羟丙基-β-环糊精在氯霉素滴眼剂中的应用及方法

摘要

本发明是一种羟丙基-β-环糊精在氯霉素滴眼剂中的应用。其特征在于在氯霉素滴眼液的配方中加入羟丙基-β-环糊精，其加入量为10～80g/L。本发明经过一系列的实验找到了提高氯霉素滴眼液稳定性的HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)，其能将氯霉素的溶解度提高6倍左右，并由于其空腔结构对氯霉素的包合，有效的阻断了水溶液中各种离子催化的氯霉素水解反应，使氯霉素在水溶液中的降解得到了巨大的缓解，通过实验，在加速6个月、常温存放24个月后，氯霉素滴眼液的各项指标仍能符合《中国药典》标准要求，氯霉素二醇物含量小于8％，对硝基苯甲醛含量为0，因而大大提高了氯霉素滴眼液的稳定性。

权利要求

1.羟丙基-β-环糊精在氯霉素滴眼剂中的应用，其特征在于在氯霉素滴眼液的标准配方中加入羟丙基-β-环糊精，其加入量为5～15g/L，所使用氯霉素滴眼液的pH值为6～

7。

2.权利要求1所述的羟丙基-β-环糊精在氯霉素滴眼剂中的应用方法，其特征在于按以下步骤进行：

1)将氯霉素滴眼液的标准配方中的氯霉素、羟丙基-β-环糊精放入150mL水中，搅拌

30min使之充分溶解且混合均匀后，放置，备用；

2)将氯霉素滴眼液的标准配方中的硼砂、硼酸放入300mL水中，搅拌使之充分的溶解后，备用；

3)将氯霉素滴眼液的标准配方中的醋酸苯汞放入500mL水中，充分的搅拌使之溶解后，放置，备用；

4)将上述1)、2)、3)步骤的溶液一起装入容器中，加水至1L，搅拌10min使之混合均匀后，灌装入小瓶，即得。

说明书

羟丙基-β-环糊精在氯霉素滴眼剂中的应用及方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药品技术领域，具体地说是羟丙基-β-环糊精在氯霉素滴眼剂中的应用及方法。

背景技术

[0002] 氯霉素(Chloramphenicol)为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。为白色针状或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦，在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶；在水中微溶。

[0003] 氯霉素于1947年发现，系委内瑞拉链霉菌产生的一种广谱抗生素，也是世界上第一个全化学合成的抗生素。由于抑菌谱广、效果好且廉价，曾以各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服混悬液、溶液剂、膏剂、油剂、注射粉针剂及眼用剂等，广泛的运用于临床，但由于其抑制骨髓造血系统，引起再生障碍性贫血，所以临床应用受限，但对于其他抗生素药物无效的某些严重感染氯霉素仍可适用，如伤寒、脑膜炎、立克次体病及其他沙门菌属感染。

[0004] 尽管氯霉素的大多数剂型在临床上已较少应用，但一直以来氯霉素仍被广泛的用于治疗急性耳部和眼部感染，常以氯霉素眼膏、氯霉素滴眼液、氯霉素滴耳液的形式应用，在该应用形式下可有效的避免氯霉素的毒性。

[0005] 氯霉素滴眼液是一种常见的眼科用药，适用于急性或慢性结膜炎，包括眼睑缘炎、角膜溃疡、沙眼、麦粒肿、泪囊炎等。收录于BP(英国药典)、BNF(英国国家药品集)、USP(美国药典)、JP(日本药局方)、《中国药典》2005年版二部，曾经作为OTC甲类药品在商场上广泛流通使用，目前仍占有很大的市场份额，在眼科用药市场稳居销售量第一。

[0006] 氯霉素在溶液剂中不稳定，氯霉素容易分解为氯霉素二醇物、对硝基苯甲醛等，氯霉素二醇物及对硝基苯甲醛对眼睛有较强刺激性，影响患者使用，故《中国药典》2005年版二部中对氯霉素滴眼液中氯霉素二醇物及对硝基苯甲醛的含量均做出了明确规定，即氯霉素二醇物的含量不得高于8％，对硝基苯甲醛的含量不得高于0.5％。

[0007] 根据规定药品通常保质期定为2年，由于氯霉素滴眼液中氯霉素不稳定，在市场流通过程中，其保质期通常只能达到8个月，常出现在有效期内不合格的现象；由于氯霉素滴眼液的用量比较大，为保证人们的用药安全，所以现在迫切需要找到一种能在室温条件下稳定氯霉素滴眼液质量，保证在有效期内符合《中国药典》2005年版二部标准的方法。

