

[0003] 本发明的优点是：本品是由临床经验方开发研制的纯中药复方制剂，具有清热解毒，凉血止血的功效，用于治疗过敏性紫癜。症见肌肤斑色鲜红或紫暗，甚或发黑，起病急骤，发热，烦渴，溺赤便秘，或关节腰腹疼痛，舌红苔黄，脉滑数或弦数。其特点是在短时间内发挥抗过敏、止血作用，缓解临床症状，治愈疾病。

[0004] 过敏性紫癜属中医“血证”、“发斑”等范畴。多由患者禀赋不足，脏腑蕴热，加之感受外邪，风毒内侵，或挟温热邪毒进犯肠胃，感时毒炽盛，伤及血络，血遇热则溢，热毒迫血妄行，血不循经，溢渗脉外，发于肌肤则为紫癜(肌衄)。治当清热解毒，凉血止血。

[0005] 本方专为过敏性紫癜而设，是感受时毒炽盛，热入血分，伤及血络，血遇热则溢，热毒迫血妄行，血不循经，溢渗脉外，发于肌肤则为紫癜，总由热毒炽盛于血分所致。治疗上除清热解毒外，还需凉血止血。《温热经纬》说：“入血就恐耗血动血，直须凉血散血”。方中用水牛角咸寒清营凉血，清热解毒，为君药；热入营血，血热妄行，溢于肌肤，则为紫癜，故用黄芩、紫草、牡丹皮、棕榈炭、仙鹤草凉血止血，协助君药清解血分热毒，并能散瘀，以防止血留瘀，共为臣药；以玄参协助君药清热养阴，以治热甚伤阴，以金银花、连翘、苦参协助君药清热解毒共为佐使药，引诸药直达病所。诸药合用，清热之中兼以养阴，热清血宁而无耗血之虑，凉血之中兼以散瘀，血止而无留瘀之弊。共奏清热解毒，凉血止血的功效。

[0006] 本发明的目的是通过以下措施来实现的：

[0007] 1、一种用于治疗过敏性紫癜的中药复方制剂，按以下重量比的中药原料所组成的药物制剂：

[0008] 水牛角(Bubalus bubalis Linnaeus)6～150重量份

[0009] 黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)3～75重量份

[0010] 紫 草( 新 疆 紫 草 Arnebia euchroma(Royle)Johnst.、紫 草 Lithospermum erythrorhizon Sieb.et Zucc.、内蒙紫草Arnebiaguttata Bunge)3～75重量份[0011] 牡丹皮(Paeonia suffruticosa Andr.)3～75重量份

[0012] 棕榈(炭)(Trachycarpus fortunei(Hook.f.)H.Wendl.)4～100重量份[0013] 仙鹤草(Agrimonia pilsa Ledeb)3～75重量份

[0014] 玄参(Scrophularia ningpoensis Hensl.)2～50重量份

[0015] 金银花(忍冬Lonicera japonica Thunb.红腺忍冬Lonicerahypoglauca Miq.山银花Lonicera confuse DC.或毛花柱忍冬Lonicera dasystyla Rehd.)4～100重量份[0016] 连翘(Forsythia suspensa(Thunb.)Vahl)2～50重量份

[0017] 苦参(Sophora flavescens Ait.)4～100重量份。

[0018] 2、中药复方制剂的优选比例是(拉丁名略)：

[0019] 水牛角30重量份、黄芩15重量份、紫草15重量份、牡丹皮15重量份、棕榈(炭)20重量份、仙鹤草15重量份、玄参10重量份、金银花20重量份、连翘10重量份、苦参20重量份。

[0020] 3、制备方法：

[0021] 以上10味药材，取紫草、牡丹皮、仙鹤草、连翘加6倍量的90％乙醇回流提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇(60℃以下)，浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的浸膏，备用；药渣与水牛角、黄芩、棕榈、玄参、苦参一起加10倍量水煎煮3次，每次1.5小时，煎液滤过，合并滤液，减压浓缩(80℃以下)至相对密度1.10～
1.15(80℃)浸膏，另存备用；取金银花加10倍量水80℃温浸3次，每次30分钟，滤过，合并滤液，减压浓缩(80℃以下)至相对密度1.10～1.15(80℃)的浸膏，与醇提浸膏和水煎煮浸膏合并，混匀，继续减压浓缩(60℃以下)至相对密度1.28～1.32(60℃)，减压干燥(60℃、0.08Mpa)至干浸膏，取干浸膏粉碎成细粉，加入甜菊素15g，加入糊精至1000g，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，即得。

