4-(1-氨基-乙基)-环己基胺衍生物

摘要

本发明涉及式I化合物其中，R0表示H或OH；R1表示烷氧基；U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F；或U及V表示CH，W表示N且R2表示H或F；或U及V表示N，W表示CH且R2表示H；或U表示N，V表示CH，W表示CRa且R2表示H；Ra表示CH2OH或烷氧基羰基；A表示基团CH＝CH-B或双核杂环D，B表示经单取代或双取代的苯基，其中取代基为卤原子，D表示以下基团中的一个其中Z表示CH或N，Q表示O或S；以及这些化合物的盐。这些化合物适用作抗菌剂。

权利要求

1.一种式I化合物

其中

0

R 表示H或OH；

1

R 表示含有一至四个碳原子的烷氧基；

2

U及W表示N，V表示CH且R 表示H或F，或2

U及V表示CH，W表示N且R 表示H或F，或2

U及V表示N，W表示CH且R 表示H，或

a 2

U表示N，V表示CH，W表示CR 且R 表示H；

a

R 表示CH2OH或烷氧基羰基，其中所述烷氧基是含有一至四个碳原子的饱和直链或支链的烷氧基；

A表示基团CH＝CH-B或双核杂环D；

B表示2，5-二氟苯基；

D表示基团

其中，

Z表示CH或N，

Q表示O或S；

或D表示基团

或该化合物的盐。

2.如权利要求1的式I化合物，其亦为式Ip化合物：其中

1

R 表示含有一至四个碳原子的烷氧基；

2

U及W表示N，V表示CH且R 表示H或F，或2

U及V表示CH，W表示N且R 表示H或F，或2

U及V表示N，W表示CH且R 表示H，或

a 2

U表示N，V表示CH，W表示CR 且R 表示H；

a

R 表示CH2OH或烷氧基羰基，其中所述烷氧基是含有一至四个碳原子的饱和直链或支链的烷氧基；

A表示基团CH＝CH-B或双核杂环D；

B表示2，5-二氟苯基；

D表示基团

其中

Z表示CH或N，且

Q表示O或S；

或该化合物的盐。

1

3.如权利要求1的式I化合物，其中R 表示甲氧基；

或该化合物的盐。

2

4.如权利要求1的式I化合物，其中U及W表示N，V表示CH且R 表示H或F；

或该化合物的盐。

2

5.如权利要求1的式I化合物，其中U及V表示CH，W表示N且R 表示H或F；

或该化合物的盐。

2

6.如权利要求1的式I化合物，其中U及V表示N，W表示CH且R 表示H；

或该化合物的盐。

a 2

7.如权利要求1的式I化合物，其中U表示N，V表示CH，W表示CR 且R 表示H；

或该化合物的盐。

8.如权利要求1的式I化合物，其是选自以下化合物：

6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

* *

6-(反-{4-[(1R，2R)-1-氨基-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

反-{4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

8-[2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；

[8-(2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；

6-{反-{4-[1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基}-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

6-(顺-{4-[1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

6-(反-{4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

反-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

顺-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

反-{4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，

5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

顺-{4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，

5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

反-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

顺-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

反-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮；

* *

反-(1R，2R)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氢-苯幷[1，4]二氧己环-6-基甲基)-氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

* *

反-(1R，2R)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

反-6-({4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮；

反-6-({4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

反-6-({4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

或这些化合物中的一个的盐。

9.如权利要求1的式I化合物，其是选自以下化合物：

6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

6-(反-{4-[(1R，2R)-1-氨基-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶手幷[3，2-6][1，4]噻嗪-3-酮；

6-(反-{4-[(1S，2S)-1-氨基-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(2，

5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(2，

5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

8-[(2R)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；

8-[(2S)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；

[8-((2R)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；

[8-((2S)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；

6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

6-(顺-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

6-(顺-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-6][1，4]噁嗪-3-酮；

6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-6][1，4]噁嗪-3-酮；

反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

顺-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

顺-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

反-{4-[(1R)-1- 氨 基-2-(3- 氟-6- 甲 氧 基- 喹 啉-4- 基)- 乙 基]- 环 己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

反-{4-[(1S)-1- 氨 基-2-(3- 氟-6- 甲 氧 基- 喹 啉-4- 基)- 乙 基]- 环 己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

顺-{4-[(1R)-1- 氨 基-2-(3- 氟-6- 甲 氧 基- 喹 啉-4- 基)- 乙 基]- 环 己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

顺-{4-[(1S)-1- 氨 基-2-(3- 氟-6- 甲 氧 基- 喹 啉-4- 基)- 乙 基]- 环 己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

顺-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

顺-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-6][1，4]噻嗪-3-酮；

反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

反-(1R，2R)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基甲基)-氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

反-(1S，2S)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基甲基)-氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

反-(1R，2R)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

反-(1S，2S)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

或这些化合物中的一个的盐。

10.一种药物，其是如权利要求1的式I化合物或其医药学上可接受的盐。

11.一种医药组合物，其含有如权利要求1的式I化合物或其医药学上可接受的盐作为活性成分，以及至少一种在治疗上为惰性的赋形剂。

12.一种如权利要求1的式I化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其是用于制备供预防或治疗细菌感染用的药物。

说明书

4-(1-氨基-乙基)-环己基胺衍生物

技术领域

[0001] 本发明涉及新的4-(1-氨基-乙基)-环己基胺衍生物、含有其的医药抗菌性组合物及这些化合物用于制备供治疗感染(例如细菌感染)用的药物的用途。这些化合物为有效抵御多种人类及兽医学病原体的适用抗微生物剂，这些病原体尤其包括革兰氏阳性(Gram positive)及革兰氏阴性(Gram negative)需氧菌及厌氧菌及分枝杆菌。

背景技术

[0002] 抗生素的大量使用已对微生物施加选择性进化压力从而产生基于遗传的抗性机制。现代医学及社会经济行为产生病原微生物的缓慢生长环境(例如在人造关节中)及支持长期储存宿主(例如在免疫受损患者中)使抗性发展的问题加剧。

[0003] 在医院环境下，愈来愈多的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)的菌株(主要感染源)正变得具有多重耐药性，且因此，虽非不可能，但难以治疗：

[0004] 金黄色葡萄球菌对β-内酰胺(β-lactam)、喹诺酮(quinolone)且现在甚至对万古霉素(vancomycin)具有抗性；

[0005] 肺炎链球菌对青霉素(penicillin)或喹诺酮抗生素且甚至对新的大环内酯(macrolide)正变得具有抗性；

[0006] 肠球菌具有喹诺酮及万古霉素抗性且β-内酰胺抗生素对抵御这些菌株无效；

[0007] 肠杆菌科具有头孢菌素(cephalosporin)及喹诺酮抗性；

[0008] 绿脓杆菌具有β-内酰胺及喹诺酮抗性。

[0009] 此外，多重耐药性革兰氏阴性菌株(诸如肠杆菌科及绿脓杆菌)的发生率正稳定增加，且新出现的有机体(如不动杆菌属(Acinetobacter spp.)及艰难梭菌(C.difficile))(其已在利用当前所用抗生素的治疗期间选择出)在医院环境下正成为现实问题。因此，对克服多种耐药性革兰氏阴性杆菌(诸如鲍氏不动杆菌(A.baumannii)、产生ESBL的大肠杆菌(ESBL-producing E.coli)及克雷伯氏杆菌属(Klebsiella)物种及绿脓杆菌)的新抗菌剂存在迫切医学需要(Clinical Infectious Diseases(2006)；
42657-68)。

[0010] 此外，愈加认识到导致持续感染的微生物为严重慢性疾病(如消化性溃疡或心脏疾病)的病原体或辅助因素。

[0011] WO 03/087098尤其揭示通式(A1)的化合物

[0012]

[0013] 其中

[0014] Z1、Z2、Z3、Z4及Z5中的一个为N，一个为CR1a且其余为CH，或Z1、Z2、Z3、Z4及Z5中1a
的一个为CR 且其余为CH；

[0015] R1及R1a可独立地选自氢、卤素及C1-C6烷氧基，其限制条件为，若Z1、Z2、Z3、Z4及Z51a 1
为CR 或CH，则R 不为氢；

[0016] n为0或1，且AB可表示CR6R7-CR8R9基团，其中R6、R7、R8及R9中的每一个是独立地选自：H；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷硫基；卤基；三氟甲基；叠氮基；(C1-6)烷基；(C2-6)烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)烯氧基羰基；(C2-6)烯基羰基；可经取代的羟基、氨基或氨基羰基；(C2-6)烯基磺酰基；或(C1-6)氨基磺酰基，其中氨基视需要经(C1-6)烷基或
6 8 7 9
(C2-6)烯基取代；或R 与R 一同表示一个键且R 与R 是如上所定义；

[0017] R2可为氢；且

[0018] R4可为基团-U-R52，其中R52为视需要经取代的双环碳环或各环中含有至多四个杂原子的双环杂环(A)

[0019]

[0020] 其中环(a)与(b)中的至少一个为芳族环；

[0021] X1当为芳族环的部分时为C或N，或当为非芳族环的部分时为CR14；

[0022] X2当为芳族环或非芳族环的部分时为N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或当为非芳族环14 15
的部分时可另外为CR R ；

[0023] X3及X5独立地为N或C；

[0024] Y1为0至4个原子的连接基团，当为芳族环或非芳族环的部分时，其中各原子是独13 14 14 15
立地选自N、NR 、O、S(O)x、CO及CR ，或当为非芳族环的部分时，可另外为CR R ；

[0025] Y2为2至6个原子的连接基团，当为芳族环或非芳族环的部分时，Y2中各原子独立13 14 14 15
地选自N、NR 、O、S(O)x、CO及CR ，或当为非芳族环的部分时，可另外为CR R ；

[0026] 各R13可为氢；

[0027] R14及R15中的每一个可为氢；

[0028] 各x独立地为0、1或2；

[0029] U为CO、SO2或CH2；或

[0030] R4亦可为基团-X1a-X2a-X3a-X4a，其中基团X1a-X2a-X3a可为CH2CH＝CH或COCH＝CH4a
且X 可为经取代一次至三次的苯基，其中取代基选自卤原子；

[0031] 该式(A1)化合物可用作抗菌剂。

[0032] WO 2004/002992尤其揭示通式(A2)化合物

[0033]

[0034] 其中

[0035] 环(x)与(y)皆可为芳族环；1

[0036] Z 可为3个原子的连接基团，其中各原子可独立地选自N及CH；2

[0037] Z 可为3个原子的连接基团，其中各原子可独立地选自N及C H；3

[0038] Z 可为CH；4 5

[0039] Z 与Z 皆可为碳原子；6 7 8 9 6 7 8 9

[0040] n为0或1，且AB表示CRR-CRR 基团，其中R、R、R 及R 中的每一个是独立地选自：H；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷硫基；卤基；三氟甲基；叠氮基；(C1-6)烷基；(C2-6)烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)烯氧基羰基；(C2-6)烯基羰基；可经取代的羟基、氨基或氨基羰基；(C1-6)烯基磺酰基；或(C1-6)氨基磺酰基，其中氨基视需要经(C1-6)烷基或(C2-6)6 8 7 9
烯基取代；或R 与R 一同表示一个键且R 与R 如上所定义；
2

[0041] R 可为氢；且4 5 5

[0042] R 可为基团-U-R2，其中U可为CH2且R2为视需要经取代的双环碳环或各环含有至多四个杂原子的双环杂环(A)

[0043]

[0044] 其中环(a)与(b)中的至少一个为芳族环；

[0045] X1当为芳族环的部分时为C或N，或当为非芳族环的部分时为CR14；

[0046] X2当为芳族环或非芳族环的部分时为N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或当为非芳族环14 15
的部分时可另外为CR R ；

[0047] X2当为芳族环或非芳族环的部分时为N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或当为非芳族环14 15
的部分时可另外为CR R ；

[0048] Y1为0至4个原子的连接基团，当为芳族环或非芳族环的部分时，其中各原子是独13 14 14 15
立地选自N、NR 、O、S(O)x、CO及CR ，或当为非芳族环的部分时，可另外为CR R ；

[0049] Y2为2至6个原子的连接基团，当为芳族环或非芳族环的部分时，Y2中各原子是独13 14 14 15
立地选自N、NR 、O、S(O)x、CO及CR ，或当为非芳族环的部分时，可另外为CR R ；

[0050] 各R13可为氢；

[0051] R14及R15中的每一个可为氢；

[0052] 各x独立地为0、1或2；

[0053] U为CO、SO2或CH2；

[0054] R4亦可为基团-X1a-X2a-X3a-X4a，其中基团X1a-X2a-X3a可为CH2CH＝CH或COCH＝CH4a
且X 可为经取代一次至三次的苯基，其中取代基选自卤原子；

[0055] 式(A2)化合物可用作抗菌剂。

[0056] WO 2004/035569揭示式(A3)的抗菌性化合物

[0057]

[0058] 其中

[0059] R1表示烷氧基；

[0060] X1、X2、X3、X4及X5中的每一个独立地表示氮原子或CR2基团；

[0061] R2表示氢原子、卤原子、羟基、烷氧基或杂烷氧基；

[0062] A表示亚烷基链或亚杂烷基链；

[0063] R3表示以下基团

[0064]

[0065] 其中

[0066] n可为0(因此基团R4不存在)，且

[0067] R5可为式-Y-Cy的基团，Y为C1-C6亚杂烷基且Cy为可能经取代的苯基或杂芳基；

[0068] 其中

[0069] 烷基可为直链或支链，包含1至20个碳原子且可能包括一或多个置换烷基中的一或多个氢原子的卤原子；

[0070] 杂烷基/亚杂烷基链表示直链或支链，其中一或多个碳原子已经一或多个各自独立地选自氧、氮及硫原子的杂原子置换的烷基/亚烷基链；

[0071] 杂芳基应理解为(为)由一或多个环组成且含有5至14个环原子的芳族基团，这些环原子中的一或多者各自独立地选自氧、氮及硫原子，该芳族基团可未经取代或经各自独立地选自卤原子、OH及NH2的取代基取代。

[0072] 然而应注意，WO 03/087098、WO 2004/002992或WO2004/035569中未提示如本申请案中所定义的式I化合物的特定实例。

发明内容

[0073] 现已意外发现某些氨基乙基环己基衍生物为有效抵御多种革兰氏阳性与阴性多重耐药性细菌且尤其有效抵御绿脓杆菌及不动杆菌属物种的特别有效的抗微生物剂。

[0074] 以下提供本发明的各种实施方案：

[0075] i)本发明首先是关于式I的氨基乙基环己基衍生物

[0076]

[0077] 其中

[0078] R0表示H或OH；

[0079] R1表示烷氧基；

[0080] U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F，或

[0081] U及V表示CH，W表示N且R2表示H或F，或

[0082] U及V表示N，W表示CH且R2表示H，或

[0083] U表示N，V表示CH，W表示CRa且R2表示H；

[0084] Ra表示CH2OH或烷氧基羰基；

[0085] A表示基团CH＝CH-B或双核杂环D；

[0086] B表示经单取代或经双取代的苯基，其中取代基为卤原子；

[0087] D表示基团

[0088]

[0089] 其中

[0090] Z表示CH或N，且

[0091] Q表示O或S；

[0092] 或D表示基团

[0093]

[0094] 以及式I化合物的盐。

[0095] 本发明的式I化合物可含有一或多个立体形成中心或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。双键处的取代基可以Z-构型或E-构型存在，除非另有说明。式I化合物因此可以立体异构体的混合物形式存在或优选以纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以熟习此项技术者已知的方式分离。

[0096] 立体异构体的相对构型如下表示：例如，反-(4R*，5R*)-4-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-噁唑啶-2-酮命名为反-(4R，5R)-4-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-噁唑啶-2-酮或反-(4S，5S)-4-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-噁唑啶-2-酮或两种立体异构体的混合物。

[0097] 以下段落提供本发明化合物的各种化学部分的定义且希望在整个本说明书及申请专利范围中一致应用，除非另外明确阐明的定义提供更广或更窄的定义：

[0098] 单独或组合使用的术语″烷基″是指含有一至四个碳原子的饱和直链或支链烷基。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。术语″(C1-Cx)烷基″(x为整数)是指含有1至x个碳原子的直链或支链烷基。