[0008] 关于氯霉素滴眼剂稳定性研究中，陈国广等人采用β-环糊精对氯霉素滴眼剂的稳定性及其处方工艺的改进(氯霉素滴眼液的稳定性及其处方工艺的改进，华西药学杂志，2006，21(5)：443-445)研究中报道，加入β-环糊精可增强氯霉素滴眼剂稳定性；郭维儿采用β-环糊精对氯霉素滴眼剂的稳定性研究(β-环糊精增强氯霉素滴眼液稳定性研究，西北药学杂志，1998，13(3)：11)中表明β-环糊精可延长氯霉素滴眼剂的稳定性。但β-环糊精由于其在水中溶解度小，会导致氯霉素滴眼剂在贮存中出现沉淀，不符合氯霉素滴眼剂药典(2005版)质量要求。

发明内容

[0009] 本发明的目的是提供一种简单而有效的提高氯霉素滴眼剂稳定性的方法，即羟丙基-β-环糊精在氯霉素滴眼剂中的应用。能有效的提高氯霉素滴眼剂的稳定性。

[0010] 氯霉素结构中存在酰胺基、氯、硝基等活性基团，常发生酰胺键水解生成挥发性二氯乙酸和具有旋光性的氯霉素二醇物、氯的水解、氧化反应生成醛或酮以及硝基的还原反应等。这些反应也可能同时连续发生。从氯霉素的降解机理中可以看出，氯霉素滴眼液中的分解反应主要为一般酸碱催化的水解反应、进而引发的氧化还原反应。

[0011] 氯霉素分子中非极性基团大小适于进入HP-β-CD圆筒空腔中，所以包合反应容易进行，出现较负的自由能变化。氯霉素中硝基苯基团进入HP-β-CD空腔后，与苯环相连的C上的-OH容易与HP-β-CD空腔外侧的-OH形成氢键，从而使包合物的稳定性加强。

[0012] 本发明采用羟丙基-β-环糊精来改善氯霉素滴眼剂稳定性，羟丙基-β-环糊精(Hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-β-CD)作为一种药用辅料已经被广泛的用于增加难溶药物的水溶性、稳定性、溶出速率和生物利用度，它以其特殊的“外亲水，内疏水”的分子结构可以与一些极性、大小、形状及性质相匹配的客体分子或某些客体分子的疏水性基团形成包结物。羟丙基-β-环糊精(Hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-β-CD)由于水溶性好，对热稳定，对肾无毒，对肌肉和粘膜几乎无刺激，溶血作用低，被认为是最有前途的药物载体材料之一。

[0013] 本发明的氯霉素滴眼液使用β-CD的试验过程中发现，由于β-CD对氯霉素的包合，促进了氯霉素的溶解速度，但其包合产物在水溶液中并不稳定，常在加热冷却后产生沉淀，影响了滴眼剂的质量。本发明找到了β-CD的水溶性较好的衍生物HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)，其能将氯霉素的溶解度提高6倍左右，并由于其空腔结构对氯霉素的包合，有效的阻断了水溶液中各种离子催化的氯霉素水解反应，使氯霉素在水溶液中的降解得到了巨大的缓解。能有效提高氯霉素滴眼剂稳定性。

