注射用紫丁香苷、制备方法及应用

摘要

注射用紫丁香苷、制备方法及应用。本发明可提供在临床上安全使用的具有抗疲劳，镇静安神，扩张血管，降低血液粘度，止血等药理作用的注射剂。其组成包括：紫丁香苷、药理允许的pH调节物质、稳定剂，赋形剂，每支即每50mg-2800mg干物质中，紫丁香苷为5mg-2000mg，赋形剂加入量为0.04～0.8g，稳定剂的加入量为0.0001mg/支～0.1g/支；以上物质中，所述的pH调节物质为其重量分数pH值调节为3.5～7.5时的加入量。本发明的产品用于制备抗疲劳，镇静安神，扩张血管，降低血液粘度，止血，抗忧郁，抗抑郁药物。

权利要求

1.一种注射用紫丁香苷，其组成为：紫丁香苷、药理允许的pH调节物质、稳定剂、赋形剂，其特征是：每支即每50mg-2800mg 干物质中，紫丁香苷为5mg-2000mg，赋形剂加入量为

0.04~0.8g，稳定剂的加入量为0.0001mg/支~0.1g/支；

以上物质中，所述的pH调节物质的重量分数为pH值调节为3.5~7.5时的加入量，紫丁香苷分子式：C17H24O9，分子量：372.36，其结构式为：，

所述的pH调节物质是无机酸、酸性氨基酸、一种无机酸和一种酸性氨基酸的混合物、枸橼酸、酒石酸、马来酸、无机碱、碱性氨基酸、或者一种无机碱和一种碱性氨基酸的混合物；

所述的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠、依地酸钙钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、维生素C、D-异抗坏血酸、L-半胱氨盐酸盐；

所述的赋形剂为乳糖或甘露醇或右旋糖酐。

2.根据权利要求1所述的注射用紫丁香苷，其特征是：所述的pH调节物质中无机酸为盐酸、磷酸；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。

3.根据权利要求1所述的注射用紫丁香苷，其特征是：所述的酸性氨基酸为、L-亮氨酸、或者L-谷胱甘肽；碱性氨基酸为赖氨酸、精氨酸、缬氨酸、或者L-异亮氨酸。

4.一种权利要求1-3所述的注射用紫丁香苷制备方法，其特征是：先将部分pH调节物质溶解于500-5000ml注射用水中，加入全量的稳定剂，加热至50-60℃，再将全部的紫丁香苷溶于上述溶液中，加入赋形剂40-800g，然后再搅拌，再用pH调节物质调pH至3.5-7.5，用0.01%-0.5%针剂活性炭，50℃搅拌20分钟，之后过滤，再补足注射用水至1000-6000ml，并过0.22微米的膜，灌装，制成1000支，冻干。

说明书

注射用紫丁香苷、制备方法及应用

技术领域：

[0001] 本发明涉及一种紫丁香苷粉针剂及其制备方法，以及该物质在制备抗疲劳，镇静安神，扩张血管，降低血液粘度，止血等药理作用的注射剂方面的应用。背景技术：

[0002] 目前市场相关的含有紫丁香苷的注射剂只有刺五加注射剂等中药复方制剂，尚无供临床使用的紫丁香苷注射剂。紫丁香苷为木犀科欧丁香Syringa vulgarisL.树皮、五加科刺五加等植物中分离提取的一种水溶性物质，是刺五加等中药材中的主要活性成分。

[0003] 按目前国内的提取工艺，紫丁香苷原料制成注射剂具有纯度高、药理活性高、杂质少、副作用低的特点。紫丁香苷可在热水中溶解，但其制剂稳定性差，易被氧化，对光、热敏感，导致含量下降及杂质增加，其稳定性的保证是一个技术难点。本制备方法考虑在保证稳定的pH情况下，加入药理允许的浓度范围安全的稳定剂，保证了本制剂的稳定性和质量，可在临床上安全使用，并在规定条件下可长期贮存。发明内容：

[0004] 本发明的目的是提供能够供临床上安全使用且质量稳定可长期贮存的注射用紫丁香苷及其制备方法。

[0005] 上述的目的通过以下的技术方案实现：

[0006] 一种注射用紫丁香苷，其组成包括：紫丁香苷、药理允许的pH调节物质、稳定剂、赋形剂。

[0007] 每支即每50mg-2800mg干物质中，紫丁香苷为5mg-2000mg，赋形剂加入量为0.04～0.8g，稳定剂的加入量为0.0001mg/支～0.1g/支；

[0008] 以上物质中，所述的pH调节物质为其重量分数pH值调节为3.5～7.5时的加入量，紫丁香苷分子式：C17H24O9，分子量：372.36，其结构式为：

[0009]

[0010] 所述的注射用紫丁香苷，所述的pH调节物质是无机酸、酸性氨基酸、一种无机酸和一种酸性氨基酸的混合物、无机碱、碱性氨基酸、或者一种无机碱和一种碱性氨基酸的混合物。

[0011] 所述的注射用紫丁香苷，所述的pH调节物质无机酸为盐酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸或者酸性缓冲盐；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或者碱性缓冲盐。