[0099] 单独或组合使用的术语″烷氧基″是指含有一至四个碳原子的饱和直链或支链烷氧基。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。术语″(C1-Cx)烷氧基″是指含有1至x个碳原子的直链或支链烷氧基。

[0100] 术语″卤素″是指氟、氯、溴或碘，优选是指氟或氯。

[0101] 术语″烷氧基羰基″是指烷氧基为含有一至四个碳原子的饱和直链或支链烷氧基的烷氧基羰基。烷氧基羰基的代表性实例包括(但不限于)甲氧基羰基及乙氧基羰基。

[0102] 当在下式中时

[0103]

[0104] A表示基团CH＝CH-B，此具体意谓CH＝CH-B基团的末端CH与CH2基团连接。

[0105] 此外，置于原子附近的符号″*″用于指示基团与分子其余部分的连接点。举例而言：

[0106]

[0107] 称为3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基。

[0108] ii)具体而言，本发明也是关于式ICE化合物的式I化合物

[0109]

[0110] 其中

[0111] R0表示H或OH；

[0112] R1表示烷氧基(尤其甲氧基)；

[0113] U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F，或

[0114] U及V表示CH，W表示N且R2表示H或F(且尤其为F)，或

[0115] U及V表示N，W表示CH且R2表示H，或

[0116] U表示N，V表示CH，W表示CRa且R2表示H；

[0117] Ra表示CH2OH或烷氧基羰基；

[0118] A表示基团CH＝CH-B或双核杂环D；

[0119] B表示取代基为卤原子(尤其为氟原子)的经双取代的苯基，尤其2，5-二氟苯基；

[0120] D表示基团

[0121]

[0122] 其中：

[0123] Z表示CH或N，且

[0124] Q表示O或S；

[0125] 或D表示基团

[0126]

[0127] 以及式ICE化合物的盐。

[0128] iii)如实施方案i)中所定义的式I化合物，本发明还涉及式Ip化合物，

[0129]

[0130] 其中

[0131] R1表示烷氧基；

[0132] U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F，或

[0133] U及V表示CH，W表示N且R2表示H或F，或

[0134] U及V表示N，W表示CH且R2表示H，或

[0135] U表示N，V表示CH，W表示CRa且R2表示H；

[0136] Ra表示CH2OH或烷氧基羰基；

[0137] A表示基团CH＝CH-B或双核杂环D；

[0138] B表示经单取代或经双取代的苯基，其中取代基为卤原子；

[0139] D表示基团

[0140]

[0141] 其中

[0142] Z表示CH或N，且

[0143] Q表示O或S；

[0144] 以及式Ip化合物的盐。

[0145] iv)根据实施方案iii)的特定变化形式，本发明还涉及式ICEP化合物的式Ip化合物：

[0146]

[0147] 其中1

[0148] R 表示烷氧基(尤其甲氧基)；2

[0149] U及W表示N，V表示CH且R 表示H或F，或2

[0150] U及V表示CH，W表示N且R 表示F，或2

[0151] U及V表示N，W表示CH且R 表示H，或a 2

[0152] U表示N，V表示CH，W表示CR 且R 表示H；a

[0153] R 表示CH2OH或烷氧基羰基；

[0154] A表示基团CH＝CH-B或双核杂环D；

[0155] B表示取代基为卤原子(尤其为氟原子)的经双取代的苯基，尤其是2，5-二氟苯基；

[0156] D表示基团

[0157]

[0158] 其中

[0159] Z表示CH或N，且

[0160] Q表示O或S；

[0161] 以及式ICEP化合物的盐。

[0162] v)式I或式Ip的优选化合物为存在以下特征中的至少一个的该化合物：

[0163] R1表示(C1-C3)烷氧基；

[0164] A表示基团CH＝CH-B，其中B表示经单取代或经双取代的苯基，其中取代基为氟原子(尤其是取代基为氟原子的经双取代的苯基，特别是2，5-二氟苯基)；或A为双核杂环D，D表示基团

[0165]

[0166] 其中：

[0167] Z表示N，且

[0168] Q表示O或S；2

[0169] U及W表示N，V表示CH且R 表示H或F，或2

[0170] U及V表示CH，W表示N且R 表示F，或2

[0171] U及V表示N，W表示CH且R 表示H，或a 2

[0172] U表示N，V表示CH，W表示CR 且R 表示H；a

[0173] R 表示CH2OH或烷氧基羰基。

[0174] vi)式I或式Ip的更优选化合物为存在以下特征中的至少一个的化合物：1

[0175] R 表示甲氧基或乙氧基；

[0176] A表示基团CH＝CH-B，其中B表示2，5-二氟苯基；或A表示双核杂环D，D表示基团

[0177]

[0178] 其中

[0179] Z表示N，且

[0180] Q表示O或S；2

[0181] U及W表示N，V表示CH且R 表示H或F，或2

[0182] U及V表示CH，W表示N且R 表示F，或2

[0183] U及V表示N，W表示CH且R 表示H，或a 2

[0184] U表示N，V表示CH，W表示CR 且R 表示H；a

[0185] R 表示CH2OH。

[0186] vii)式I或式Ip的尤其优选化合物为存在以下特征中的至少一个的化合物：

[0187] R1表示甲氧基；

[0188] A表示3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基(且尤其为3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基)；

[0189] U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F，或

[0190] U及V表示CH，W表示N且R2表示F，或

[0191] U及V表示N，W表示CH且R2表示H。

[0192] viii)根据本发明的一个实施方案，式I或式Ip的化合物为A表示基团CH＝CH-B的式I或式Ip的化合物。

[0193] ix)根据本发明的另一实施方案，式I或式Ip的化合物为A表示双核杂环D的式I或式Ip的化合物。

[0194] x)根据实施方案ix)的一变化形式，式I或式Ip的化合物为D表示以下基团的式I或式Ip的化合物：

[0195]

[0196] 其中

[0197] Z表示CH或N(且尤其为N)，且

[0198] Q表示O或S。

[0199] xi)根据实施方案ix)的另一变化形式，式I或式Ip的化合物为D表示以下基团的式I或式Ip的化合物：

[0200]

[0201] xii)根据本发明的另一实施方案，式I化合物为R0表示H的式I化合物。这些化合物在下文中称为″式IH化合物″。

[0202] xiii)根据本发明的另一实施方案，式I化合物为R0表示OH的式I化合物。这些化合物在下文中称为″式IOH化合物″。

[0203] xiv)根据本发明的第一主要变化形式，式I或式Ip的化合物为U及W表示N，V表2
示CH且R 表示H或F的式I或式Ip的化合物。

[0204] xv)根据本发明的第二个主要变化形式，式I或式Ip的化合物为U及V表示CH，W2
表示N且R 表示H或F(尤其F)的式I或式Ip的化合物。

[0205] xvi)根据本发明的第三个主要变化形式，式I或式Ip的化合物为U及V表示N，W2
表示CH且R 表示H的式I或式Ip的化合物。

[0206] xvii)根据本发明的第四个主要变化形式，式I或式Ip的化合物为U表示N，V表a 2示CH，W表示CR 且R 表示H的式I或式Ip的化合物。

[0207] xviii)实施方案xvii)的式I或式Ip的化合物优选为Ra表示CH2OH的式I或式Ip的化合物。

[0208] xix)在一般方式中，U及W表示N，V表示CH且R2表示H或F；或U及V表示CH，2 2
W表示N且R 表示F；或U及V表示N，W表示CH且R 表示H的式I或式Ip的化合物优选。

[0209] xx)如结构Ia中所示，环己基环的位置1与位置4中的两个非氢取代基为反式构型且氨基与羟基为顺式构型的式I或式ICE的化合物，尤其优选

[0210]

[0211] 换言之，R0为H且带有NH2基团的碳原子具有(S)绝对构型的式I或式ICE的化合0
物，或R 为OH、带有NH2基团的碳原子具有(R)绝对构型且带有OH基团的碳原子具有(R)绝对构型的式I或式ICE的化合物尤其优选。

[0212] xxi)如结构Iap中所示，环己基环的位置1与位置4中两个非氢取代基为反式构型且带有氨基的碳的立体化学构型的式Ip或式ICEP的化合物亦尤其优选：

[0213]

[0214] 换言之，带有NH2基团的碳原子具有(S)绝对构型的式Ip或式ICEP的化合物尤其优选。

[0215] xxii)此外，A表示3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基或2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基的式I化合物尤其优选(尤其A表示3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基或2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基的式I化合物及尤其A表示3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基或
3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基的式I化合物)。

[0216] xxiii)以下式I化合物优选：

[0217] 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0218] 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0219] 6-{反-{4-[(1R*，2R*)-1-氨基-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基}-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0220] 反-{4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0221] 8-[2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；

[0222] [8-(2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；

[0223] 6-(反-{4-[1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0224] 6-(顺-{4-[1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0225] 6-(反-{4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

[0226] 反-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0227] 顺-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0228] 反-{4-[1- 氨 基-2-(3- 氟 -6-甲 氧 基- 喹 啉 -4- 基)- 乙 基]- 环 己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0229] 顺-{4-[1- 氨 基-2-(3- 氟 -6-甲 氧 基- 喹 啉 -4- 基)- 乙 基]- 环 己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0230] 反-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0231] 顺-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0232] 反-6-({4-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

[0233] 反-(1R*，2R*)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基甲基)-氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

[0234] 反-(1R*，2R*)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

[0235] 反-6-({4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

[0236] 反-6-({4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0237] 反-6-({4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

[0238] 以及其盐(尤其医药学上可接受的盐)。

[0239] xxiv)以下式I化合物也是优选：

[0240] 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b]][1，4]噻嗪-3-酮；

[0241] 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0242] 6-(反-{4-[(1R，2R)-1-氨基-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0243] 6-(反-{4-[(1S，2S)-1-氨基-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0244] 反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲 氧基-[1，5]萘啶 -4-基)-乙基]-环 己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0245] 反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲 氧基-[1，5]萘啶 -4-基)-乙基]-环 己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0246] 8-[(2R)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；

[0247] 8-[(2S)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；

[0248] [8-((2R)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；

[0249] [8-((2S)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；

[0250] 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0251] 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0252] 6-(顺-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0253] 6-(顺-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0254] 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b]][1，4]噁嗪-3-酮；

[0255] 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

[0256] 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0257] 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0258] 顺-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0259] 顺-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0260] 反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0261] 反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0262] 顺-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0263] 顺-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0264] 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0265] 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0266] 顺-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0267] 顺-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0268] 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

[0269] 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

[0270] 反-(1R，2R)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基甲基)-氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

[0271] 反-(1S，2S)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基甲基)-氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

[0272] 反-(1R，2R)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

[0273] 反-(1S、2S)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

[0274] 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

[0275] 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

[0276] 反-6-({4-[(1R)-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0277] 反-6-{{4-[(1S)-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基}-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0278] 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

[0279] 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

[0280] 以及其盐(尤其医药学上可接受的盐)。

[0281] xxv)以下式I化合物尤其优选：

[0282] 6-(反-{4-[(2S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0283] 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0284] 6-(反-{4-[(1R，2R)-1-氨基-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0285] 6-(反-{4-[(1S，2S)-1-氨基-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0286] 反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲 氧基-[1，5]萘啶 -4-基)-乙基]-环 己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0287] 反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲 氧基-[1，5]萘啶 -4-基)-乙基]-环 己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0288] 8-[(2R)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；

[0289] 8-[(2S)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；

[0290] [8-((2R)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；

[0291] [8-((2S)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；

[0292] 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0293] 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0294] 6-(顺-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0295] 6-(顺-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0296] 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

[0297] 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

[0298] 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0299] 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0300] 顺-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0301] 顺-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0302] 反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0303] 反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0304] 顺-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0305] 顺-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0306] 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0307] 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0308] 顺-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0309] 顺-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0310] 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

[0311] 反-6-{{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

[0312] 反-(1R，2R)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基甲基)-氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

[0313] 反-(1S，2S)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基甲基)-氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

[0314] 反-(1R，2R)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

[0315] 反-(1S，2S)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；

[0316] 及其盐(尤其医药学上可接受的盐)。

[0317] xxvi)根据实施方案xxv)的特定变化形式，以下式I化合物优选：

[0318] 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0319] 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0320] 反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲 氧基-[1，5]萘啶 -4-基)-乙基]-环 己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0321] 反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲 氧基-[1，5]萘啶 -4-基)-乙基]-环 己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0322] 8-[(2R)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；

[0323] 8-[(2S)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯；

[0324] [8-((2R)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；

[0325] [8-((2S)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；

[0326] 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0327] 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0328] 6-(顺-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0329] 6-(顺-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0330] 6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b]][1，4]噁嗪-3-酮；

[0331] 6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

[0332] 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0333] 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0334] 顺-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0335] 顺-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0336] 反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0337] 反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0338] 顺-{4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0339] 顺-{4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺；

[0340] 反-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0341] 反-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0342] 顺-6-({4-[(1R)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0343] 顺-6-({4-[(1S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

[0344] 以及其盐(尤其医药学上可接受的盐)。

[0345] 式I化合物适合在人类医学及兽医学中用作化学治疗活性化合物且适用作供保藏无机及有机物质(尤其所有类型的有机物质，例如聚合物、润滑剂、油漆、纤维、皮革、纸张及木材)用的物质。

[0346] 本发明的这些化合物(亦即根据实施方案i)至xxvi)中的一个)尤其具有抵抗细菌及细菌样有机体的活性。因此其在人类医学及兽医学中尤其适用于预防及化学治疗因这些病原体所致的局部及全身性感染以及与细菌感染相关的病症，其包含与以下细菌感染相关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃腺炎及乳突炎：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、酪黄肠球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)或消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)；与以下细菌感染相关的咽炎、风湿热及丝球体肾炎：化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、C群及G群链球菌(Groups C and G streptococci)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtberiae)或溶血性放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)；与以下细菌感染相关的呼吸道感染：肺炎霉浆菌(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)；由以下细菌导致的血液及组织感染(包括心内膜炎及骨髓炎)：金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、坚忍肠球菌(E.durans)，包括对诸如(但不限于)β-内酰胺、万古霉素、氨基糖苷、喹诺酮、氯霉素(chloramphenicol)、四环素(tetracycline)及大环内酯的已知抗菌剂具有抗性的菌株；与以下细菌感染相关的无并发症皮肤及软组织感染及脓肿及产褥热：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(亦即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化脓性链球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、C-F群链球菌(微小菌落链球菌属)、绿色链球菌(viridansstreptococci)、极小棒状杆菌(Corynebacteriumminutissimum)、梭状芽胞杆菌属(Clostridium spp.)或汉赛巴尔通体(Bartonella henselae)；与以下细菌感染相关的无并发症急性泌尿道感染：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌物种或肠球菌属；尿道炎及子宫颈炎；与以下细菌感染相关的性传播疾病：沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、杜克氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋体(Treponemapallidum)、解脲脲原体(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟菌(neiserria gonorrheae)；与金黄色葡萄球菌(食物中毒及中毒性休克症候群)或A群、B群及C群链球菌的感染相关的中毒性疾病；
与幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染相关的溃疡；与回归热螺旋体(Borrelia recurrentis)感染相关的全身性热病症候群；与伯氏疏螺旋菌(Borrelia burgdorferi)感染相关的莱姆病(Lyme disease)；与以下细菌感染相关的结膜炎、角膜炎及泪囊炎：
沙眼披衣菌、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌或李氏菌属(Listeria spp.)；与鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)或胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)感染相关的播散性鸟分枝杆菌综合症(MAC)疾病；
因以下细菌所致的感染：结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)或龟分枝杆菌(M.chelonei)；与空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)感染相关的肠胃炎；与隐孢子虫属(Cryptosporidium spp.)感染相关的肠内原生动物；与绿色链球菌感染相关的牙原性感染；与百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)感染相关的持续性咳嗽；与产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属(Bacteroidesspp.)感染相关的气性坏疽；及与幽门螺旋杆菌或肺炎披衣菌感染相关的动脉粥样硬化或心血管疾病。

[0347] 本发明的式I化合物(亦即根据实施方案i)至xxvi)中的一个)进一步适用于制备供治疗由细菌介导的感染用的药物，这些细菌诸如大肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌及其它肠内菌科、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenothrophomonasmaltophilia)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、艰难梭菌、蜡状芽胞杆菌(Bacillus cereus)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、棒状杆菌属、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)及拟杆菌属。

[0348] 本发明的式I化合物(亦即根据实施方案i)至xxvi)中的一个)进一步适用于治疗因以下病原体所致的原生动物感染：三日疟原虫(Plasmodium malaria)、镰状疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、弓形虫(Toxoplasma gondii)、卡氏肺囊虫(Pneumocys tiscarinii)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)及利什曼虫属(Leishmania spp.)