[0014] 以下为本发明所做过的一些试验，试验中加速试验、长期试验采用《中国药典》2005版相关规定实施：

[0015] 实验一：

[0016] Rx0.氯霉素 2.625g/L

[0017] 药用辅料 加至1L

[0018]加速0月 加速1月 加速2月
含量 104.58 102.32 99.41
氯霉素二醇物％ 0.63 4.53 6.66

[0019] 结果：氯霉素二醇物在加速2个月时即含量较高，难以保护在有效期内质量符合标准要求。

[0020] Rx1.氯霉素 2.625g/L

[0021] β-CD 2.5g/L

[0022] 药用辅料 加至1L

[0023]加速0月 加速1月 加速2月
含量 102.75 99.39 96.18
氯霉素二醇物％ 0.37 3.36 4.66

[0024] 结果：较基础配方，氯霉素二醇物含量降低，能有一定的的稳定作用，但其溶液有沉淀情况。

[0025] Rx2.氯霉素 2.625g/L

[0026] β-CD 2.5g/L

[0027] PVP-K30 2.5g/L

[0028] 药用辅料 加至1L

[0029]加速0月 加速1月 加速2月
含量 102.22 99.92 96.68
氯霉素二醇物％ 0.45 3.28 6.41

[0030] 结果：较基础配方，氯霉素二醇物含量降低，能有一定的的稳定作用，但其溶液有沉淀情况，但较处方1有所改善。

[0031] Rx3.氯霉素 2.625g/L

[0032] β-CD 2.5g/L

[0033] 透明质酸 2.5g/L

[0034] 药用辅料 加至1L

[0035]加速0月 加速1月 加速2月
含量 102.30 98.36 94.78
氯霉素二醇物％ 0.42 3.90 5.12

[0036] 结果：较基础配方，氯霉素二醇物含量降低，能有一定的的稳定作用，但其溶液有沉淀情况，但较处方1有所改善。

[0037] Rx4.氯霉素 2.625g/L

[0038] β-CD 2.5g/L

[0039] 羟丙基甲基纤维素 2.5g/L

[0040] 药用辅料 加至1L

[0041]加速0月 加速1月 加速2月
含量 101.29 97.31 94.55
氯霉素二醇物％ 0.40 4.09 4.45

[0042] 结果：较基础配方，氯霉素二醇物含量降低，能有一定的的稳定作用，其溶液有沉淀情况，但较处方1有所改善。

[0043] 从实验一的一系列试验可以看出，在滴眼剂中添加β-CD，可有效的减少氯霉素二醇物的含量；但由于β-CD的水溶性不好，室温下饱和浓度为1.9％，在室温储存过程中易产生沉淀，影响滴眼剂的质量，故我们在此基础上再次添加PVP-K30、透明质酸、羟丙基甲基纤维素以改变β-CD在水中的溶解稳定性，均取得了较好的效果。但总体来说，其改善情况有限，无法达到批量生产产品有效期内质量符合标准。

[0044] 实验二：

[0045] Rx1.氯霉素 2.625g/L

[0046] α-CD 10g/L

[0047] 药用辅料 加至1L

[0048]加速0月 加速1月
含量 101.41 97.95
氯霉素二醇物％ 0.67 4.01

[0049] 结果：与β型对比氯霉素稳定性并未有显著提高，溶液中出现沉淀情况。

[0050] Rx2.氯霉素 2.625g/L

[0051] γ-CD 10g/L

[0052] 药用辅料 加至1L

[0053]加速0月 加速1月
含量 100.09 96.52
氯霉素二醇物％ 0.45 3.53

[0054] 结果：与β型对比氯霉素稳定性并未有显著提高，溶液中出现沉淀情况。

[0055] Rx3.氯霉素 2.625g/L

[0056] HP-β-CD 10g/L

[0057] 药用辅料 加至1L

[0058]加速0月 加速1月
含量 100.31 97.05
氯霉素二醇物％ 0.45 3.17

[0059] 结果：与β型对比氯霉素稳定性有显著提高，溶液中无沉淀出现。

[0060] 通过实验二的一系列试验证明，α型、γ型的CD与β型对氯霉素稳定性的提高效果相差不大，而同样存在水溶性不好的问题。HP-β-CD对氯霉素稳定性的提高效果较以上三种均好，同时其水溶性较好，可利放大生产。

[0061] 实验三：

[0062] Rx0.氯霉素 2.625g/L

[0063] 药用辅料 加至1L

[0064]加速0月 加速1月
含量 104.83 93.39
氯霉素二醇物％ 0.46 6.10

[0065] Rx1.氯霉素 2.625g/L

[0066] HP-β-CD 5g/L

[0067] 药用辅料 加至1L

[0068]加速0月 加速1月
含量 100.12 95.01
氯霉素二醇物％ 0.48 3.99

[0069] 结果：氯霉素二醇物含量较空白减少，证明此浓度对氯霉素稳定性有一定改善作用。

[0070] Rx2.氯霉素 2.625g/L

[0071] HP-β-CD 10g/L

[0072] 药用辅料 加至1L

[0073]加速0月 加速1月
含量 100.70 97.7
氯霉素二醇物％ 0.43 3.17

[0074] 结果：氯霉素二醇物含量较空白减少，证明此浓度对氯霉素稳定性有一定改善作用。

[0075] Rx3.氯霉素 2.625g/L

[0076] HP-β-CD 15g/L

[0077] 药用辅料 加至1L

[0078]加速0月 加速1月
含量 104.64 99.7
氯霉素二醇物％ 0.32 2.96

[0079] 结果：氯霉素二醇物含量较空白减少，证明此浓度对氯霉素稳定性有一定改善作用。

[0080] Rx4.氯霉素 2.625g/L

[0081] HP-β-CD 50g/L

[0082] 药用辅料 加至1L

[0083]加速0月 加速1月
含量 100.67 97.84
氯霉素二醇物％ 0.32 1.96

[0084] 结果：氯霉素二醇物含量较空白减少，证明此浓度对氯霉素稳定性有一定改善作用。

[0085] 通过实验三的一系列试验证明：上述浓度的HP-β-CD均能提高氯霉素滴眼剂稳定性，随着HP-β-CD浓度的提高，氯霉素二醇物的含量不断的下降，HP-β-CD能显著提高氯霉素的稳定性。