[0022] 4、主要药效学试验

[0023] 4.1本品对角叉菜所致大鼠足跖肿张的影响

[0024] 取Wistar大鼠60只，随机分为对照组；阳性对照药醋酸地塞米松0.001g/kg组；本品10g/kg、5g/kg、2.5g/kg组，共五组，每组12只。受试药物用蒸馏水配制成混悬液，大鼠ig给药15ml/kg，对照组给予同等体积的蒸馏水。每天给药1次，连续5天，于末次给药后0.5h，于大鼠右侧足跖部皮下注射(sc)1％角叉菜0.1mL/只。分别于注射角叉菜前、注射角叉菜后0.5h、1h、3h、5h和24h用无弹性软尺测量踝关节周长。以注射前后两踝关节周长差为肿胀度，比较给药组与对照组之间的差异，并求出肿胀抑制率。结果以均数加减标准差表示，统计学处理方法采用组间t-检验。

[0025]

[0026] 结果各组动物足跖部注射角叉菜后不同时间足肿胀度以及给药组相对于对照组的肿胀抑制率见表1。

[0027] 表1.本品对角叉菜所致大鼠足跖肿胀度的影响(x±s，n＝12)

[0028]

[0029] 注：与对照组比较，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；“()”括号内为肿胀抑制百分率。

[0030] 从表1所列的试验数据可以看出，各组动物注射角叉菜后不同时间足跖肿胀程度均比注射角叉菜前明显增加，本品10g/kg和5g/kg和2.5g/kg三个剂量组动物注射角叉菜后0.5h、1h、3h、5h和24h肿胀度均明显低于对照组(P＜0.001、P＜0.01或P＜0.05)。上述试验结果表明，本品对角叉菜所致大鼠足跖肿胀度具有明显的抑制作用。

[0031] 4.2本品对大鼠血小板最大聚集率的影响(比浊法)

[0032] 取Wistar大鼠50只，随机分为对照组；阳性对照药醋酸地塞米松0.001g/kg组；本品10g/kg、5g/kg、2.5g/kg组，共五组，每组10只。受试药物用蒸馏水配制成混悬液，大鼠ig给药15ml/kg，对照组给予同体积蒸馏水，每天给药1次，连续5天，于末次给药后1h，器械用2％桂油-石油醚硅化，戊巴比妥钠麻醉，主动脉取血，枸橼酸钠9∶1抗凝，1500转离心20min上清为富血小板血浆(PRP)，4000转离心20min上清为贫血小板血浆(PPP)。校正血小板聚集仪，测血小板最大聚集率。结果以均数加减标准差表示，统计学处理方法采用组间t-检验。

[0033] 结果各组动物末次给药后1h血小板最大聚集率见表2。

[0034] 表2.本品对大鼠血小板最大聚集率的影响(x±s)

[0035]

[0036] 从表2所列的试验数据可以看出，本品10g/kg和5g/kg两个剂量组动物的血小板最大聚集率均明显低于对照组(分别为P＜0.01和P＜0.05)。上述试验结果表明，本品对大鼠血小板最大聚集率具有明显的抑制作用。

[0037] 4.3本品对大鼠被动皮肤过敏反应的影响

[0038] 首先制备抗血清：取雄性大鼠5只，每只均以卵清蛋白1mg、氢氧化铝10mg、盐水1ml混合均匀ip，进行初次免疫，第10天重复进行加强免疫，于第14d采血，离心取血清，置-4℃冰箱备用。以同种大鼠50只，随机分对照组；阳性对照药醋酸地塞米松0.001g/kg组；本品10g/kg、5g/kg、2.5g/kg组，共五组，每组10只。受试药物用蒸馏水配制成混悬液，大鼠ig给药15ml/kg，对照组给予同等体积的蒸馏水，大鼠ig给药，每天1次，连续7天。
于给药第5天剃去大鼠背部的毛，在脊中线两侧分别以1∶5血清皮内注射0.1ml，形成皮丘。致敏48h，于最后一次给药1h，ivl％伊文思兰(内含5％卵清蛋白)1.5ml。30min后处死大鼠，剪下带有蓝斑的皮肤，剪碎加入盛有5ml丙酮-生理盐水(7∶3)试管内，浸泡
24h，离心后取上清液，于波长610nm处测定吸光度。结果以均数加减标准差表示，统计学处理方法采用组间t-检验。

[0039] 结果各组动物末次给药后1小时吸光度值见表3。

[0040] 表3.本品对大鼠皮肤被动过敏的影响(x±s)

[0041]

[0042] 注：与对照组比较：*P＜0.05；**P＜0.01。

[0043] 从表所列的试验数据可以看出，本品10g/kg和5g/kg两个剂量组的吸光度值明显低于对照组(均为P＜0.05)；本品2.5g/kg剂量组与对照组比较虽无显著性差异，但仍能看出一定的降低吸光度值的作用趋势。上述试验结果表明，本品对大鼠皮肤被动过敏反应具有明显的抑制作用。