[0349] 该病原体清单仅作为实例说明而决无限制的意。

[0350] 式I化合物(亦即根据实施方案i)至xxvi)中的一个)或其医药学上可接受的盐为适合的且/或可用于制备供预防或治疗细菌感染疾病(尤其上述细菌所致的彼等疾病)用的药物。

[0351] 因此本发明的一态样是关于本发明的式I化合物(亦即根据实施方案i)至xxvi)中的一个)或其医药学上可接受的盐的用途，其是用于制备供预防或治疗细菌感染用的药物。

[0352] 除人类外，亦可使用式I化合物(或其医药学上可接受的盐)治疗其它物种(如猪、反刍动物、马、犬、猫及家禽)的细菌感染。

[0353] 本发明亦是关于式I化合物的药理学上可接受的盐及组合物及调配物。

[0354] 需要且适宜时，对式I化合物的任何提及可理解为亦提及这些化合物的盐(且尤其医药学上可接受的盐)。

[0355] 术语″医药学上可接受的盐″是指无毒无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

[0356] 本发明的医药组合物含有至少一种式I化合物(或其医药学上可接受的盐)作为活性剂及视需要的载剂及/或稀释剂及/或佐剂，且亦可含有其它已知抗生素。

[0357] 医药组合物的制备可以熟习此项技术者熟知的方式(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，″Pharmaceutical Manufacturing″[由Lippincott Williams & Wilkins出版])如下实施：将所述式I化合物或其医药学上可接受的盐视需要与其它有治疗价值的物质组合，随同适当的无毒、惰性治疗兼容性固体或液体载剂物质及(需要时)常用医药佐剂一起制成盖伦(galenical)投药形式。

[0358] 式I化合物及其医药学上可接受的盐可以例如用于经肠或非经肠投药的医药组合物的形式用作药物。

[0359] 本发明的另一方面是关于预防或治疗患者中细菌感染的方法，该方法包含将医药活性量的式I衍生物或其医药学上可接受的盐投与该患者。

[0360] 此外，式I化合物亦可用于清洁目的，例如将病原微生物及细菌自手术器械移除或使房间或场地无菌。对于这些目的，式I化合物可包含于溶液中或喷雾调配物中。

[0361] 此外，对式I化合物(无论为这些化合物本身、其盐、含有这些化合物或其盐的组合物、这些化合物或其盐的用途等)所指定的任何优选项可作必要修改后应用于式Ip、式ICE式ICEP、式Ia或式Iap的化合物，且反的亦然。

[0362] 式I化合物可根据本发明使用下文所述的程序制备。

[0363] 式I化合物的制备

[0364] 缩写：

[0365] 在整篇本说明书及实例中使用以下缩写：

[0366] A.baumannii 鲍氏不动杆菌

[0367] Ac 乙酰基

[0368] AcOH 乙酸

[0369] AD-mixα 1，4-双(二氢奎宁)酞嗪

[0370] (1，4-bis(dihydroquinine)phthalazine)、

[0371] K3Fe(CN)6、K2CO 3及K2OsO4.2H2O

[0372] AD-mixβ 1，4-双(二氢奎尼定)酞嗪

[0373] (1，4-bis(dihydroquinidine)phthalazine)、[0374] K3Fe(CN)6、K2CO 3及K2OsO 4.2H2O

[0375] AIBN 偶氮二异丁腈

[0376] Alloc 烯丙氧基羰基

[0377] aq. 含水

[0378] Boc 叔丁氧基羰基

[0379] br. 宽峰

[0380] n-BuLi 正丁基锂

[0381] C.difficile 艰难梭菌

[0382] Cbz 苄氧基羰基

[0383] 1，2-D CE 1，2-二氯乙烷

[0384] DCM 二氯甲烷

[0385] DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

[0386] DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

[0387] DIBAH 氢化二异丁基铝

[0388] DIPA N，N-二异丙基胺

[0389] DIPEA N，N-二异丙基乙基胺

[0390] DMAP 4-二甲基氨基吡啶

[0391] 1，2-DME 1，2-二甲氧基乙烷

[0392] DMF N，N-二甲基甲酰胺

[0393] DMSO 二甲亚砜

[0394] DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物

[0395] E.coli 大肠杆菌

[0396] E.faecalis 粪肠球菌

[0397] E.faecium 屎肠球菌

[0398] EA 乙酸乙酯

[0399] ESI 电子喷雾电离

[0400] ether 乙醚

[0401] EtOH 乙醇

[0402] Fmoc 9-芴基甲基羰基

[0403] HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-

[0404] 基)-N，N，N′，N′-四甲基鎓

[0405] Hex 己烷

[0406] Hept 庚烷

[0407] HMPT 六甲基亚磷酰三胺

[0408] H2O2 过氧化氢

[0409] HV 高真空条件

[0410] KHMDS 双(三甲基硅烷)氨基钾

[0411] LDA 异丙基酰胺锂

[0412] LiHMDS 双(三甲基硅烷)氨基锂

[0413] MCPBA 间氯过苯甲酸

[0414] MeCN 乙腈

[0415] MeOH 甲醇

[0416] MS 质谱

[0417] Ms 甲烷磺酰基

[0418] NBS N-溴丁二酰亚胺

[0419] org. 有机

[0420] P.aeruginosa 绿脓杆菌

[0421] Pd/C或Pd(OH)2/C 碳载钯或碳载二氢氧化钯

[0422] Ph 苯基

[0423] PTSA 对甲苯磺酸

[0424] quant. 定量

[0425] Rf 滞留因子

[0426] rt 室温

[0427] S.aureus 金黄色葡萄球菌

[0428] S.pneumoniae 肺炎链球菌

[0429] sat. 饱和

[0430] SiO2 硅胶

[0431] TBAF 氟化四丁基铵

[0432] TEA 三乙胺

[0433] Tf 三氟甲磺酰基(＝三氟甲烷磺酰基)

[0434] TFA 三氟乙酸

[0435] THF 四氢呋喃

[0436] Ts 甲苯磺酰基(tosyl；toluenesulfonyl)

[0437] p-TsCl 对甲苯磺酰氯

[0438] 一般反应技术：

[0439] 1.胺保护：

[0440] 1.1.胺通常以氨基甲酸酯(诸如Alloc、Cbz、Fmoc或Boc)的形式加以保护。其可由在碱(诸如NaOH、TEA、DMAP或咪唑)存在下，使胺与氯甲酸烯丙酯、氯甲酸芴基甲酯或氯甲酸苄酯反应或与碳酸二-叔丁酯反应而获得。

[0441] 1.2.其亦可由在碱(诸如碳酸钠或TEA)存在下与苄基溴或苄基氯反应以N-苄基衍生物的形式加以保护。或者，N-苄基衍生物可经由在苯甲醛存在下进行还原胺化而获得(参见下文第7部分)。

[0442] 1.3.其亦可经由在碱(诸如碳酸钠或TEA)存在下与乙酰氯反应或在乙酸钠存在下与乙酸酐反应以N-乙酰基衍生物的形式加以保护。

[0443] 1.4.胺此外可由使其在-10℃与40℃的间的温度下、在溶剂(诸如DCM或THF)中、在碱(诸如TEA或NaOH)存在下与2-硝基-苯基磺酰氯或4-硝基-苯基磺酰氯反应以磺酰胺的形式加以保护。

[0444] 1.5.引入其它胺保护基的其它策略已描述于ProtectingGroups in Organic ynthesis，第3版，(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，NewYork，N.Y.)中。

[0445] 2.胺去保护：

[0446] 2.1.氨基甲酸苄酯由在贵金属催化剂(例如Pd/C)上的氢解反应去保护。Boc基团可在有机溶剂(诸如E A或纯TFA或稀释于诸如DCM的溶剂中的TFA)中、在酸性条件(诸如HCl)下移除。Alloc基团是在0℃与50℃的间的温度下、在诸如THF的溶剂中、在烯丙基阳离子捕获剂(诸如吗啉、双甲酮或三丁基氢化锡)存在下、在四(三苯基膦)钯(0)存在下移除。

[0447] 2.2.经N-苄基保护的胺由在贵金属催化剂(例如Pd(OH)2)上的氢解反应去保护。

[0448] 2.3.N-乙酰基保护基是在MeOH或THF中、在碱性条件(诸如Na2CO3、LiOH或NaOH水溶液)下移除，或在THF中、在酸性条件(诸如HCl水溶液)下移除。

[0449] 2.4.Fmoc保护基是在DMF中、在弱碱性条件(诸如经稀释的吗啉或哌啶)下移除。

[0450] 2.5.2-硝基-苯磺酰胺或4-硝基-苯磺酰胺可由在DMF中、在诸如K2CO3的碱存在下使用苯硫酚去保护(参见TetrahedronLett.(1995)，36，6373)。

[0451] 2.6.移除胺保护基的其它一般方法已描述于ProtectingGroups in Organic Synthesis，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，NewYork，N.Y.)中。

[0452] 3.Leukart反应：

[0453] 该反应是在60℃与120℃之间的温度下、在甲酸或惰性高沸点溶剂(诸如甲苯或二甲苯)中进行。随后使所得N-甲酰胺中间物在20℃与50℃的间的温度下、在诸如HC l水溶液的酸性介质中水解。

[0454] 4.硝基还原：

[0455] 可用于该反应的典型还原剂为：

[0456] 4.1.在CoCl2或NiCl2存在下的碱金属氢化物，诸如L AH或NaB H4，或于酸性介质(HCl或AcOH)中的金属，诸如铁或锌；或

[0457] 4.2.阮尼镍载氢或贵金属催化剂载氢或甲酸铵(诸如炭载钯或氧化铂载钯)。

[0458] 亦可使用其它试剂，诸如铝汞齐(aluminium amalgam)、硫酸亚铁。

[0459] 5.Mitsunobu反应：

[0460] 如O.Mitsunobu于Synthesis(1981)，1中所述，在-20℃与60℃的间的温度下、在诸如THF、DMF、DCM或DME的溶剂中、在三苯膦及偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯(DE AD或DIAD)存在下，使醇与诸如邻苯二甲酰亚胺或叠氮酸(由NaN3在酸性介质中产生)的不同亲核试剂反应。在碱性胺的特定情况下，反应是用相应2-硝基-苯磺酰胺或4-硝基-苯磺酰胺进行；随后如以上段落2.4中所述，释出游离胺。该反应亦可使用聚合物负载的三苯膦进行。

[0461] 6.甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯形成：

[0462] 在-30℃与50℃的间的温度下、在无水非质子溶剂(诸如吡啶、THF或DCM)中、在诸如TE A的碱存在下，使醇与MsCl、TfCl或TsCl反应。在三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯的情况下，亦可使用Tf2O或Ms2O。

[0463] 7.还原胺化：

[0464] 胺与醛或酮的间的反应在容许经由物理或化学方式(例如蒸馏溶剂-水共沸物或在诸如分子筛、MgSO2或Na2SO4的干燥剂存在下)移除所形成的水的溶剂中进行。该溶剂通常为甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或诸如MeOH-DCE的溶剂混合物。该反应可由痕量酸(通常AcOH)催化。中间体亚胺是用适当还原剂(例如NaBH4、NaBHCN3或NaBH(OAc)3或经由贵金属催化剂(诸如Pd/C)上的氢化反应还原。该反应在-10℃与110℃的间、优选在0℃与60℃的间的温度下进行。该反应亦可以一锅式反应进行。其亦可在质子溶剂(诸如MeOH或水)中、在甲基吡啶-硼烷复合物存在下进行(Tetrahedron(2004)，60，7899-7906)。

[0465] 8.酯转化成羧酸：

[0466] 当酯侧链为直链烷基时，水解反应通常由在0℃与80℃的间的温度下、在水-二噁烷或水-THF混合物中、用碱金属氢氧化物(诸如LiOH、KOH或NaOH)处理来进行。当酯侧链为叔丁基时，水解反应亦可在有机溶剂(诸如乙醚或THF)中、在纯TFA或经稀释的TFA或HCl中进行。当酯侧链为烯丙基时，该反应可在0℃与50℃的间的温度下、在诸如THF的溶剂中、在烯丙基阳离子捕获剂(诸如吗啉、双甲酮或三丁基氢化锡)存在下、在四(三苯膦)钯(O)存在下进行。当酯侧链为苄基时，该反应是在诸如MeOH、THF或EA的溶剂中、在贵金属催化剂(诸如Pd/C)存在下、在氢气下进行。引入其它酸保护基的其它策略及将其移除的一般方法已描述于Protecting Groups in Organic Synthesis第3版；1999，369-441；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版者：John Wileyand Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。

[0467] 9.Curtius反应：

[0468] 羧酸与二苯基磷酰基叠氮化物的间的反应可在50℃与110℃的间的温度下、在诸如甲苯的惰性溶剂中进行。所得异氰酸酯用醇(诸如苄醇、烯丙醇或叔丁醇)原位截留，得到相应Cbz、Alloc或Boc氨基甲酸酯。或者，可用水使异氰酸酯水解，得到相应伯胺。该反应的其它细节可于T.Shioiri；Compendium ofOrganic Synthesis(1991)，6，795-828中获得。

[0469] 10.硝基醛醇反应(Nitroaldol reaction)及消除反应：

[0470] 醛与硝基衍生物的间的反应可在0℃与60℃的间的温度下、在诸如DCM或THF的溶剂中、在碱性催化剂(诸如乙酸铵、TBAF或甲醇钠)存在下进行(Tetrahedron.Lett.(1996)，37，987)。在第二步骤中，中间体硝基醛醇化合物是由消除水或在与亚硫酰氯反应使醇转化成其相应氯化物之后或由用碱(诸如甲醇钠)处理后使醇转化成其相应甲磺酸酯之后转化成其相应硝基烯烃衍生物。其它细节可见于Tetrahedron(2001)，915-945中。

[0471] 11.Heck反应：

[0472] 在诸如DMF的溶剂中，使不饱合卤化物或三氟甲磺酸酯与烯烃及强碱(诸如三乙胺、碳酸钾、碳酸铯或乙酸钠)及有机钯催化剂(诸如四(三苯膦)钯(O)、氯化钯或乙酸钯(II))反应。配位体为三苯膦或BINAP。其它细节可于R.F.Heck，Org.React.(1982)，27，345-390或A.de Meijere，F.E.Meyer，Jr.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1994)，33(23-24)，
2379-2411中获得。

[0473] 式IH化合物的制备：

[0474] 一般制备方法：

[0475] 式I H化合物可根据本发明如下制备：

[0476] a)根据″一般反应技术″部分中的第2部分所述的方法将式IIH化合物去保护[0477]

[0478] 其中R1、R2、U、V、W及A是如在式I中所定义，且

[0479] 1.R3表示氨基保护基，诸如COORb、CORc、SO2Rd或苄基，其中Rb为叔丁基、烯丙基或c d 4苄基，R 为(C1-C4)烷基且R 表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基，且R 表示氢(式II的这些化合物在下文中称为″式IIa化合物″)；或

[0480] 2.R3表示氢且R4表示氨基保护基，诸如COORe、CORf、SO2Rg或苄基，其中Re为叔丁f g基、烯丙基或苄基，R 为(C1-C4)烷基且R 表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基(式II的这些化合物在下文中称为″式IIb化合物″)；或

[0481] 3.R3表示氨基保护基，诸如COORb、CORc、SO2Rd或苄基，其中Rb为叔丁基、烯丙基或c d 4苄基，R 为(C1-C4)烷基且R 表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基，且R 表示氨基保护基，e f g e f g
诸如COOR、COR、SO2R 或苄基，其中R 为叔丁基、烯丙基或苄基，R 为(C1-C4)烷基且R 表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基(式II的这些化合物在下文中称为″式IIc化合物″)；
或