[0086] 实验四：

[0087] 综合以上实验一至三得到的结果得出：在氯霉素滴眼剂中加入HP-β-CD对提高氯霉素的稳定性效果最好，但由于HP-β-CD价格昂贵，为控制滴眼剂的成本，使之具有实际的生产价值，又总结了实验三，选取一个HP-β-CD的用量进行放大中试，下面是对该用量下的氯霉素滴眼剂按《中国药典》2005版要求进行加速试验、长期试验观察的情况。

[0088] Rx：

[0089] 氯霉素 2.625g/L

[0090] HP-β-CD 15g/L

[0091] 药用辅料 加至1L

[0092] 加速试验情况：

[0093]加速0月 加速1月 加速2月 加速3月 加速6月
含量 100.73 98.70 95.69 92.44 85.51
氯霉素二醇物％ 0.29 2.43 4.54 5.19 7.81
对硝基苯甲醛％ 0 0 0 0 0

[0094] 长期试验情况：

[0095]0月 3月 6月 9月 12月 18月 24月
含量 100.73 100.09 98.43 96.26 95.44 93.07 86.20
氯霉素二醇物％ 0.29 1.95 3.01 4.29 5.17 7.05 7.82
对硝基苯甲醛％ 0 0 0 0 0 0 0

[0096] 结果：加速试验6个月、长期试验24个月内对硝基苯甲醛含量合格，氯霉素二醇物含量合格，证明HP-β-CD能显著有效的提高氯霉素滴眼液的稳定性。

[0097] 本发明的技术方案为：

[0098] 在氯霉素滴眼液的标准处方中加入HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)，其加入量为10～80g/L。

[0099] 所使用氯霉素滴眼液的pH值为6～7。

[0100] 羟丙基-β-环糊精在氯霉素滴眼剂中的应用方法，按以下步骤进行：

[0101] 1)将氯霉素滴眼液的配方中的氯霉素、羟丙基-β-环糊精放入150mL水中，搅拌30min使之充分溶解且混合均匀后，放置，备用；

[0102] 2)将氯霉素滴眼液的配方中的缓冲盐或等渗盐(氯化钠)放入300mL水中，搅拌使之充分的溶解后，备用；

[0103] 3)将氯霉素滴眼液的配方中的抑菌剂放入500mL水中，充分的搅拌使之溶解后，放置，备用；

[0104] 4)将上述1)、2)、3)步骤的溶液一起装入容器中，加水至1L，搅拌10min使之混合均匀后，灌装入小瓶，即得。

[0105] 本发明经过一系列的实验找到了提高氯霉素滴眼液稳定性的HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)，其能将氯霉素的溶解度提高6倍左右，并由于其空腔结构对氯霉素的包合，有效的阻断了水溶液中各种离子催化的氯霉素水解反应，使氯霉素在水溶液中的降解得到了巨大的缓解，通过实验，在加速6个月、常温存放24个月后，氯霉素滴眼液的各项指标仍能符合《中国药典》标准要求，氯霉素二醇物含量小于8％，对硝基苯甲醛含量为0，因而大大提高了氯霉素滴眼液的稳定性。

附图说明

[0106] 图1是羟丙基-β-环糊精包合氯霉素示意图。

具体实施方式

[0107] 实施例1：

[0108] 药物组份：

[0109] 氯霉素 2.625g/L

[0110] 硼砂 0.625g/L

[0111] 硼酸 17g/L

[0112] 醋酸苯汞 0.02g/L

[0113] HP-β-CD 15g/L

[0114] 水 加至1L

[0115] 标准：含氯霉素二醇物不得超过8％、对硝基苯甲醛不得超过0.5％。

[0116] 制法：

[0117] 1.将配方量的氯霉素、HP-β-CD放入150mL水中，搅拌30min使之充分溶解且混合均匀后，放置，备用；

[0118] 2.将配方量的硼砂、硼酸放入300mL水中，搅拌使之充分的溶解后，备用；

[0119] 3.将配方量的醋酸苯汞(或苯札溴铵、硫柳汞)放入500mL水中，充分的搅拌使之溶解后，放置，备用；

[0120] 4.将上述1、2、3的溶液一起装入容器中，加水至1L，搅拌10min使之混合均匀后，灌装入小瓶，即得。

[0121] 实施例2：

[0122] 药物组份中，HP-β-CD的用量为10g/L，其它成分和制法与实施例1相同。

[0123] 实施例3：

[0124] 药物组份中，HP-β-CD的用量为25g/L，其它成分和制法与实施例1相同。

[0125] 实施例4：

[0126] 药物组份中，HP-β-CD的用量为50g/L，其它成分和制法与实施例1相同。

[0127] 实施例5：

[0128] 药物组份中，HP-β-CD的用量为80g/L，其它成分和制法与实施例1相同。