[0012] 所述的注射用紫丁香苷，所述的酸性氨基酸为L-赖氨酸、L-亮氨酸、或者L-谷胱甘肽；碱性氨基酸为赖氨酸、精氨酸、细氨酸、缬氨酸、或者L-异亮氨酸。

[0013] 所述的注射用紫丁香苷，所述的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠、依地酸钙钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、维生素C、D-异抗坏血酸、或者L-半胱氨盐酸盐及氮气。

[0014] 所述的注射用紫丁香苷，所述的赋形剂为乳糖或甘露醇或右旋糖酐。

[0015] 所述的注射用紫丁香苷制备方法，先将部分pH调节物质溶解于500-5000ml注射用水中，加入全量的稳定剂，加热至50-60℃，再将全部的紫丁香苷溶于上述溶液中，加入赋形剂40-800g，然后再搅拌，再用pH调节物质调pH至3.5-7.5，用0.01％-0.5％针剂活性炭，50℃搅拌20分钟，之后过滤，再补足注射用水至1000-6000ml，并过0.22μm的膜，灌装，制成1000支，冻干。

[0016] 上述的注射用紫丁香苷，在制备抗疲劳，镇静安神，扩张血管，降低血液粘度，止血，抗忧郁，抗抑郁药物中的应用。

[0017] 这个技术方案有以下有益效果：

[0018] 1.本发明填补了国内外市场的空白。

[0019] 2.本发明为临床上可以直接使用的制剂，使用方便。经本工艺制备的制剂，突破了一直无法解决的稳定性问题，其稳定性及安全性完全符合国家对于注射剂的制备要求，可供临床大量使用。

[0020] 3.本发明注射用紫丁香苷在临床上的使用方法为配制成输液静脉滴注，方便快捷，加入pH调节物质及稳定剂保证了注射剂的稳定性，可长期贮存，安全使用，质量可得到保证。加入的pH调节物质及稳定剂为静脉滴注药品允许使用的浓度，安全可靠。

[0021] 4.本品为注射剂，配成输液输入人体与人体血液、体液等渗，不会引起溶血等副作用，安全可靠。

[0022] 5.本品加入的稳定剂为临床允许使用的供注射用辅料，安全无副作用，保证了制剂的稳定性，防止药品性质变化产生毒副作用，可供临床更安全使用。

[0023] 6.本品灌装时充入氮气，避免了与氧的接触，有效地阻止了氧化反应，也同时避免了药物氧化而产生的毒副作用，使其安全性得到了保障。

[0024] 7.因本品为紫丁香苷单体制成的粉针剂，具有高纯度、高药理活性、杂质少，副作用低的特点，在临床使用方面比相应的中药复方制剂更有优势。

[0025] 8.本发明的粉针剂，稳定性良好，具体的质量稳定性数据见下表：

[0026] 注射用紫丁香苷质量稳定性数据表

[0027]

[0028] 上表数据表明，注射用紫丁香苷在高温、光照条件下稳定性较好，含量没有明显变化。

[0029] 9.本发明注射用紫丁香苷的安全性试验：按国家新药注册分类本发明属I类新药，在世界范围内未有上市品种，即在世界范围内本制剂还是个空白，有广阔的市场空间。我们按相关要求，对其安全性进行了试验：结果经兔血管刺激性试验表明本品无刺激性；
溶血凝集试验表明本品无凝血或溶血性，豚鼠过敏性试验表明：本品无过敏性，以上试验证明本品临床使用安全可靠。将本品经加速试验6个月，长期试验12个月，进行含量测定，结果均未见明显改变(见表1)，本品在此工艺条件下稳定性良好。本品供动物肌内注射1ml经1、5、24、72小时及5～7天，观察刺激性和溶血性见表2、表3。

[0030] 表1注射用紫丁香苷质量稳定性考察表

[0031]

[0032] 表2本品每天一次(1ml)24小时后观察刺激作用.

[0033]

[0034] 说明：“-”：无刺激

[0035] 表3本品溶血性37℃，100％溶血时间比较表

[0036]抗氧剂浓度 0.001mg/ml 0.5mg/ml 50mg/ml 100mg/ml
注射用紫丁香苷 24小时无溶血 24小时无溶血 24小时无溶血 24小时无溶血[0037] 结论：本品临床使用安全可靠。

[0038] 10.本发明的制备工艺中可以加入活性炭50℃除热原。因活性炭对紫丁香苷具有吸附作用，如果温度高，活性炭用量大，将会对本品的含量造成影响。我们采取预先活化活性炭，50℃保温20分钟的处理方法，与以往的活性炭热原法相比，温度降低，时间缩短，活性炭用量减少，使紫丁香苷的含量损失控制在2.0％以内，即保证了药品的无热原，又保证了产品质量。

[0039] 本发明的具体实施方式：

[0040] 以下实施例只是为了更好的说明本发明，本发明不局限于以下实施例[0041] 实施例1：

[0042] 注射用紫丁香苷，其制备工艺为：取亚硫酸氢钠1.0g溶解于1200ml注射用水中，加入乙二胺四乙酸二钠500mg、维生素C 2.0g溶解混匀，加热至50℃，再将紫丁香苷50g溶于上述溶液中，再加入甘露醇100g，并加适量稀盐酸溶液调pH 3.5，再加0.01％针剂活性炭50℃搅拌20分钟，之后过滤，再补足注射用水至1500ml并过0.22μm的膜制成1000支，灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。