[0482] b)使式IIIH化合物

[0483]1 2 4

[0484] 其中R、R、U、V、W及A是如式I中所定义且R 为氢或氨基保护基(如a)2.中所定义)，与甲酸铵(则该反应优选使用″一般反应技术″部分中的第3部分所述的条件进行)或乙酸铵、羟基胺、烷基羟基胺或苄基羟基胺在氢化物试剂(诸如LiAlH4或氰基硼氢化钠)存在下反应；

[0485] 且，适当时，使用″一般反应技术″部分中的第2部分所述的方法移除保护基；或[0486] c)按照″一般反应技术″部分中的第4部分所述的方法之一，将式IVH化合物还原

[0487]1 2 4

[0488] 其中R、R、U、V、W及A是如式I中所定义且R 为氢或氨基保护基(如a)2.中所定义)；

[0489] 且，适当时，使用″一般反应技术″部分中的第2部分所述的方法移除保护基；或[0490] d)按照″一般反应技术″部分中的第4段所述的方法的一，将VH化合物还原[0491]

[0492] 其中R1、R2、U、V、W及A是如式I中所定义且R4为氢或氨基保护基(如a)2.中所定义)；

[0493] 且，适当时，使用″一般反应技术″部分中的第2部分所述的方法移除保护基；或[0494] e)按照″一般反应技术″部分中的第4.1段所述的方法的一，将式VIH化合物还原

[0495]1 2 4

[0496] 其中R、R、U、V、W及A是如式I中所定义且R 为氢或氨基保护基(如a)2.中所定义)；

[0497] 且，适当时，使用″一般反应技术″部分中的第2部分所述的方法移除保护基；或[0498] f)使式VIIH化合物

[0499]

[0500] 其中R1、R2、U、V、W及A是如式I中所定义且R4为氢或氨基保护基(如a)2.中所定义)，与叠氮化钠或邻苯二甲酰亚胺反应，且随后在水存在下、经由与PPh3的反应使叠氮化物转化成胺，或经由分别与肼、甲基肼或烷基胺(诸如3-N，N-二甲基氨基丙基胺)的反应使邻苯二甲酰亚胺转化成相应胺，该反应可如″一般反应技术″部分中的第5部分中所述在Mitsunobu条件下进行或在如″一般反应技术″部分中的第6部分中所述使式VII化合物的醇官能基转化成甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯之后进行；

[0501] 且适当时，使用″一般反应技术″部分中的第2部分中所述的方法移除氨基保护4 4
基(其中保护基R 亦可在反应期间移除，例如当R 为Cbz时，其可使用氢解步骤移除)；或[0502] g)使式VIIIH化合物

[0503]

[0504] 其中R1、R2、U、V及W是如式I中所定义且R3为如a)1.中所定义的氨基保护基，与式IX化合物

[0505] ACH2NH2

[0506] IX

[0507] 其中A是如式I中所定义，在如″一般反应技术″部分中的第7部分中所述的还原胺化条件下反应；

[0508] 且需要时，使用″一般反应技术″部分的第2部分中所述的方法移除氨基保护基R3；或

[0509] h)使式XH化合物

[0510]1 2 3

[0511] 其中R、R、U、V及W是如式I中所定义且R 为如a)1.中所定义的氨基保护基，与式XI化合物

[0512] ACHO

[0513] XI

[0514] 其中A是如式I中所定义，在如″一般反应技术″部分中的第7部分中所述的还原胺化条件下反应；

[0515] 且需要时，使用″一般反应技术″部分的第2部分中所述的方法移除氨基保护基3
R ；或

[0516] i)使式XIIH化合物

[0517]

[0518] 其中R1、R2、U、V及W是如式I中所定义且R3为如a)1.中所定义的氨基保护基，在将式XII化合物的醇官能基活化(如″一般反应技术″部分的第6部分中所述)或将式IX的胺活化为2-硝基-苯磺酰胺或4-硝基-苯磺酰胺且在″一般反应技术″部分中的第5部分中针对碱性胺所述的条件下反应之后，与式IX化合物反应；

[0519] 且需要时，使用″一般反应技术″部分的第2部分中所述的方法移除氨基保护基3
R ；或

[0520] j)将式IIHest化合物

[0521]

[0522] 其中U表示N，V表示CH，W表示CRa，Ra表示烷氧基羰基，R2表示H，R1及A是如式I中所定义且R3及R4是如a)1.、a)2.或a)3.中所定义，用诸如DIBAH或LiAlH4的氢化物试剂还原且随后移除保护基来转化成其相应羟基甲基衍生物。

[0523] 有关上述方法的变化形式d)及e)，应注意，作为替代，可如Tetrahedron Lett.(2003)，7345中所述，使用于THF水溶液中的NaB H4使双键还原来将式V及式VI的化合物还原成其相应式IV的饱和硝基衍生物，且可按照″一般反应技术″部分中的第4.1段落中所述的方法之一，由还原该硝基衍生物来进一步转化成式I化合物。

[0524] 需要时，接着可将根据上述一般制备方法所获得的式IH化合物转化成其盐，尤其可转化成其医药学上可接受的盐。

[0525] 在带有自由氨基的碳上具有受控立体化学的式I H化合物是经由用手性酸(诸如樟脑磺酸)结晶分离两种对映体来获得，由经手性柱分离外消旋混合物来获得，或由结晶或经非手性柱将获自胺与手性氯甲酸酯(诸如(-)-氯甲酸孟(menthyl)酯)的非对映异构体氨基甲酸酯分离来获得。这些化合物亦可由稍后所述的式II-17化合物获得，其中在带有羟基的碳上的立体化学可如上述方法的变化形式f)中所述加以控制，或如Chem.Rev.(1993)，93，763中所回顾，使用例如手性硼试剂、经由式IIIH化合物或其相应肟或亚胺的对映选择性还原来加以控制。

[0526] 各种合成中间体的制备

[0527] 式IIH化合物的制备

[0528] 式IIa中间体可如以下流程1概述来获得。

[0529]

[0530] 流程13 2

[0531] 在流程1中，U、V、W及A具有与式I中相同的含义，R 如式IIa中所述，X表示CR2 h j
且R 是如式I中所定义，R 为烷基或苄基，且R 为烷基或苄基。

[0532] 式IIa化合物可经由如下步骤获得(流程1)：用式IX的胺将式II-2的酮还原胺化，使式II-4的醇经式IX的胺取代；或分别用式ACH2Hal(其中Hal为诸如溴或碘的卤素)的卤化物或式XI的醛将式II-6的胺烷基化或还原胺化。式II-4的醇的取代可在该醇转化成其甲磺酸酯(参见″一般反应技术″部分中的第6部分)且视需要使该甲磺酸酯与NaI反应后转化成其相应碘化物后进行；或者，可使式II-4的醇与衍生自式IX的胺的2-硝基-苯磺酰胺或4-硝基-苯磺酰胺反应(如″一般反应技术″中的第5部分针对碱性胺所说明)。式II-6的胺的烷基化是在诸如THF或DCM的溶剂中、在诸如Na2CO3或TEA的碱存在下进行。式II-6的胺衍生物亦可由式I-4的醇经由在Mitsunobu条件下与叠氮酸反应(参见″一般反应技术″部分中的第5部分)、随后用PPh3/水还原来获得。其可进一步由式II-2的酮经由用乙酸铵或苄基胺还原胺化来获得(参见″一般反应技术″部分中的第7部分)，在后者情况下随后进行一个氢化反应步骤。

[0533] 式II-2的酮可获自式II-1的缩酮，如下文详述。将式II-1的缩酮的酯官能基去保护(参见″一般反应技术″部分中的第8部分)后，利用Curtius反应(参见″一般反应技术″部分中的第9部分)或其变化形式将所得酸转化成其相应经保护胺，且最后，在有机溶剂(诸如THF或MeOH或丙酮)中、经弱酸水溶液处理(诸如PTSA)后将缩酮基团移除。该反应亦可使用聚合物负载的试剂(诸如IR120)处理。

[0534] 式II-4的醇是获自式II-3的相应硝基衍生物，如下文详述。将式II-3的硝基衍生物还原(参见″一般反应技术″部分的第4部分)成相应饱和胺，该饱和胺以氨基甲酸酯、N-苄基衍生物或N-乙酰基衍生物形式加以保护(参见″一般反应技术″部分中的第1部分)。保护性OAc基团若仍在原位，则随后由在MeOH或THF中、用Na2CO3水溶液处理来移除。或者，式II-4的醇是由式II-2的相应酮衍生物经由用诸如NaBH4的氢化物试剂还原来获得。

[0535] 式II-6的胺衍生物是由式II-5的酯衍生物在依次水解成相应酸后进行Curtius反应、再用水使中间体异氰酸酯水解(参见″一般反应技术″部分中的第9部分)来获得。

[0536] 式II-1的缩酮可如以下流程2概述来获得。

[0537]

[0538] 流程2

[0539] 在流程2中，U、V及W具有与式I中相同的含义，X表示C R2，R2是如式I中所定k义，且R 表示烷基或苄基。

[0540] 式II-1的缩酮可由使式II-8的乙酸酯衍生物的阴离子与式II-7的溴甲基衍生物反应来获得(流程2)，式II-8的乙酸酯衍生物的阴离子是在-70℃与-30℃的间的温度下、在无水质子溶剂中用诸如LDA或LiHMDS的有机碱产生。这些衍生物是经由相应甲基衍生物(如WO 2006/046552(U＝N)或WO2006/093253(W＝N)中所述)用NB S或溴处理的溴化反应，由或经由用硼氢化物试剂(诸如NaB H4)还原将根据WO 2006/032466或WO
2006/021448所获得的相应醛转化成其苄醇且随后与PBr3反应转化成其相应溴衍生物来制备。或者，式II-1的缩酮可由使在-78℃与-30℃的间的温度下使式II-9的酯衍生物与有机碱(诸如LDA或LiHMDS)于无水非质子溶剂(诸如THF)中反应所产生的阴离子与式II-4的溴衍生物(根据US 5,536,725制备)反应来获得。式II-9的酯衍生物可以两步法获得，该两步法在于使三乙基膦酰基乙酸根阴离子与所需醛(例如，根据J.Am.Chem.Soc.(1961)，83，1733)反应，随后在贵金属催化剂(诸如Pd/C)上催化氢化。或者，式II-9的酯衍生物可使用涉及式II-11的衍生物

[0541]

[0542] 其中U、V及W具有与式I中相同的含义，X表示CR2，R2是如式I中所定义，且L1为OSO2CF3或卤素(优选为碘或溴)及适当丙烯酸酯衍生物的He ck反应(参见″一般反应技术″部分的第11部分)，随后在贵金属催化剂(例如Pd/C)上催化氢化来获得。

[0543] 式II-3的中间体可如以下流程3概述来获得。

[0544]

[0545] 流程31 2 2

[0546] 在流程3中，R、U、V及W具有与式I中相同的含义，X表示CR，R 是如式I中所定义。

[0547] 式II-3的硝基衍生物可如下获得(流程3)：使用Pd(0)催化剂(诸如三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿复合物)及基于二苯基膦基苯甲酸的手性配位体(如Angew.Chem.Int.Ed(2000)，3122中所述)、经由钯催化不对称烯丙基烷基化反应，使1，4-二乙酰氧基-2-环己烯(式II-13的化合物；根据WO 2003/051887制备)与式II-12的硝基衍生物的间发生反应。式II-12的硝基衍生物可由相应醛与硝基甲烷间先发生硝基醛醇反应及后消除反应(参见″一般反应技术″部分的第10部分)，随后使用前述方法(例如在Pd/C上进行氢化反应)还原来制备。

[0548] 式IIb的中间体可如以下流程4概述来获得。

[0549]

[0550] 流程4

[0551] 在流程4中，R1、U、V、W及A具有与式I中相同的含义，X表示CR2，R2如式I中所4 m n n
定义，R 表示氢或如式IIb化合物中所定义的氨基保护基，R 表示OH，OSO2R 或I及R 表示Me、甲苯基或CF3。

[0552] 式IIb化合物可如下获得(流程4)：将式II-14或II-15的硝基衍生物还原(如″一般制备方法″的变化形式f)或g))；或将式II-16的酮还原胺化(参见″一般反应技术″部分中的第7部分)；或在Mitsunobu条件(参见″一般反应技术″部分中的第5部分)下使式II-17的醇经叠氮化物取代，随后在贵金属催化剂(诸如Pd/C)上进行氢化反应。

[0553] 式II-14化合物可由使式II-20的醛与式II-19的硝基衍生物发生硝基醛醇反应(参见″一般反应技术″部分中的第10部分)来获得。后者衍生物可由式II-18的相应m m醇(R ＝OH)在依次转化成其相应式II-18的甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯(R ＝n n
OSO2R ；R ＝Me、甲苯磺酰基或CF3)；在20℃与80℃之间的温度下、在诸如丙酮的极性溶剂m
中与NaI反应(其中R ＝I的式II-18化合物)及在20℃与80℃的间的温度下、在诸如THF、DMSO或DMF的极性溶剂中、在诸如TEA或尿素的碱存在下与亚硝酸钠反应来获得。

[0554] 式II-15的化合物可经由使式II-22的酮与式II-12的硝基衍生物先后发生硝基醛醇消除反应(参见″一般反应技术″部分中的第10部分)来获得。式II-22化合物可如下获得：用如上所定义的式IX的胺使1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(式II-21化合物)发生还原胺化反应，随后在酸性介质(例如稀AcOH或盐酸)中将缩酮去保护且最后用Boc或Cbz基团(优选Boc；参见″一般反应技术″部分中的第1.1段)保护胺官能基。

[0555] 式II-16化合物可如下获得：利用标准氧化程序(诸如Swern、Dess-Martin高碘化反应或L ey氧化程序)、使用高钌酸四丙基铵(Synthesis(1994)，7，639-66)将相应醇II-17氧化，或如WO2006/032466中所述使式II-23的炔衍生物水合。

[0556] 式II-17的醇的可能制备路线概述于以下流程5中。

[0557]

[0558] 流程5

[0559] 在流程5中，L1为OSO2CF3或卤原子(优选Br或C1)，R4为如式IIb化合物中所定2 2 1
义的氨基保护基(特别是Cbz或Boc)，X表示CR，R 是如式I中所定义，且R、U、V、W及A具有与式I中相同的含义。

[0560] 式II-17化合物可由化合物II-30经由与式IX的胺发生还原胺化反应(参见″一般反应技术″部分中的第7部分)来获得(流程5)。式II-25的中间体可由上述式II-11化合物及式II-24的末端炔衍生物获得。式II-24的炔烃及式II-11的4-三氟甲烷磺酸1
酯(L ＝OSO2CF3)可使用催化量的钯盐、有机碱(诸如TEA)及催化量的铜衍生物(通常碘化亚铜)、在Sonogashira条件下、在20℃与100℃的间的温度下在诸如DMF的溶剂中偶合(参见Sonogashira，K.，Metal-Catalyzed Reactions，Diedrich，F.，Stang，P.J.，Eds；
Wiley-VCH：New York 1998)。所得式II-25的炔烃可利用如以下文献所回顾的方法氢化形成式II-26的烯烃：Siegel，S.等人，Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming编；Pergamon Press：New York(1991)，第8卷，第417-470页。式II-26的(E)-烯烃可如C hem.Rev.(1994)，94，2483中所述，由在水/2-甲基-2-丙醇混合物中、在甲烷磺酰胺存在下用AD混合物处理转化成式II-27的相应手性顺式二醇衍生物。诱导的意义依赖于混合物中所含的手性配位体(AD-mixα中基于二氢奎宁的配位体或AD-mixβ中基于二氢奎尼定的配位体)。式II-27的手性顺式二醇可由在诸如TEA或吡啶的有机碱存在下用光气、双光气或三光气处理，或在-78℃与50℃的间范围内的温度下且优选在0℃与20℃的间范围内的温度下、在诸如DCM或THF的惰性溶剂中用羰基二咪唑处理来转化成式II-28的相应环状碳酸酯。式II-28的环状碳酸酯随后可使用催化(诸如氢气存在下的Pd/C)在诸如EA的溶剂中由氢解反应转化成式II-29的高苄醇。式IV-7的中间体可如下进一步转
4
化成式II-17化合物：依次移除保护基R(参见″一般反应技术″部分中的第2部分)以得到式II-30的化合物，还原胺化(参见″一般反应技术″部分中的第7部分)及再安置
4
保护基R(参见″一般反应技术″部分中的第1部分)。

