胆酸粗品的精制方法

摘要

本发明公开了一种胆酸粗品的精制方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：将胆酸粗品加入适量的冰醋酸水溶液进行固相萃取，萃取液过滤后滤液回收醋酸，干燥析出物得A品；将A品加入适量的三乙胺溶液进行固相萃取，萃取液过滤后滤液用稀硫酸调pH值范围在2～3间，过滤，析出物水洗至中性得B品；将B品与乙醇混合加热回流过滤后，滤液放冷静置重结晶后过滤，结晶体干燥得成品。该发明得到的胆酸纯度高，精制效果特别好，而且操作简单，不使用有害溶剂，易于批量化生产。

权利要求

1.一种胆酸粗品的精制方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：将胆酸粗品加入适量的冰醋酸水溶液进行固相萃取，萃取液过滤后滤液回收醋酸，干燥析出物得A品；

将A品加入适量的三乙胺溶液进行固相萃取，萃取液过滤后滤液用稀硫酸调pH值范围在2～3间，过滤，析出物水洗至中性得B品；其中，所述三乙胺溶液的溶剂为水；

将B品与乙醇混合加热回流过滤后，滤液放冷静置重结晶后过滤，结晶体干燥得成品。

2.根据权利要求1所述的胆酸粗品的精制方法，其特征在于所述冰醋酸水溶液为浓度在15％以上的醋酸水溶液。

3.根据权利要求1所述的胆酸粗品的精制方法，其特征在于所述冰醋酸与胆酸粗品的重量比为1∶1～20∶1。

4.根据权利要求1所述的胆酸粗品的精制方法，其特征在于所述三乙胺溶液与A品的重量比为1∶1～10∶1。

5.根据权利要求1所述的胆酸粗品的精制方法，其特征在于所述三乙胺溶液浓度为

0.1％～15％。

6.根据权利要求1所述的胆酸粗品的精制方法，其特征在于乙醇与B品的重量比为

1∶1～5∶1。

7.根据权利要求1所述的胆酸粗品的精制方法，其特征在于所述乙醇的浓度在50％～

99.5％。

说明书

胆酸粗品的精制方法

技术领域

[0001] 本发明属于精细化工中的产品纯化技术领域，具体涉及一种胆酸粗品的精制方法。

背景技术

[0002] 胆酸是一种固醇，是人类4种主要胆汁酸中含量最丰富的1种，它由德国科学家海因里希·奥托·维兰德发现并对其结构进行测定，并由此获1927年诺贝尔化学奖。胆酸和鹅去氧胆酸是主要的初级胆汁酸，在肝脏由胆固醇产生，并与甘氨酸或牛磺酸结合生成甘胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸，然后分泌到胆汁中。在胆汁中，它们以钠盐或钾盐(胆汁盐)存在。在结肠内，胆酸和鹅去氧胆酸因细菌的早期解离和7α脱羟基作用形成次级胆酸，即分别产生去氧胆酸和石胆酸。

[0003] 肝分泌到胆汁中的胆汁盐(胆汁酸的钠盐)是强有力的乳化剂。胆汁流经小肠上部后，胆汁盐乳化脂肪，助其被消化吸收。在乳化脂肪小滴的脂肪酸和甘油酯被小肠下部吸收以后，胆汁盐也被重吸收。它们回到肝并被重新使用，因此，胆汁盐总在肝和小肠间循环。胆汁盐不仅对脂肪，还对所有脂溶性的营养物吸收特别重要。

[0004] 胆汁盐是强两性盐，在磷脂的辅助下形成微粒并乳化胆固醇和其它类脂。当患某些疾病发生胆汁盐生成或分泌缺陷时，就会在粪便中出现未消化和未吸收的脂肪。此时，脂溶性维生素A、D、E、K不能完全吸收，能导致维生素的营养性缺乏。含有胆酸盐的制剂用于胃肠道缺乏胆汁时加速乳化和脂溶性维生素脂肪的吸收。牛胆汁也被用于治疗慢性便秘。胆酸用于治疗先天初级胆酸合成缺陷。口服鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸以治疗不适合或不愿意手术的高胆固醇结石病人。熊去氧胆酸也被研究治疗某些肝脏疾病。口服鹅去氧胆酸还能减少肝脏合成胆固醇。而熊去氧胆酸则能增加胆固醇转变为其它胆汁酸，显著减少胆固醇。当口服给予胆汁酸时，胆汁酸(但不是胆汁酸盐)也有利胆作用，因此增加胆汁的分泌。
某些胆酸还有镇痉、健胃、降低血液中胆甾醇含量等作用。在家族性粥样硬化治疗研究中，含有胆汁盐的制剂也被用来作为乳化剂。牛胆汁盐也被用来治疗慢性便秘。胆酸用于治疗先天性胆汁合成障碍。