[0044] 4.4本品对Dextran诱发大鼠肠系膜急性微循环障碍的影响

[0045] 取大鼠按文献随机分为对照组；阳性对照药银杏叶片0.1g/kg组；本品10g/kg、5g/kg、2.5g/kg组，共五组，每组10只。受试药物用蒸馏水配制成混悬液，灌胃给药15ml/kg，对照组灌胃给予等体积蒸馏水。给药1h后戊巴比妥钠40mg/kg ip麻醉，于腹正中线2cm的切口，把大鼠近盲肠段肠系膜铺于盛有恒定37℃的台氏液的有机玻璃灌流盒内，通过微循环显微镜和微图象计算机处理装置观察记录肠系膜注射Dextran 0min、5min、15min、
30min、45min、60min的微动脉流速、微静脉流速、微动脉血管口径、微静脉血管口径、毛细血管开放数和微静脉血流状态的变化，以10％Dextran6ml/kg舌静脉给药，制备急性微循环障碍模型。血液流态的测定：采用血液流态的加权积分法[4]：线流、线粒流(1、2态)0分；
粒线流(3态)为0.2分；粒流(4态)为0.8分；粒缓流(5态)为1.6分；粒摆流(6态)为4.0分；全停滞(7态)为6.0分。结果以均数加减标准差表示，统计学处理方法采用组间t-检验。

[0046] 结果各组动物舌静脉注射Dextran前和静脉注射Dextran后不同时间微动脉流速、微静脉流速、微动脉血管口径、微静脉血管口径、毛细血管开放数和微静脉血流状态的影响见表4～表9。

[0047] 表4本品对大鼠肠系膜急性微循环障碍微动脉流速的影响(x±s，n＝10)[0048]* **

[0049] 注：与对照比较，p＜0.05；p＜0.01。

[0050] 表5本品对大鼠肠系膜急性微循环障碍微静脉流速的影响(x±s，n＝10)[0051]* **

[0052] 注：与对照比较，p＜0.05；p＜0.01。

[0053] 表6本品对大鼠肠系膜急性微循环障碍微动脉口径的影响(x±s，n＝10)[0054]

[0055] 注：与对照比较，*p＜0.05；**p＜0.01。

[0056] 表7本品对大鼠肠系膜急性微循环障碍微静脉口径的影响(x±s，n＝10)[0057]

[0058] 注：与对照比较，*p＜0.05；**p＜0.01。

[0059] 表8本品对大鼠肠系膜急性微循环障碍毛细血管开放数的影响(x±s，n＝10)[0060]

[0061] 注：与对照比较，*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001。

[0062] 表9本品对大鼠肠系膜急性微循环障碍微静脉流态的影响(x±s，n＝10)[0063]

[0064] 注：与对照比较，*p＜0.05。

[0065] 从表4～表9所列的试验数据可以看出，本品10g/kg、5g/kg和2.5g/kg三个剂量组静脉注射Dextran后不同时间微动脉流速、微静脉流速、微动脉血管口径、微静脉血管口径、毛细血管开放数和微静脉血流状态明显多于对照组(分别为P＜0.001、P＜0.01或P＜0.05)。上述试验结果表明，本品具有明显的活血化瘀改善微循环作用。

[0066] 5、急性毒性实验

[0067] 本品因受药液浓度、灌胃给药容积的限制无法测得半数致死量(LD50)，以最大药液浓度(0.67g/ml)及动物最大给药容积(0.4ml/10g体重)一日内灌胃给药2次(间隔4小时)，一日内最大给药剂量为53.6g/kg。连续观察14天，在此剂量下，动物均未出现明显毒性反应。给药后全部动物体重逐渐增长，14天内动物无一死亡，未见到任何毒性反应，亦未发现毒性靶器官。

[0068] 6、长期毒性实验

[0069] 方法：根据本品的大鼠药效学有效剂量和临床拟用日剂量，本试验设计三个剂量组，为16g/kg、8g/kg和4g/kg组，按体表面积等效折算分别相当于大鼠药效学剂量的10.4、5.2和2.6倍和一个对照组，每组40只大鼠，雌雄各半，每日口服灌胃给药2次，给药体积
2ml/100g体重，每周给药6天，连续给药二十六周。试验期间对大鼠的外观行为进行观察、对体重、摄食量等指标进行检测，并分别于给药十三周末、二十六末及四周恢复期结束计算脏器系数，进行血液学、血液生化学检测和病理组织学检查。

[0070] 结果：试验期间，各给药组动物行为活动和外观体征无异常表现；各给药组动物摄食量、体重增长无明显影响，与对照组比较无显著性差别(P＞0.05)；各给药组未发现对血液学及血液生化学等指标与药物毒性相关的不良影响，与对照组比较无显著性差别(P＞0.05)；各给药组动物脏器组织外观形态、位置及脏器切面未见异常，但给药十三周末、二十六周末脾脏和胸腺脏器系数明显低于对照组(P＜0.05或P＜0.01)，其它脏器系数无