[0561] 式II-24的炔衍生物可如以下流程6中所示制备。

[0562]

[0563] 流程6

[0564] 在流程6中，R4为如式IIb中所定义的氨基保护基(特别是Cbz或Boc)。

[0565] 式II-24的炔衍生物一般可由式II-31的醇(例如其中R4为Boc者)获得(流程6)，首先可使用例如Moffat-Swern(参见Synthesis(1981)，165)或Dess-Martin高碘烷(参见J.Am.Chem.Soc.(1991)，113，7277)氧化方案将式II-31的醇转化成式II-32的醛。
该醛可使用如Tetrahedron Letters(1972)，3769中所述的Corey-Fuchs方案(形成二溴化锗，接着用n-BuLi处理)，或使用二甲基-2-氧代丙基膦酸盐重氮衍生物(所谓的Ohira氏试剂，Synth.Comm.(1989)，19，561)或如Synlett(2003)，59及Synlett(1996)，521中所述的二甲基重氮甲基膦酸酯转化成相应炔。

[0566] 可用于获得式II-26的(E)-烯烃的替代反应展示于以下流程7中。

[0567]

[0568] 流程7

[0569] 在流程7中，R′为1-苯基-1H-四唑-5-基或苯并噻唑-2-基，R4为如式IIb化2 2 1
合物中所定义的氨基保护基(特别是Cbz或Boc)，X表示CR，R 是如式I中所定义，且R、U、V及W具有与式I中相同的含义。

[0570] 因此，如Blakemore，P.R，J.Chem.Soc，Perkin Trans.1(2002)，2563-2585的综述中，式II-26化合物可由式II-20的醛衍生物及式II-33的砜在-78℃与0℃的温度下、在诸如1，2-DME、DMF或甲苯的溶剂中、在KHMD S或Li HMD S存在下反应后以(E)-异构体形式获得(流程7)。式II-33的砜可由式II-31的相应醇衍生物(参见流程6)经由与1-苯基-1H-四唑-5-硫醇或苯并噻唑-2-硫醇的Mitsunobu偶合反应(参见″一般反应技术″部分中的第5部分)来获得。形成中间体硫化物的替代路线需要将式II-31的醇活化为例如甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯(参见″一般反应技术″部分中的第6部分)。一经活化，式II-31的醇即可在0℃与65℃的间范围内的温度下在丙酮中与NaI或KI反应，形成相应碘化物。后者充当1-苯基-1H-四唑-5-硫醇的烷基化剂。烷基化反应是在-20℃与70℃的间范围内的温度下、在诸如Et OH的溶剂中、在诸如KOH或NaOH的无机碱存在下进行。所得中间体硫化物衍生物是经进一步氧化成式II-33的相应砜。多种氧化剂可用于进行该反应，诸如于溶剂(诸如DCM)中的MCPBA、于溶剂(诸如MeOH水溶液)中的 (参见Tetrahedron Lett.(1981)，22，1287)，或于EtOH中七钼酸铵四水合
物存在下的过氧化氢水溶液(参见J.Org.Chem.(1963)，28，1140)。

[0571] 式II-26的(E)-烯烃的另一路线展示于以下流程8中。

[0572]

[0573] 流程81 4

[0574] 在流程8中，L 为OSO2CF3或卤素，R 为如式IIb化合物中所定义的氨基保护基1
(特别是Cbz或Boc)，X表示CH且R、U、V及W具有与式I中相同的含义。
1

[0575] 依据此路线，式II-11的4-三氟甲烷磺酸酯衍生物(L ＝OSO2CF3)可与衍生自式II-24的末端炔衍生物(参见流程5)的式II-34的有机锡烷偶合(流程8)以产生式II-26的(E)-烯烃。实际上，使用三丁基氢化锡及催化量的钯盐或钼复合物使式II-24的炔衍生物发生锡氢化反应，产生乙烯基锡烷中间体的E∶Z混合物(如J.Org.Chem.(1990)，55，1857中所述)。在Stille偶合条件(如J.Am.Chem.Soc.(1987)，109，5478中所述)下，使乙烯基锡烷与式II-11的4-三氟甲烷磺酸酯衍生物反应。典型的反应条件包括在0℃与
100℃的间范围内的温度下、更佳在20℃与80℃的间范围内的温度下、于诸如DMF或二噁烷的溶剂中的钯(O)源，诸如四(三苯膦)钯或二氯双(三苯膦)钯、LiCl及自由基捕获剂(诸如2，6-二甲基-4-甲基苯酚)。由于使用(E)-乙烯基锡烷，反应一般以较快速率进行，因此所得式II-26的(E)-烯通常以高异构体纯度得到。

[0576] 获得式II-29化合物的替代制备方法概述于以下流程9中。

[0577]

[0578] 流程9

[0579] 在流程9中，L2为MgCl、MgBr、Li或K，R4为如式IIb化合物中所定义的氨基保护2 2 1
基(特别是Cbz或Boc)，X表示CR，R 是如式I中所定义，且R、U、V及W具有与式I中相同的含义。

[0580] 如流程9中所说明，式II-29化合物亦可如下获得：在0℃与60℃的间的温度下、2
在诸如乙醚或THF的无水溶剂中使式II-36的醛衍生物与式II-35的Grignard试剂(L ＝MgCl、MgBr)反应；或在-78℃与20℃的间的温度下、在诸如THF或乙醚的溶剂中使式II-36
2
的醛衍生物与式II-35的锂或钾衍生物(L ＝Li、Na或K)反应。

[0581] 式IIc的中间体可如以下流程10概述来获得。

[0582]

[0583] 流程10

[0584] 在流程10中，U、V、W及A具有与式I中相同的含义，R3及R4为如式IIc中所定义的氨基保护基(特别是Cbz或Boc)，X表示CR2，R2是如式I中所定义，Rh为烷基或苄基且R1、U、V及W具有与式I中相同的含义。

[0585] 式IIc化合物可如下获得(流程10)：利用Curtius反应或其变化形式(参见″一般反应技术″部分中的第9部分)将式II-37的相应酯转化成相应经保护的胺衍生物；在使用水来中止反应的情况下，胺保护步骤在Curtius反应后进行(参见″一般反应技术″部分中的第1部分)。式II-37的酯可由式II-1的中间体由在酸性条件下将缩酮去保护、的后用以上所定义的式IX的胺进行还原胺化(参见″一般反应技术″部分中的第7部分)且将胺官能基以氨基甲酸酯形式(例如Boc或Cbz)、以N-苄基衍生物形式或以N-乙酰基衍生物形式加以保护(参见″一般反应技术″部分中的第1部分)来获得。式II-37的化合物亦可由使式II-7的溴衍生物与式II-37-1的酯反应(按照所述形成式II-1化合物的方法，自式II-7的化合物起始；流程10)反应来获得。式II-37-1的中间体是由将式II-8的缩酮去保护，随后用式IX化合物(ACH2NH2)进行还原胺化(参见″一般反应技术″部分中的第7部分)且最后保护仲胺(参见″一般反应技术″部分中的第1部分)来获得。

[0586] 式IIIH化合物的制备

[0587] 式IIIH的中间体实际上为上述式II-16的中间体(参见流程4)。

[0588] 式IVH化合物的制备

[0589] 式IVH的中间体可如″一般制备方法″部分中已述自式V化合物或式VIH化合物起始制备。

[0590] 式VH化合物的制备

[0591] 式VH的中间体实际上为上述式II-15的中间体(参见流程4)

[0592] 式VIH化合物的制备

[0593] 式VIH的中间体实际上为上述式II-14的中间体(参见流程4)。

[0594] 式VIIH化合物的制备

[0595] 式VIIH的中间体实际上为上述式II-17的中间体(参见流程3)。

[0596] 式VIIIH化合物的制备

[0597] 式VIIIH的中间体实际上为上述式II-2的中间体(参见流程1)。

[0598] 式XH化合物的制备

[0599] 式XH的中间体实际上为上述式II-6的中间体(参见流程1)。

[0600] 式XIIH化合物的制备

[0601] 式XIIH的中间体实际上为上述式II-4的中间体(参见流程1)。

[0602] 式IIHest化合物的制备

[0603] 式IIHest的中间体可由与式IIH化合物相同的路线获得。

[0604] 制备起始喹啉、[1，5]-萘啶及喹喔啉衍生物：

[0605] 所需式II-7、II-11、II-20或II-35的起始喹啉、[1，5]-萘啶及喹喔啉衍生物是按照文献程序制备。

[0606] 式II-7化合物(其中U＝W＝N，V＝CH且R2为H；其中U＝V＝N，W＝CH且2 2 2
R 为H；其中U＝W＝N，V＝CH且R 为F；或其中W＝N，U＝V＝CH且R 为F)可如下获
得：在诸如THF或MeOH的溶剂中、使用氢化物试剂(诸如NaBH4)将式II-20的已知相应醛还原，且随后在0℃与60℃的间的温度下在诸如DMF的溶剂中与PBr3反应。

[0607] U＝V＝N且R2＝H的式II-11化合物可如上所述、使用PBr3、由使可根据WO1
2004/002490制备的相应苯酚衍生物(其中L 为OH而非OSO2CF3或卤素)反应来获得。

[0608] W＝N且R2为F的式II-20的醛可由式II-38的已知相应喹啉衍生物

[0609]

[0610] 其中R1、U及V是如式I中所定义，经由在-78℃与-20℃的间的温度下、与利用强有机碱(诸如LDA或烷基锂，诸如n-BuLi)与DMF所产生的阴离子反应来获得(如J.Org.Chem.(1980)，45，1514中所述)。

[0611] L2为MgBr的式II-35化合物是由式II-7的相应衍生物、由在0℃与60℃的间的温度下、在诸如乙醚的无水溶剂中与镁反应来制备。

[0612] 式IOH化合物的制备

[0613] 一般制备方法：

[0614] 式IOH化合物可如下根据本发明制备：

[0615] a)根据″一般反应技术″部分中的第2部分所述的方法将式IIOH化合物去保护[0616]

[0617] 其中R1、R2、U、V、W及A是如式I中所定义且R3表示氨基保护基，诸如COORb、CORc、d b c dSO2R 或苄基，其中R 为叔丁基、烯丙基、苄基或9-茀基甲基，R 为(C1-C4)烷基且R 表示
2-硝基-苯基或4-硝基-苯基；或

[0618] b)将式IIIOH化合物

[0619]1 2

[0620] 其中R、R、U、V、W及A是如式I中所定义，用诸如LiOH或Ba(OH)2的无机碱处理。

[0621] 在带有自由胺及羟基的碳上具有受控立体化学的式IOH化合物可经由用手性酸(诸如樟脑磺酸)结晶分离非对映异构体来获得，由经手性管柱分离非对映异构体混合物来获得，或由结晶或经非手性管柱将获自胺的非对映异构体氨基甲酸酯与手性氯甲酸酯(诸如(-)-基氯甲酸酯)分离来获得。

[0622] 各种合成中间体的制备：

[0623] 式IIOH化合物的制备

[0624] 式IIOH的中间体可如以下流程11中概述来获得。

[0625]

[0626] 流程11

[0627] 在流程11中，R1、U、V及W具有与式I中相同的含义，X表示CR2，R2是如式I中所4 3 k
定义，R 为诸如Boc或Cbz的氨基保护基，R 为诸如Fmoc的氨基保护基，R 表示低碳烷基，诸如甲基或乙基。

[0628] 式III-1的酯(根据WO 00/24717所制备)在-80℃与-40℃的间的温度下、在强有机碱(诸如LiHMDS)作用下所产生的阴离子可与式II-20的醛反应，产生式III-2的羟基酯。该酯可由皂化反应转化成相应酸，且可在20℃与100℃的间的温度下与DPPA进一步反应，产生式III-3的噁唑啶酮。用无机碱(诸如LiOH或Ba(OH)2)进一步处理导致形成相4
应氨基醇，将其加以保护可得到式III-4的中间体。选择性移除保护基R 得到式III-5化合物，如″一般反应技术″部分中的第7部分所述用式XI的醛(参见上文)还原胺化后，可转化成式IIOH的化合物。

[0629] 式IIIOH化合物的制备

[0630] 式IIIOH的中间体可如以下流程12概述来获得。

[0631]

[0632] 流程12

[0633] 在流程12中，R、U、V及W具有与式I中相同的含义，X表示CR，R2是如式I中所定义，Rk表示低碳烷基，诸如甲基或乙基。

[0634] 式II-8的酯在-80℃与-40℃的间的温度下、在强有机碱(诸如LiHMDS)作用下所产生的阴离子可与式II-20的醛反应，产生式III-6的羟基酯。该酯可由皂化反应转化成相应酸，且可在20℃与100℃的间的温度下与DPPA进一步反应，产生式III-7的噁唑啶酮。缩酮保护基可在酸性处理下移除，且如″一般反应技术″部分中的第7部分所述、用乙酸铵使所得酮经受还原胺化，产生式III-5的胺衍生物，其可又如″一般反应技术″部分中的第7部分所述用式XI的醛(参见上文)使其经受还原胺化，得到式IIIOH的化合物。

具体实施方式

[0635] 本发明的特定实施方案描述于以下实例中，这些实例是用来更详细地说明本发明，而非以任何方式限制其范畴。

[0636] 实施例

[0637] 所有温度是以℃表述。对非手性相的所有分析型及制备型HPLC研究是使用基于RP-C18的管柱进行。

[0638] 制备A：(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛：

[0639] A.i(E)-3-(25-二氟-苯基)-丙烯酸乙酯：

[0640] 将三乙基膦酰基乙酸酯(5.6ml，28.2mmol)添加至NaH(1.13g，60％，于油分散液中，28.2mmol)于THF(32mL)中的经冰冷却的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。逐滴添加2，5-二氟-苯甲醛(3.34g，23.5mmol)。30分钟后，添加10％NaHSO4水溶液(100mL)且将混合物用EA(150mL)稀释。将两相分离且水层用EA(2×100mL)萃取两次。将组合的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物经1
SiO2(Hex-EA 19-1)层析，得到呈无色油状的标题酯(5.0g，100％产率)。H NMR(CDCl3)δ：
7.76(dd，J＝1，16.1Hz，1H)；7.26-7.21(m，1H)；7.13-7.03(m，2H)；6.52(d，J＝ 16.1Hz，
1H)；4.29(q，J＝7.1Hz，2H)；1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。

[0641] A.ii.(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙-2-烯-1-醇：

[0642] 将DIBAH溶液(1M，于Hex中，60ml，60mmol)添加中间体A.i(5.0g，23.5mmol)于乙醚(100ml)中的经冷却至0℃的溶液中。将混合物在相同温度下搅拌40分钟。添加水(6ml)且将混合物搅拌30分钟。将固体滤出且用乙醚充分洗涤。将滤液浓缩至干燥以得到呈无1
色油状的标题醇(4.0，98％产率)。H NMR(CDCl3)δ：7.15(ddd，J＝3.1，5.9，9.0Hz，1H)；
7.00(td，J＝4.6，9.0Hz，1H)；6.95-6.87(m，1H)；6.75(dd，J＝1.3，16.1Hz，1H)；6.45(td，J＝5.3，16.1Hz，1H)；4.38(br d，J＝5.3Hz，2H)；1.63(s，1H)。

[0643] A.iii.(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛：

[0644] 在室温下将Dess-Martin高碘烷的溶液(15wt％，于DCM中，20ml)添加至中间体A.ii(1.70g，10mmol)于D C M(20ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。浓缩至干燥后，将残余物经SiO2(Hex-EA 9-1)层析，得到呈白色固体状的标题醛(1.06g，63％产1
率)。H NMR(d6-DMSO)δ：9.74(d，J＝7.6Hz，1H)；7.88-7.81(m，1H)；7.79(重叠dd，J＝
1.4，16.0Hz，1H)；7.46-7.37(m，2H)；6.67(dd，J＝7.6，16.0Hz，1H)。

[0645] 实施例1：6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

[0646] 1.i.甲苯-4-磺酸反-4-叔丁氧基羰基氨基-环己基甲酯：

[0647] 将TEA(8.5mL，2eq.)及p-TsCl(7g，1.2eq.)添加至反-(4-羟基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(7.06g，30.8mmol)于DCM(120mL)及THF(30mL)中的经冰冷却的溶液中。接着将混合物在室温下搅拌隔夜。添加DMAP(1g)且使反应进行2小时。添加饱和NaHCO3(100ml)。将有机层用饱和CuSO4(2×100mL)、水(100mL)及盐水进一步洗涤。接着将有机层浓缩至干燥。将所得固体滤出，用水洗涤且在真空下干燥。获得呈白色固体状的标题甲苯磺酸酯(11.7g，99％产率)。

[0648] MS(ESI，m/z)：384.3[M+H]+。

[0649] 1ii.反-(4-碘甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯：

[0650] 将NaI(13.7g，3eq.)添加至中间体1.i(11.7g，30.5mmol)于丙酮(100mL)中的溶液中。将溶液在60℃下加热隔夜。将反应混合物浓缩至干燥且将残余物溶解于水中，滤出且将固体用水充分洗涤。收集固体且在高真空下干燥，得到呈白色固体状的标题碘化物(10.2g，98％产率)。

[0651] MS(ESI，m/z)：340.1[M+H]+.