[0005] 化学精制品的胆酸主要用于配制人工牛黄、体外培育牛黄以及复方制剂清开灵口服液和清开灵注射液。由此得到的多种制剂在临床上有广泛的应用。但是，目前常用的胆酸精制技术，操作一般比较复杂，而精制效果并不理想。目前中国药典标准的胆酸纯度要求较低，含量要求仅为80％(HPLC法)。市售药用胆酸的含量通常仅为80％～85％(HPLC法)。本发明由此而来。

发明内容

[0006] 本发明目的是：提供一种胆酸粗品的精制方法，解决了现有技术中胆酸精制方法操作复杂，精制效果不好等问题。

[0007] 为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案如下：

[0008] 一种胆酸粗品的精制方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

[0009] 将胆酸粗品加入适量的冰醋酸水溶液进行固相萃取，萃取液过滤后滤液回收醋酸，干燥析出物得A品；

[0010] 将A品加入适量的三乙胺溶液进行固相萃取，萃取液过滤后滤液用稀硫酸调pH值范围在2～3间，过滤，析出物水洗至中性得B品；

[0011] 将B品与乙醇混合加热回流过滤后，滤液放冷静置重结晶后过滤，结晶体干燥得成品。

[0012] 优选的，所述冰醋酸水溶液为浓度在15％以上的醋酸水溶液。

[0013] 优选的，所述冰醋酸与胆酸粗品的重量比为1∶1～20∶1。

[0014] 优选的，所述三乙胺溶液与A品的重量比为1∶1～10∶1。

[0015] 优选的，所述三乙胺溶液浓度为0.1％～15％。

[0016] 优选的，所述乙醇与B品的重量比为1∶1～5∶1。

[0017] 优选的，所述乙醇的浓度在50％～99.5％。

[0018] 优选的，所述三乙胺溶液的溶剂选自水、丙酮、丙酮-水混合溶剂。

[0019] 更为具体的，一种胆酸粗品的精制方法。该方法包括以下操作步骤：

[0020] (1)冰醋酸萃取：取含量50％～80％的市售胆酸粗品，加入7∶1的冰醋酸搅拌、浸泡，过滤。滤液回收醋酸，将析出物烘干，得胆酸A品。

[0021] (2)三乙胺萃取：取胆酸A品，按5∶1加入10％三乙胺水溶液，搅拌、浸泡。过滤。滤液加稀硫酸调节p H2～3。过滤，水洗至中性。得湿品胆酸B品。

[0022] (3)乙醇重结晶：取95％乙醇、湿品胆酸B品，按1.5∶1的比例混合，加热回流，过滤，放冷，静置。过滤。干燥。得精制品胆酸。

[0023] 本发明精制过程的反应式为：

[0024]

[0025] 本发明的有益效果在于：

[0026] 经本发明技术方案精制可得到在99％以上(HPLC法)的高纯度胆酸，精制效果特别好，而且操作简单，不使用有害溶剂，易于批量化生产。

附图说明

[0027] 下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：

[0028] 图1为本发明实施例精制后的胆酸检测的色谱图；

[0029] 图2为本发明另一实施例精制后的胆酸检测的色谱图；

[0030] 图3为本发明又一实施例精制后的胆酸检测的色谱图；

[0031] 图4为本发明又一实施例精制后的胆酸检测的色谱图；

[0032] 图5为本发明又一实施例精制后的胆酸检测的色谱图。

具体实施方式

[0033] 为了更详尽的表述上述发明的技术方案，以下本发明人列举出具体的实施例来明技术效果；需要强调的是，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。