[0043] 以上方法制备的注射用紫丁香苷，分子式：C17H24O9，分子量：372.36，其结构式为：

[0044]

[0045] 实施例2：

[0046] 与实施例1所述的注射用紫丁香苷不同之处是，取亚硫酸氢钠1.5g，维生素C10g，乙二胺四乙酸二钠300mg溶解于1500ml注射用水中，加热至55℃，再将紫丁香苷100g溶于上述溶液中，再加入右旋糖酐200g，并用适量稀磷酸调pH 4.0，再加0.05％针剂活性炭50℃搅拌20分钟，过滤补注射用水至全量2000ml，并过0.22μm膜，制成1000支。灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。

[0047] 实施例3：

[0048] 与实施例1所述的注射用紫丁香苷不同之处是，取依地酸钙钠500mg，D-异抗坏血酸20g溶解于2000ml注射用水中，加热至60℃，再将紫丁香苷150g溶于上述溶液中，再加入乳糖200g，并用L-半胱氨酸盐酸盐溶液及稀酒石酸溶液调节pH至3.5，再加0.2％针剂活性炭50℃搅拌20分钟，过滤补注射用水至全量2500ml，并过0.22μm膜，制成1000支，灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。

[0049] 实施例4：

[0050] 与实施例1所述的注射用紫丁香苷不同之处是：取亚硫酸氢钠2.0g，D-异抗坏血酸1.0g，L-赖氨酸5.0g溶解于2500ml注射用水中，加热至50℃，再将紫丁香苷200g溶于上述溶液中，加入甘露醇150g，并用适量马来酸溶液调pH至4.0，再加0.3％针剂活性炭50℃搅拌20分钟过滤，补注射用水至全量3000ml，并过0.22μm膜，制成1000支，灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。

[0051] 实施例5：

[0052] 与实施例1所述的注射用紫丁香苷不同之处是：取亚硫酸氢钠2.0g，枸橼酸5.0g，L-谷胱甘肽3.0g，溶解于3000ml注射用水中，加热至50℃，再将紫丁香苷800g溶于上述溶液中，加入乳糖200g，并用适量酸性缓冲盐调pH至4.5，再加0.4％针剂活性炭50℃搅拌20分钟，过滤，补注射用水至全量4000ml，并过0.22μm膜，制成1000支，灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。

[0053] 实施例6：

[0054] 与实施例1所述的注射用紫丁香苷不同之处是：取L-亮氨酸10g，依地酸钙钠3.0g溶解于4000ml注射用水中，加热至50℃，再将紫丁香苷1200g溶于上述溶液中，并加入乳糖100g，并用适量枸橼酸溶液调pH至5.0，再加0.05％针剂活性炭50℃搅拌20分钟，过滤，补注射用水至全量5000ml，并过0.22μm膜，制成1000支，灌装于西林瓶中，充入氮气，按冻干工艺冻干即可。

[0055] 实施例7：

[0056] 与实施例1所述的注射用紫丁香苷不同之处是：取亚硫酸氢钠5.0g，依地酸钙钠2.0g，维生素C 10g，溶解于4000ml注射用水，加热至50℃，再将紫丁香苷1500g溶于上述溶液中，加入右旋糖酐100g，并用适量酒石酸溶液调pH至5.5，再加0.1％针剂活性炭50℃搅拌20分钟，0.22μm膜过滤，补注射用水至全量5000ml，制成1000支，充氮气，灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。

[0057] 实施例8：

[0058] 与实施例1所述的注射用紫丁香苷不同之处是：取亚硫酸钠4.0g，依地酸钙钠2.0g，溶解于5000ml注射用水中，加热至50℃，再将紫丁香苷2000g溶于上述溶液中，再加入乳糖200g，并用赖氨酸溶液调节pH至6.0，再加0.2％针剂活性炭50℃搅拌20分钟，
0.22μm膜过滤补注射用水至全量6000ml，制成1000支，灌装于西林瓶中按冻干工艺冻干即可。

[0059] 实施例9：

[0060] 与实施例1所述的注射用紫丁香苷不同之处是：取亚硫酸钠3.0g，依地酸钙钠2.0g，维生素C 5.0g溶解于3000ml注射用水中，加热至50℃，再将紫丁香苷500g溶于上述溶液中，再加入乳糖200g，加入精氨酸10.0g，用碳酸钠溶液调节pH至6.5，再加0.2％针剂活性炭122℉搅拌20分钟，0.22μm膜过滤补注射用水至全量4000ml，制成1000支，灌装于西林瓶中，充氮气，按冻干工艺冻干即可。

[0061] 实施例10：

[0062] 与实施例1所述的注射用紫丁香苷不同之处是：取亚硫酸钠4.0g，依地酸钙钠1.0g，溶解于4000ml注射用水中，加热至50℃，再将紫丁香苷1000g溶于上述溶液中，再加