[0652] 1.iii.反-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯：

[0653] 将粉状KOH(2g，35.7mmol)添加至1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(5.84g，32.8mmol)于EtOH(65mL)中的溶液中，且将所得混合物在回流温度下搅拌1小时。接着添加中间体1.ii(10.1g，29.8mmol)且将反应物在回流温度下搅拌隔夜。将反应混合物冷却至室温且浓缩至干燥。将残余物再悬浮于水中，过滤，用水洗涤，且干燥至恒重(11.15g，96％产率)。

[0654] 1H NMR(d6-DMSO)δ：7.66(br s，5H)；6.70(br d，J＝ 7.9Hz，1H)；3.24(d，J ＝6.8Hz，2H)；3.18(m，1H)；1.82-1.75(m，4H)；1.58(m，1H)；1.36(s，9H)；1.36-1.01(m，4H)。M +
S(ESI，m/z)：340.1[M+H]。

[0655] 1.iv.反-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯[0656] 在室温下将钼酸铵七水合物(4.4g，3.6mmol)于30％H2O2水溶液(38mL)中的溶液添加至中间体1.iii(11.2g，28.6mmol)于EtOH(265mL)中的经搅拌的溶液中。将反应物在室温下搅拌3小时，再在75℃下加热1小时。将溶剂在减压下小心移除且将固体用水稀释，过滤且用水洗涤。将标题砜进一步干燥至恒重(11.0g，91％产率)。

[0657] 1H NMR(CDCl3)δ：7.63-7.49(m，5H)；4.82(br s，1H)；4.30(m，1H)；3.60(d，J ＝6.0Hz，2H)；3.35(m，1H)；2.06-1.96(m，4H)；1.36(s，9H)；1.28-1.04(m，4H)。

[0658] 1.v.{4-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

[0659] 将KHMD S的溶液(100mL，0.5M，于甲苯中，49.82mmol)逐滴添加至中间体1.iv(14g，33.2mmol)与6-甲氧 基-[1，5]萘 啶-4-甲醛(6.56g，34.8mmol)于1，
2-DME(150mL)中的经冷却至-78℃的溶液中。将反应混合物在此温度下搅拌1小时，再温至室温。进一步搅拌1小时后，用盐水(75mL)中止反应。将两层分离且用EA(3×100mL)萃取水层。将组合的有机层用MgSO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物于Hept-乙醚(1-1，
300mL)中湿磨，过滤且在高真空下干燥以得到呈米色粉末状的标题化合物(9.25g，73％产率)。

[0660] 1H NMR(CDCl3)δ：8.70(d，J＝2.8Hz，1H)；7.96(d，J＝8.1Hz，1H)；7.62-7.49(m，3H)；6.94(d，J ＝ 15.4Hz，1H)；6.19(dd，J ＝ 7.1，15.4Hz，1H)；4.42(m，1H)；3.99(s，
3H)；3.49(m，1H)；2.22(m，1H)；2.19-2.10(m，2H)；2.00-1.95(m，2H)；1.48(s，9H)；
1.48-1.34(m，2H)；1.30-1.21(m，2H)。

[0661] MS(ESI，m/z)：383.3[M+H]+。

[0662] 1.vi.反-{4-[(1S，2S)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

[0663] 将甲烷磺酰胺(2.6g，26.5mmol)及AD-mixα(37g)添加至中间体1.v(9.25g，24.1mmol)于2-甲基-2-丙醇(100mL)及水(100mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌隔夜。逐份添加亚硫酸氢钠(36g)。搅拌20分钟后，将两层倾析。将水层用EA(150mL)进一步萃取。将组合的有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物层析(EA至EA-MeOH9∶1)以得到呈米色固体状的标题二元醇(6.86g，68％产率)。

[0664] 1H NMR(d6-DMSO)δ：8.75(d，J-4.5Hz，1H)；8.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.74(d，J＝4.5Hz，1H)；7.24(d，J＝9.0Hz，1H)；6.81(br s，1H)；6.68(d，J＝7.9Hz，1H)；5.70(dd，J＝1.6，6.6Hz，1H)；5.24(d，J＝6.6Hz，1H)；4.17(d，J-8.0Hz，1H)；3.99(s，3H)；3.47(td，J ＝ 2.0，8.0Hz，1H)；3.17(br s，1H)；2.09-1.96(m，2H)；1.84-1.76(m，2H)；1.48(m，1H)；
1.37(s，9H)；1.23-0.93(m，3H)。

[0665] 1.vii.反-{4-[(4S，5S)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

[0666] 将吡啶(7.93mL，98.5mmol)及三光气(2.49g，8.2mmol)逐份添加至中间体1.vi(6.86g，16.4mmol)于DCM(100mL)中的经冰冷却的溶液中。将反应物在此温度下搅拌
30分钟且接着在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3稀释且将两层倾析。将水层用DCM(100mL)萃取一次且将组合的有机层经MgSO4干燥，过滤，且浓缩至干燥以得到呈橙色发泡体状的标题化合物(6.81g，94％产率)。

[0667] 1H NMR(d6-DMSO)δ：8.83(d，J＝4.5Hz，1H)；8.32(d，J＝9.0Hz，1H)；7.82(d，J＝ 4.5Hz，1H)；7.32(d，J＝ 9.0Hz，1H)；6.70(d，J ＝ 8.1Hz，1H)；6.09(d，J ＝ 6.0Hz，1H)；4.80(t，J ＝ 6.0Hz，1H)；3.99(s，3H)；3.13(m，1H)；1.88-1.68(m，5H)；1.38(s，9H)；
1.18-1.13(m，4H)。

[0668] MS(ESI，m/z)：444.0[M+H+]。

[0669] 1.viii.反-{4-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

[0670] 将20％Pd(OH)2/C(潮湿，1.8g)添加至中间体1.vii(3.7g，8.34mmol)于EA(50mL)中的溶液中。将混合物在氢气氛下搅拌3小时。将反应混合物用EA(100mL)及Me OH(20mL)稀释。由过滤移除催化剂且将滤液浓缩至干燥。将残余物层析(DCM-MeOH93-7，含有0.3％NH4OH水溶液)以得到呈白色固体状的标题化合物(1.9g，56％产率)。

[0671] 1H NMR(CDCl3)δ：8.68(d，J＝4.2Hz，1H)；8.21(d，J＝9.0Hz，1H)；7.39(d，J＝4.2Hz，1H)；7.12(d，J ＝ 9.0Hz，1H)；4.37(m，1H)；4.23(m，1H)；4.06(s，3H)；3.75(m，1H)；
3.40-3.20(m，3H)；2.11-1.91(m，4H)；1.44(s，9H)；1.40-1.15(m，5H)。

[0672] MS(ESI，m/z)：402.0[M+H+]。

[0673] 1.ix.反-{4-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸苄酯：

[0674] 将中间体1.viii(1.9g)于TFA(10mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟。在真空中移除溶剂且将残余物溶于2N NaOH中直至有白色乳液形成。将水层用DCM-MeOH(9-1，3×100mL)萃取三次。将组合的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物溶解于丙酮(25mL)及水(15mL)中且冷却至0℃。添加NaHCO3(0.8g)及Cbz-Cl(0.75mL)。将混合物在室温下搅拌隔夜。在真空中移除溶剂。将所得固体滤出，用水洗涤且在高真空下干燥以得到呈白色固体状的标题化合物(1.55g)。

[0675] 1H NMR(d6-DMSO)δ：8.63(d，J＝4.2Hz，1H)；8.21(d，J＝9.0Hz，1H)；7.52(d，J＝4.2Hz 1H)；7.37-7.28(m 5H)；7.22(d，J＝9.0Hz 1H)；7.11(d，J＝7.8Hz，1H)；4.98(s，2H)；4.43(d，J ＝ 6.3Hz，1H)；3.99(s，3H)；3.69(m，1H)；3.53(dd，J ＝ 2.7，12.3Hz，1H)；
3.21(m，1H)；2.77(dd，J＝9.3，13.2Hz，1H)；1.93-1.76(m，4H)；1.22-1.10(m，5H)。

[0676] 1.x.反-{4-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酰基]-环己基}-氨基甲酸苄酯：

[0677] 将DIPEA(3.5mL，3eq.)逐滴添加至中间体1.ix(3.0g，6.88mmol)于DCM(20mL)中的冷却至0℃的溶液中。接着逐滴添加三氧化硫吡啶复合物(2.7g，48％，8.26mmol)于DMSO(8.5mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。在减压下移除挥发物且添加水。将沉淀物过滤，用水洗涤且溶解于DCM(200mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物由柱层析(DCM-MeOH 93-7)纯化以得到呈浅黄色固体状的标题酮(1.45g，48％产率)。

[0678] 1H NMR(d6-DMSO)δ：8.69(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.51(d，J ＝ 4.5Hz，1H)；7.35-7.26(m，5H)；7.24(d，J ＝ 9.0Hz，1H)；7.18(d，J ＝ 7.8Hz，1H)；4.98(s，2H)；4.32s，2H)；3.92(s，3H)；3.23(m，1H)；2.53(m，1H)；1.67(m，2H)；1.87(m，
2H)；1.39-1.13(m，4H)。

[0679] MS(ESI，m/z)：434.0[M+H+]。

[0680] 1.xi.(RS)-反-{4-[1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸苄酯：

[0681] 将乙酸铵(6.5g，25eq.)及氰基硼氢钠(0.251g，4mmol)添加至中间体1.x(1.45g，3.33mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌隔夜且接着浓缩至干燥。将残余物于饱和NaHCO3(100mL)与DCM-MeOH(9-1，150mL)的间分溶。将各相分离且将水层用DCM-MeOH 9-1萃取一次以上。将组合的有机层经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干燥。
将残余物由柱层析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7％水NH4OH)纯化，以得到呈白色固体状的标题胺(1.04g，71％产率)。

[0682] MS(ESI，m/z)：435.3[M+H+]。

[0683] l.xii(RS)-[反-1-(4-氨基-环己基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

[0684] 将三乙胺(0.64mL，2eq.)及二碳酸二-叔丁酯(0.75g，1.5eq.)添加至中间体1.xi.(1.0g，2.3mmol)于DCM(20mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌3小时。将反应物浓缩至干燥且将残余物于Hept中湿磨。将固体滤出，在高真空下干燥以得到呈白色固体状的标题化合物(1.05g)。将后者溶解于EA(60mL)及MeOH(15mL)中，温至45℃且添加
20％Pd(OH)2/C(潮湿，0.5g)。将反应物在氢气氛下搅拌1小时。由过滤移除催化剂且将滤液浓缩至干燥，在高真空下进一步干燥以得到呈白色固体状的标题胺(0.78g)。

[0685] MS(ESI，m/z)：401.3[M+H+]。

[0686] l.xiii.(RS)-(反-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-{4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯：

[0687] 将3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲 醛(0.417g，1.1e q)及分子筛3 (7.8g)添加至中间体1.xii(0.783g，1.95mmol)于1，2-DCE(35mL)及MeOH(12mL)中的溶液中。将混合物在50℃下加热隔夜。将混合物冷却至0℃，且将NaBH4(0.6g)整份添加。将反应物在0℃下搅拌40分钟且用DCM-MeOH(9-1，20mL)稀释。
将混合物过滤且将固体用DCM-MeOH(9-1，300mL)及DCM(100mL)洗涤。将有机层用饱和NaHCO3(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物层析(DCM-MeOH
93-7，含有0.7％NH4OH水溶液)以得到呈白色固体状的标题化合物(0.93g)。

[0688] 1H NMR(d6-DMSO)(主要旋转异构体)δ：10.81(s，1H)；8.60(d，J＝4.5Hz，1H)；8.20(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70(d，J＝8.1Hz，1H)；7.46(d，J＝4.5Hz，1H)；7.21(d，J＝
9.0Hz，1H)；7.07(d，J＝8.1Hz，1H)；6.61(d，J＝9.3Hz，1H)；4.01(s，3H)；3.71(br s，2H)；
3.70(重叠m，1H)；3.56(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)；3.50(s，2H)；2.74(t，J＝11.4Hz，1H)；
2.31(m，1H)；1.95-1.79(m，5H)；1.35(m，1H)；1.13(s，9H)；1.12-1.00(m，5H)。

[0689] MS(ESI，m/z)：579.2[M+H+]。

[0690] l.xiv.(1R)-(反-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-{4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯及(1S)-(反-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-{4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯：

[0691] 以溶于MeOH(25mL)中的中间体1.xiii(0.05g)起始，由在周围温度下、使用Chiralpk AD 4.6x250mm，5μm管柱以手性HPLC分离后，获得对映异构纯的两种对映异构体(各为0.023g)。所用溶离剂为EtOH(含有0.1％二乙胺)-Hex(90-10)混合物且流速为0.8mL/min。

[0692] 第一溶离对映异构体(以下称为中间体1.xiv.a)在13.11分钟后出现(在210nm的波长下记录到最大强度)。

[0693] 第二溶离对映异构体(以下称为中间体1.xiv.b)在21.23分钟后出现(在210nm的波长下记录到最大强度)。

[0694] 1.xv.6-(反-{4-[(1R)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

[0695] 将中间体1.xiv.a(0.023g)于TFA(8mL)中的溶液在室温下搅拌25分钟。将溶剂蒸发且将混合物溶解于饱和NaHCO3(40mL)及1M NaOH(4mL)中。将混合物用DCM-MeOH(9-1，200mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物于乙醚中湿磨以得到呈灰白色固体状的标题胺(0.018g)。

[0696] MS(ESI，m/z)：479.2[M+H+]。

[0697] 实施例2：6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

[0698] 使用2种不同制备方法获得实施例2的化合物。

[0699] 方法A：

[0700] 以中间体1.xiv.b(0.023g)起始，使用实施例1，步骤1.xv中所述的程序获得呈灰白色固体状的标题对映异构体(0.018g)。将该化合物于乙醚中湿磨。

[0701] MS(ESI，m/z)：479.2[M+H+]。

[0702] 方法B：

[0703] 2.B.i.甲烷磺酸(1R)-反-1-(4-苄氧基羰基氨基-环己基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酯：

[0704] 将TEA(0.83mL，2eq.)、DMAP(0.036g，0.1eq.)及MsCl(0.3mL，1.3eq.)添加至中间体1.ix(1.3g，2.98mmol)于DCM(30mL)中的经冰冷却的混合物中。将反应物在0℃下搅拌15分钟且接着在室温下搅拌1小时。添加饱和NaHCO3(100mL)。将两层倾析且将有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物层析(DCM-MeOH 97-3)以得到呈白色发泡体状的标题甲磺酸酯(1.5g，97％产率)。