[0034] 实施例1胆酸粗品的精制

[0035] 取粗品胆酸1Kg，胆酸含量为70％。加入7∶1的冰醋酸搅拌、浸泡8小时，过滤。滤液回收醋酸，将析出物烘干，得胆酸A品780g，含量82％。

[0036] 取胆酸A品，按5∶1加入10％三乙胺水溶液，搅拌、浸泡。过滤。滤液加稀硫酸调节p H2～3。过滤，水洗至中性。得湿品胆酸B品。

[0037] 取湿品胆酸B品，按1.5∶1的比例加入95％乙醇，混合，加热回流，过滤，放冷，静置。过滤。干燥。得精品胆酸490g。检测含量为98.9％

[0038] 实施例2胆酸粗品的精制

[0039] 取粗品胆酸1Kg，胆酸含量为57％。加入7∶1的70％醋酸水溶液搅拌、浸泡8小时，过滤。滤液回收醋酸，将析出物烘干，得胆酸A品630g，含量75％。

[0040] 取胆酸A品，按5∶1加入15％三乙胺水溶液，搅拌、浸泡。过滤。滤液加稀硫酸调节p H2～3。过滤，水洗至中性。得湿品胆酸B品。

[0041] 取湿品胆酸B品，按1.5∶1的比例加入75％乙醇，混合，加热回流，过滤，放冷，静置。过滤。干燥。得精品胆酸380g，含量98.9％。

[0042] 实施例3胆酸粗品的精制

[0043] 取粗品胆酸1Kg，胆酸含量为79％。加入3∶1的冰醋酸搅拌、浸泡8小时，过滤。滤液回收醋酸，将析出物烘干，得胆酸A品795g，含量84％。

[0044] 取胆酸A品，按5∶1加入7％三乙胺水溶液，搅拌、浸泡。过滤。滤液加稀硫酸调节p H2～3。过滤，水洗至中性。得湿品胆酸B品。

[0045] 取湿品胆酸B品，按5∶1的比例加入99％乙醇，混合，加热回流，过滤，放冷，静置。过滤。干燥。得精品胆酸503g，含量99.3％。

[0046] 实施例4胆酸粗品的精制

[0047] 取粗品胆酸1Kg，胆酸含量为75％。加入5∶1的冰醋酸搅拌、浸泡8小时，过滤。滤液回收醋酸，将析出物烘干，得胆酸A品770g，含量82％。

[0048] 取胆酸A品，按10∶1加入10％三乙胺水溶液，搅拌、浸泡。过滤。滤液加稀硫酸调节p H2～3。过滤，水洗至中性。得湿品胆酸B品。

[0049] 取湿品胆酸B品，按1.5∶1的比例加入95％乙醇，混合，加热回流，过滤，放冷，静置。过滤。干燥。得精品胆酸500g，含量99.2％。

[0050] 实施例5胆酸粗品的精制

[0051] 取粗品胆酸1Kg，胆酸含量为69％。加入10∶1的80％醋酸水溶液搅拌、浸泡8小时，过滤。滤液回收醋酸，将析出物烘干，得胆酸A品520g，含量79％。

[0052] 取胆酸A品，按8∶1加入10％三乙胺水溶液，搅拌、浸泡。过滤。滤液加稀硫酸调节p H2～3。过滤，水洗至中性。得湿品胆酸B品。

[0053] 取湿品胆酸B品，按1.5∶1的比例加入95％乙醇，混合，加热回流，过滤，放冷，静置。过滤。干燥。得精品胆酸410g，含量98.9％。

[0054] 实施例6精品胆酸的含量测定方法：HPLC法。

[0055] 色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-冰醋酸(55∶45∶0.5)为流动相；流速每分钟1ml；RID检测器；理论板数按胆酸峰计应不低于3000。

[0056] 测定法：取105℃干燥至恒重的胆酸样品，精密称定，加甲醇溶解并稀释至每1ml中含胆酸5mg的溶液，滤过，取续滤液作为样品溶液。取样品溶液10μl进样。记录色谱图，归一法计算胆酸含量。

[0057] 实施例1、2、3、4、5得到的样品的检测结果分别见图1～图5。

[0058] 上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。