[0705] MS(ESI，m/z)：514.2[M+H+]。

[0706] 2.B.ii反-{4-[(1S)-1-叠氮基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸苄酯：

[0707] 将叠氮化钠(0.6g)添加至中间体2.B.i(1.48g，2.88mmol)于DMF(20mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌3小时。添加水(200mL)且用乙醚(4×75mL)萃取所得混合物。将醚层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物层析(EA-Hept4-1)以得到污染有中间体5.v.(15％至20％)的标题化合物(1.1g)。

[0708] MS(ESI，m/z)：461.1[M+H+]。

[0709] 2.B.iii.反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸苄酯：

[0710] 将PPh3(1.1g，1.8eq.)添加至中间体2.B.ii(1.1g，2.39mmol)于THF(20mL)及水(2mL)中的溶液中。将混合物在60℃下加热2小时。添加水(20mL)。接着将反应混合物搅拌15分钟，冷却至室温且在真空中移除挥发物。将残余物用EA-MeOH(9-1，200mL)萃取。将有机层浓缩至干燥且将残余物层析(DCM-MeOH93-7，含有7％NH4OH水溶液)以得到呈白色固体状的标题化合物(0.62g，59％产率)。

[0711] 1H NMR(CDCl3)δ：8.67(d，J ＝ 4.5Hz，1H)；8.19(d，J ＝ 9.0Hz，1H)；7.39(d，J＝ 4.5Hz，1H)；7.37-7.30(m，5H)；7.11(d，J ＝ 9.0Hz，1H)；5.09(br s，2H)；4.59(m，1H)；4.05(s，3H)；3.59-3.51(m，2H)；3.13(m，1H)；2.80(dd，J＝9.6，12.3Hz，1H)；2.12(br d，J＝12.9Hz，2H)；2.04-1.93(m，2H)；1.47-1.13(m，7H)。

[0712] 2.B.iv.(1S)-(反-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-{4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯：

[0713] 以中间体2.B.iii(0.62g，1.42mmol)起始，使用实施例1，步骤1.xii及1.xiii的程序获得呈白色固体状的标题化合物(0.46g，0.8mmol)。有利于标题化合物的对映异构体过量为67％。使用实施例1，步骤1.xi v的程序获得纯主要对映异构体(0.120g)。

[0714] MS(ESI，m/z)：579.3[M+H+]。

[0715] 2.B.v.6-(反-{4-[(1S)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

[0716] 以中间体6.iv(0.120g)(在所有方面均与中间体1.xiv.b一致)起始，使用实施例1，步骤1.xv中所述的程序获得呈灰白色固体状的标题对映异构体(0.098g)。将该化合物于乙醚中湿磨。

[0717] MS(ESI，m/z)：479.2[M+H+]。

[0718] 实施例3：6-(反-{4-[(1R＊，2R＊)-1-氨基-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

[0719] 3.i.反-2-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸甲酯：

[0720] 历经10分钟将LiHMDS(1M，于THF中，17.1mL)逐滴添加至反-(4-叔丁氧羰基氨基环己基)-乙酸甲酯(1.80g，6.63mmol；根据WO 2000/024717所制备)于THF(20mL)中的冷却至-78℃的溶液中。将所得溶液于干冰浴(将温度设置在-40℃)中搅拌1.5小时。将反应物再冷却至-78℃且快速添加固体状的6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(3.35g，
17.82mmol；根据WO 2006/032466制备)(亦添加2mL THF用于冲洗)且在-78℃下持续搅拌1.75小时。添加NH4Cl(50mL)及EA(50mL)。将两层分离且将水层用EA(50mL)萃取一次。将组合的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物层析(Hept-EA 1-1至1-4)以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(2.68g，88％产率)。化合物是以染有10％起始醛的(顺式，反式)-异构体的1-1混合物形式获得。

[0721] MS(ESI，m/z)：460.2[M+H+]。

[0722] 3.ii.反-2-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[l，5]萘啶-4-基)-丙酸：

[0723] 将LiOH.H2O(0.587g，7.83mmol)在室温下添加至中间体3.i(3g，6.53mmol)于Me OH/THF/水(2/2/1；35mL)中的溶液中。将所得溶液在50℃下搅拌直至反应完全。将反应溶液在真空中浓缩且将残余物于水(35mL)与DCM-MeOH 9-1(40mL)的间分溶。添加1M HCl，将水层的pH值调整至6-7。将各相分离且将水层用DCM-MeOH 9-1(6×40mL)萃取六次。将组合的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。将固体残余物于乙醚中湿磨且过滤。用乙醚(150mL)洗涤且在高真空下干燥后，获得呈白色固体状的标题化合物(1.57g)。该化合物是以(顺式，反式)-异构体的1-1混合物形式获得。

[0724] MS(ESI，m/z)：446.1[M+H+]。

[0725] 3.iii.反-{4-[(4R*，5R*)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-氧代-噁唑啶-4-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

[0726] 将TEA(0.540mL，3.87mmol)及DPP A(0.854mL，3.87mmol)在室温下添加至中间体3.ii(1.57g，3.52mmol)于Me CN(20mL)中的溶液中。将悬浮液加热至85℃历时45分钟。添加饱和NaHCO3(25mL)及EA(25mL)。将两层分离且将水层用E A(2×25mL)萃取两次。将组合的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物经SiO2(EA-Hept 3-1至1-0)层析，首先得到呈灰白色固体状的标题(4R*，5R*)-异构体(0.495g，Rf＝0.20，于EA-Hept 3-1中)，且接着得到呈灰白色固体状的(4S*，5R*)-异构体(0.529g，Rf＝0.13，于EA-Hept 3-1中)。

[0727] 1H NMR(d6-DMSO)δ：8.83(d，J＝4.4Hz，1H)；8.32(d，J＝9.1Hz，1H)；8.18(s，1H)；7.71(dd，J＝4.4Hz，1H)；7.31(d，J＝9.1Hz，1H)；6.36(d，J＝7.6Hz，1H)；6.36(重叠 m，1H)；4.32(dd，J ＝ 7.6，2.1Hz，1H)；3.98(s，3H)；2.91(m 1H)；1.57-1.44(m，2H)；
1.35-1.21(m，3H)；1.28(s，9H)；0.96(m，1H)；0.71-0.61(m，2H)；1.45(m，1H)。

[0728] MS(ESI，m/z)：443.1[M+H+]。

[0729] 3.iv.反-{4-[(lR*，2R*)-1-氨基-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

[0730] 将氢氧化钡八水合物(0.706g，2.24mmol)添加至中间体3.iii(0.632g，1.42mmol)于二噁烷(14mL)与水(9mL)中的溶液中。将所得混合物加热至回流隔夜。在减压下将溶剂蒸发且将水性残余物溶解于DCM-MeOH混合物(9-1；30mL)中。将两层分离且将水层萃取三次(3×30mL)。将组合的有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发。在高真空下干燥的后，获得呈浅黄色固体状的标题氨基醇。将固体于Hept中湿磨，过滤且在高真空下干燥以得到呈米色固体状的标题氨基酸(0.466g，78％产率)。

[0731] MS(ESI，m/z)：417.4[M+H+]。

[0732] 3.v.反-{4-[(1R*，2R*)-1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基氨基)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

[0733] 在室温下，在强力搅拌下，将NaHCO3(0.444g，5.28mmol)且接着将Fmoc-Cl(98％，0.396g，1.50mmol)添加至中间体3.iv(0.460g，1.12mmol)于丙酮(6mL)、THF(6mL)及水(6mL)中的溶液中。反应进行5小时。在减压下移除挥发物且过滤残余物。将黄色固体用水洗涤且在高真空下干燥以得到呈浅黄色发泡体状的标题化合物(0.787g，80％纯度)。

[0734] MS(ESI，m/z)：639.3[M+H+]。

[0735] 3.vi.(1R*，2R*)-1-反-(4-氨基-环己基)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸9H-茀-9-基甲酯：

[0736] 将中间体3.v(0.788g，0.98mmol)于TFA(4.5mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟。在真空中移除溶剂且将残余物于饱和NaHCO3(10mL)与DCM-MeOH(9-1，10mL)的间分溶。由添加1M NaOH将pH值调整为13。将水层用DCM-MeOH(9-1；5×10mL)萃取五次。将组合的有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发以得到呈黄色胶体状的标题化合物(0.635g，
75％纯度)。

[0737] MS(ESI，m/z)：539.2[M+H+]。

[0738] 3.vii.((1R*，2R*)-2-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-反-{4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸9H-茀-9-基甲酯：

[0739] 以中间体3.vi(0.635g，0.884mmol)起始，使用实施例1，步骤1.xiii的程序获得呈浅黄色发泡体状的标题化合物(0.277g，44％产率)。将该化合物由层析(DCM-MeOH93-7，含有0.7％NH4OH水溶液)纯化。

[0740] MS(ESI，m/z)：717.1[M+H+]。

[0741] 3.viii.6-(反-{4-[(lR*，2R*)-1-氨 基-2-羟 基-2-(6- 甲氧 基-[1，5] 萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b ][1，4]噻嗪-3-酮：

[0742] 将哌啶(99％产率，0.462mL，4.63mmol)添加至中间体3.vii(0.277g，0.39mmol)于DMF(8.6mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌45分钟。LCMS展示完全反应。在真空中移除溶剂且将残余物由柱层析(DCM-MeOH 9-1，含有1％NH4OH；接着6-1，含有1％NH4OH)纯化以得到呈灰白色发泡体状的标题化合物(0.129g，68％产率)。该化合物以顺式-反式异构体的3.5-1混合物形式获得。

[0743] MS(ESI，m/z)：495.3[M+H+]。

[0744] 实施例4：反-{4-[(1RS)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺：

[0745] 4.i.[1-反-{(RS)-4-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

[0746] 以中间体1.xii(0.1g，0.25mmol)及3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(参见制备A，0.046g，1.1eq.)起始，使用实施例1，步骤1.xiii的程序获得呈白色固体状的标题化合物(0.103g，74％产率)。将该化合物由层析(DCM-MeOH 93-7，含有7％NH4OH水溶液)纯化。

[0747] MS(ESI，m/z)：493.2[M+H+]。

[0748] 4.ii.反-{4-[(RS)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺：

[0749] 以中间体4.i(0.1g，0.18mmol)起始，使用实施例1，步骤1.xv的程序获得呈白色固体状的标题化合物(0.035g，42％产率)。将该化合物由于乙醚中湿磨加以纯化。

[0750] MS(ESI，m/z)：493.2[M+H+]。

[0751] 实施例5：8-[(2RS)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：

[0752] 5.i.8-苄氧基-5-溴-2-甲氧基-喹啉：

[0753] 将NBS(53.0g，1.11eq.)添加至8-苄氧基-2-甲氧基-喹啉(如WO 2004/02992中所述制备，71.09g，268mmol)于DCM(1.6L)中的经冰冷却的溶液中。将混合物搅拌5小时，让温度逐渐达到室温。将溶液用饱和NaHCO3(6×500mL)、盐水(4×500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物在高真空下干燥以得到呈浅褐色固体状的标题溴化物(89.37g，97％产率)。

[0754] 1H NMR(CDCl3)δ：8.34(d，J＝9.0Hz，1H)；7.57-7.53(m，2H)；7.50(d，J＝8.2Hz，1H)；7.42-7.29(m，3H)；7.02(d，J ＝ 9.0Hz，1H)；6.98(d，J ＝ 8.2Hz，1H)；5.34(s，2H)；
4.13(s，3H)。

[0755] 5.ii.8-苄氧基-2-甲氧基-5-(E)-苯乙烯基-喹啉：

[0756] 将K2CO3(31.2g，225.7mmol)及 Pd[P(Ph)3]4(5g，2.5mol ％ )添 加 至 中 间 体5.i.(59.76g，173.6mmol)、反-2-苯基乙烯基酸(25.69g，1eq.)于二噁烷(320mL)及水(80mL)中的溶液中。将所得混合物加热至100℃隔夜。冷却至室温后，添加EA(800mL)、水(500mL)及10％NaHSO4(300mL)。将两层倾析且将水层用DCM(2×300mL)萃取两次。将组合的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物于乙醚中湿磨，过滤且在高真空下干燥以得到呈白色固体状的标题化合物(62g，97％产率)。

[0757] 1H NMR(CDCl3)δ：8.39(d，J ＝ 9.0Hz，1H)；7.66(d，J ＝ 16.1Hz，1H)；7.60-7.53(m，5H)；7.43-7.27(m，6H)；7.14(d，J＝8.2Hz，1H)；7.05(d，J＝ 16.1Hz，1H)；
6.99(d，J＝9.0Hz，1H)；5.39(s，2H)；4.14(s，3H)。

[0758] 5.iii.8-苄氧基-2-甲氧基-喹啉-5-甲醛：

[0759] 将NMO(15.84g，2eq.)及锇酸钾二水合物(0.725g，3mol％)添加至中间体5.ii(24.1g，65.6mmol)于D C M(300mL)及水(50mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌隔夜。用10％NaHSO3(2×250mL)及10％NaHSO4(250mL)处理后，将有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩至干燥以得到呈褐色发泡体状的标题二元醇(25.7g)。将后者溶解于丙酮(400mL)中，在温度接近40℃的水浴中温热，且用高碘酸钠(34.23g，160.0mmol)于水(50mL)中的溶液处理。将混合物在相同温度下搅拌30分钟。添加水(700mL)且在真空中移除挥发物。将水层用DCM(500mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将所得残余物倾入水中，过滤，用水冲洗数次且在高真空下干燥以得到呈黑色固体状的标题醛(18.93g，64.5mmol)。

[0760] 1H NMR(CDCl3)δ：10.1(s，1H)；9.48(d，J＝9.1Hz，1H)；7.75(d，J＝8.2Hz，1H)；7.60-7.55(m，2H)；7.44-7.31(m，3H)；7.16(d，J ＝ 8.2Hz，1H)；7.11(d，J ＝ 9.1Hz，1H)；
5.42(s，2H)；4.12(s，3H)。

[0761] 5.iv.8-苄氧基-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸：

[0762] 将2-甲基-2-丁烯(200mL)以及亚氯酸钠(77g，10eq.，80％纯度)与磷酸二氢钠(75.27g，8eq.)于水(300mL)中的溶液添加至中间体5.iii(20g，68.2mmol)于2-甲基-2-丙醇(500mL)与DCM(100mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌隔夜。将反应混合物用水(200mL)及EA(200mL)稀释。将两层倾析且将水层用EA萃取一次(200mL)。将组合的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥以得到呈白色固体状的标题酸(16.0g，75％产率)。

[0763] 1H NMR(CDCl3)δ：9.37(d，J＝9.4Hz，1H)；8.27(d，J＝8.50Hz，1H)；7.60-7.56(m2H)；7.44-7.30(m，3H)；7.10(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；7.08(d，J ＝ 9.4Hz，1H)；5.42(s，2H)；
4.14(s，3H)。

[0764] 5.v.8-苄氧基-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：

[0765] 将TMSCHN2的溶液(2M，于乙醚中，30mL，60mmol)逐滴添加至中间体5.iv(15.8g，51.1mmol)于苯(450mL)与MeOH(80mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌45分钟且添加AcOH(足以销毁过量的试剂)。将反应混合物用饱和NaHCO3(300mL)稀释。将水层分离且用EA(2×200mL)萃取两次。将组合的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥以得到呈白色固体状的标题化合物(15.8g，95％产率)。

[0766] 1H NMR(d6-DMSO)δ：9.15(d，J ＝ 9.4Hz，1H)；8.06(d，J ＝ 8.5Hz，1H)；7.59-7.53(m，2H)；7.44-7.36(m，2H)；7.35-7.29(m，2H)；7.18(d，J＝9.4Hz，1H)；5.40(s，
2H)；4.01(s，3H)；3.87(s，3H)。

[0767] MS(ESI，m/z)：324.2[M+H+]。

[0768] 5.vi.8-羟基-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：

[0769] 将10％Pd/C(3.03g)添加至中间体5.v(15.8g，48.9mmol)于EA(380mL)中的溶液中。将反应物在氢气氛下搅拌2小时。由过滤移除催化剂且在减压下蒸发滤液。在高真空下干燥的后，获得呈白色固体状的标题化合物(10.84g，95％产率)。

[0770] 1H NMR(d6-DMS0)δ：9.96(br s，1H)；9.18(d，J＝9.4Hz，1H)；8.03(d，J＝8.5Hz，1H)；7.16(d，J＝9.4Hz，1H)；7.10(d，J＝8.5Hz，1H)；4.06(s，3H)；3.85(s，3H)。

[0771] MS(ESI，m/z)：234.3[M+H+]。

[0772] 5.vii.2-甲氧基-8-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：

[0773] 将TEA(7.76mL，55.8mmol)及N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(18.27g，51.1mmol)添加至中间体5.vi(10.84g，46.5mmol)于DMF(110mL)中的溶液中。将反应混合物在40℃下加热隔夜。冷却后，在真空中移除溶剂且将残余物于饱和NaHCO3(100mL)与DCM(150mL)的间分溶。将有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物经由二氧化硅(DCM)过滤以得到染有副产物的呈灰白色固体状的三氟甲磺酸酯(21.89g)。

[0774] MS(ESI，m/z)：366.1[M+H+]。

[0775] 5.viii.2-甲氧基-8-(E)-苯乙烯基-喹啉-5-甲酸甲酯：

[0776] 以中间体5.vii(理论上46.5mmol)起始且使用步骤5.ii的程序，获得呈浅黄色固体状的标题(E)-烯(15.4g)。使用Hept-EA4-1作为溶离剂由SiO2层析纯化粗物质。

[0777] MS(ESI，m/z)：320.3[M+H+]。

[0778] 5.ix.8-(l，2-二羟基-2-苯基-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：

[0779] 以中间体5.viii(15.4g，86％纯度)起始，使用实施例1，步骤1.vi的程序获得呈浅黄色固体状的标题二元醇(10.3g，70％产率)，其例外为反应在80℃下进行。由柱层析(EA-Hept 2-1)纯化粗物质。

[0780] 1H NMR(CDC13)δ：9.30(d，J＝9.4Hz，1H)；7.83(d，J＝7.5Hz，1H)；7.20-7.18(m，3H)；7.09(d，J ＝ 9.4Hz，1H)；7.04-7.01(m，2H)；6.89(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；6.61(d，J ＝
9.3Hz，1H)；5.11(d，J＝7.5Hz，1H)；5.02(m，1H)；4.74(br s)，4.03(s，3H)；3.97(s，3H)。

[0781] 5.x.8-甲酰基-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：

[0782] 将高碘酸钠(15g，2.5eq.)于水(60mL)中的溶液添加至中间体5.ix(10.3g，29.1mmol)于丙酮(170mL)中的温至45℃的溶液中。将混合物在相同温度下搅拌40分钟。
在真空中移除挥发物且将残余物溶解于水(300mL)中，过滤且将固体用水洗涤，在高真空下干燥以得到呈黄色固体状的标题醛(7.0g，97％产率)。

[0783] 1H NMR(CDCl3)δ：11.41(s，1H)；9.16(d，J＝9.4Hz，1H)；8.23(d，J＝7.5Hz，1H)；8.13(d，J＝7.5Hz，1H)；7.11(d，J＝9.4Hz，1H)；4.14(s，3H)；4.04(s，3H)。

[0784] 5.xi.(E)-8-[2-反-(叔丁氧基羰基氨基-环己基)-乙烯基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：

[0785] 以中间体1.iv(11.17g，26.5mmol)及中间体5.x(6.5g，1eq.)起始，使用实施例1，步骤1.v的程序获得呈白色固体状的标题(E)-烯(3.56g，30％产率)。将粗物质由SiO2(DCM)层析纯化。

[0786] 1H NMR(CDCI3)δ：9.22(d，J＝9.5Hz，1H)；8.06(d，J＝7.8Hz，1H)；7.80(d，J＝7.8Hz，1H)；7.61(d，J＝16.5Hz，1H)；7.03(d，J＝9.5Hz，1H)；6.51(dd，J＝6.9，16.5Hz，
1H)；4.41(m，1H)；4.12(s，3H)；3.98(s，3H)；3.48(m，1H)；2.26(m，1H)；2.14-2.11(m，2H)；
2.01-1.97(m，2H)；1.48(s，9H)；1.48-1.35(m，2H)；1.30-1.17(m，2H)。

[0787] MS(ESI，m/z)：441.3[M+H+]。

[0788] 5.xii.8-[外消旋-2-反-(4-氨基-环己基)-2-叔丁氧基羰基氨基-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：

[0789] 以中间体5.xi(3.56g，8.1mmol)起始，依照实施例1中所述的步骤顺序制备呈灰色固体状的该化合物(0.47g，1.02mmol)：步骤1.vi(不对称二羟基化，使用AD-mix β，98％产率)；步骤1.vii(碳酸酯形成，定量)；步骤1.viii(在50℃下氢解反应1天，54％产率)；步骤1.ix(Boc去保护，Cbz引入，70％产率)；步骤1.x(醇氧化反应，80％产率)；
步骤1.xi(在50℃下还原胺化6小时，80％产率)；步骤1.xii(Boc形成及Cbz氢解反应，
55％产率)。必要时，使用适当溶剂混合物由层析纯化粗中间体。

[0790] 1H NMR(d6-DMSO)主要旋转异构体δ：9.03(d，J＝9.6Hz，1H)；7.92(d，J＝7.5Hz，1H)；7.57(d，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.14(d，J ＝ 9.6Hz，1H)；6.56(d，J ＝ 9.6Hz，1H)；
4.00(s，3H)；3.88(s，3H)；3.71-3.59(m，3H)；2.76(appt，J＝12.0Hz，1H)；1.98(br s，1H)，
1.78-1.73(m，5H)；1.35(m，1H)；1.12(s，9H)；1.12-0.98(m，4H)。

[0791] MS(ESI，m/z)：458.3[M+H+]。

[0792] 5.xiii.8-((2RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-反-{4-[3-(E)-(25-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：

[0793] 以中间体7.xii(0.47g，1mmol)及3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(0.190g，1.1eq.)起始，使用实施例1，步骤1.xiii中所述的程序制备呈白色固体状的标题化合物(0.402g，64％产率)。将该化合物由层析(DCM-MeOH 19-1，0.5％NH4OH水溶液)纯化。

[0794] MS(ESI，m/z)：610.2[M+H+]。

[0795] 5.xiv.8-[(2RS)-2-氨基-2-反-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：

[0796] 以中间体5.xiii(0.042g，0.07mmol)起始，使用实施例1，步骤1.xv的程序获得呈白色固体状的标题化合物(0.027g，77％产率)。将该化合物由层析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7％NH4OH水溶液)纯化。

[0797] 1H NMR(d6-DMSO)δ：9.07(d，J＝9.4Hz，1H)；7.98(d，J＝7.5Hz，1H)；7.63(d，J＝7.5Hz，1H)；7.45(m，1H)；7.22(td，J＝4.8，9.3Hz，1H)；7.15(d，J＝9.3Hz，1H)；7.09(m，1H)；6.60(d，J ＝ 15.9Hz，1H)；6.50(td，J ＝ 4.8，15.9Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.91(s，
3H)；3.53(dd，J ＝ 3.9，12.3Hz，1H)；3.37(d，J ＝ 4.8Hz，2H)；2.93(m，1H)；2.74(dd，J ＝ 9.3，12.3Hz，1H)；2.34(m，1H)；1.99-1.87(m，4H)；1.75(m，1H)；1.50-1.10(m，5H)；
0.98-0.92(m，2H)。

[0798] MS(ESI，m/z)：510.3[M+H+]。

[0799] 实施例6：[8-((2RS)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇：

[0800] 6.i.8-[(2RS)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-反-(4-{叔丁氧基羰基-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-氨基}-环己基)-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-甲酸甲酯：

[0801] 将 TEA(0.165mL，1.19mmol) 及 Boc2O(0.144g，0.65mmol) 添 加 至 中 间 体5.xiii(0.362g，0.59mmol)于D CM(3.5mL)中的溶液中。反应进行隔夜。添加饱和NaHCO3(10mL)且将各相分离。将水层用DCM-MeOH(9-1，20mL)萃取一次。将组合的有机层用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发。将残余物在高真空下干燥且无需进一步纯化便可使用。获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.461g，定量)。

[0802] MS(ESI，m/z)：710.5[M+H+]。

[0803] 6.ii.{4-[1-叔丁氧基羰基氨基-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯：

[0804] 将DIBAH(1M，于己烷中，1.85mL，1.85mmol)添加至中间体6.i(理论上0.59mmol)于乙醚(6.2mL)中的经冰冷却的溶液中。在此温度下2小时后，添加DIBAH(1.85mL)且使反应在室温下进行30分钟。添加水(0.4mL)。将反应物搅拌40分钟且将混合物用乙醚(15mL)稀释，且将固体滤出。将滤液浓缩至干燥。将残余物由柱层析(DCM-MeOH 19-1)纯化以得到呈白色发泡体状的标题醇(0.278g)。

[0805] MS(ESI，m/z)：682.3[M+H+]。

[0806] 6.iii.[8-((2R S)-2-氨基-2-反-{4-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇：

[0807] 以中间体6.ii(0.025g，0.037mmol)起始，使用实施例1，步骤1.xv的程序获得呈浅黄色发泡体状的标题化合物(0.017g，98％产率)。

[0808] 1H NMR(d6-DMSO)δ：8.37(d，J ＝ 9.0Hz，1H)；7.46-7.40(m，2H)；7.31(d，J ＝7.2Hz，1H)；7.21(td，J＝4.8，9.0Hz，1H)；7.07(m，1H)；6.99(d，J＝9.0Hz，1H)；6.59(d，J ＝ 16.2Hz，1H)；6.48(td，J ＝ 4.8，16.2Hz，1H)；5.23(m，1H)；4.84(br s，2H)；3.96(s，
3H)；3.44(dd，J ＝ 4.2，12.3Hz，1H)；3.35(d，J ＝ 4.8Hz，2H)；2.90(m，1H)；2.64(dd，J ＝ 9.0，12.3Hz，1H)；2.33(m，1H)；2.00-1.90(m，4H)；1.73(m，1H)；1.48-1.08(m，5H)；
0.99-0.89(m，2H)。

[0809] MS(ESI，m/z)：482.4[M+H+]。

[0810] 实施例7：6-(反-{4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

[0811] 7.i.(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-甲醇：

[0812] 将NaBH4(1.1g)以整份添加至3-甲氧基-喹喔啉-5-甲醛(如WO 2006/032466中所述制备，5.0g，26.57mmol)于Et OH(200mL)中的经搅拌的悬浮液(在0℃下经冷却)中。将反应混合物温至室温且添加THF(50mL)。获得透明溶液。将混合物在室温下进一步搅拌30分钟。添加水(200mL)且在真空中移除挥发物。将残余物滤出，用水洗涤。将固体在高真空下干燥以得到呈褐色固体状的标题醇(4.8g，95％产率)。

[0813] 1H NMR(d6-DMSO)δ：8.58(s，1H)；7.86(d，J ＝ 8.4Hz，1H)；7.82(dd，J ＝ 1.2，7.5Hz，1H)；7.61(dd，J＝7.5，8.4Hz，1H)；5.22(t，J＝5.7Hz，1H)；5.04(d，J＝5.7Hz，2H)；
4.02(s，3H)。

[0814] MS(ESI，m/z)：482.4[M+H+]。

[0815] 7.ii.8-溴甲基-2-甲氧基-喹喔啉：

[0816] 在室温下将三溴化磷(2.6mL，1.1eq.)逐滴添加至中间体7.i(4.8g，25.23mmol)于DMF(45mL)中的经搅拌的溶液中。将反应物搅拌30分钟且添加饱和NaHCO3。将固体滤出，用水充分洗涤且溶解于EA(200mL)中。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，经由SiO2垫过滤且将滤液浓缩至干燥以得到呈米色固体状的标题化合物(5.5g，86％产率)。

[0817] 1H NMR(CDCl3)δ：8.51(s，1H)；8.00(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)；7.78(dd，J＝1.5，7.3Hz，1H)；7.53(dd，J＝7.3，8.2Hz，1H)；5.09(s，2H)；4.16(s，3H)。

[0818] 7.iii.(RS)-2-(1，4-二 氧 杂- 螺[4.5]癸 -8-基)-3-(3- 甲 氧 基-喹 喔啉-5-基)-丙酸乙酯：

[0819] 将BuLi(2.3N，13mL)添加至DIPA(4.4mL)于THF(40mL)中的溶液(冷却至-78℃)中。在温至0℃的前，将混合物搅拌5分钟直至此温度。将混合物搅拌15分钟后再冷却至-78℃。5分钟后，历经35分钟逐滴添加(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸乙酯(如Org.Lett.(2005)，7，4185中所述制备；4.6g，20mmol)于THF(10mL)中的溶液，同时使内部温度保持在-74℃以下。将溶液在低于此温度下搅拌90分钟。添加中间体7.ii(5.06g，20mmol)及HMPT(5mL)于THF(15mL)中的溶液，同时使内部温度保持在-45℃以下。冷却至-78℃后，历经45分钟将混合物逐渐温至-20℃。添加10％NaHSO4水溶液(100mL)。将两层分离且将水层用EA(150mL)萃取。将组合的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物层析(Hept-EA 2-1)以得到呈浅黄色油状的标题化合物(1.0g，12％产率)。

[0820] 1H NMR(CDCl3)δ：8.47(s，1H)；7.87(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)；7.49(dd，J＝1.5，7.2Hz，1H)；7.42(dd，J ＝ 7.2，8.1Hz，1H)；4.11(s，3H)；3.95(s，4H)；3.93-3.84(m，2H)；
3.73(dd，J＝4.2，12.6Hz，1H)；3.05(dd，J＝11.1，12.6Hz，1H)；2.82(ddd，J＝4.2，7.5，
11.1Hz，1H)，2.03(m，1H)；1.86-1.49(m，8H)；0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。

[0821] MS(ESI，m/z)：401.4[M+H+]。

[0822] 7.iv.(RS)-2-(1，4-二 氧 杂- 螺[4.5] 癸-8- 基)-3-(3- 甲 氧 基 -喹 喔啉-5-基)-丙酸：

[0823] 将2N NaOH(2mL)添加至中间体7.iii(1.0g，2.5mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中。将混合物在90℃下加热24小时。将混合物冷却至室温，且在真空中移除挥发物。将残余物用水(20mL)稀释且用乙醚(2×20mL)稀释两次。添加1M HCl将水层的pH值调整至4-5。
将水层用EA(2×50mL)萃取两次。将组合的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥以得到呈无色发泡体状的标题酸(0.665g，71％产率)。

[0824] 1H NMR(CDCl3)δ：8.47(s，1H)；7.88(dd，J ＝ 1.5，8.1Hz，1H)；7.51(dd，J ＝1.5，7.2Hz，1H)；7.42(dd，J ＝ 7.2，8.1Hz，1H)；4.08(s，3H)；3.95(s，4H)；3.72(dd，J ＝
3.9，12.6Hz，1H)；3.09(dd，J＝ 10.5，12.6Hz，1H)；2.90(ddd，J ＝4.2，6.9，10.5Hz，1H)；
2.02(m，1H)；1.85-1.73(m，4H)；1.64-1.50(m，4H)。

[0825] MS(ESI，m/z)：373.2[M+H+]。

[0826] 7.v.(RS)-[1-(l，4-二 氧 杂- 螺[4.5] 癸-8- 基)-2-(3- 甲 氧 基 -喹 喔啉-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

[0827] 将TEA(0.3mL)及DPPA(0.43mL)添加至中间体7.iv(0.665g，1.78mmol)于甲苯(5ml)及2-甲基-2-丙醇(3ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌5分钟后，再加热至90℃。2小时后，添加氯化亚铜(0.03g)。将反应物再加热2小时。将反应混合物冷却至室温，且添加饱和NaHCO3(20mL)及EA(30mL)。将两层分离且将水层用EA(2×50mL)萃取两次。
将组合的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物层析(DCM-MeOH
19-1)以得到呈浅黄色固体状的经N-Boc保护的胺(0.56g，70％产率)。

[0828] MS(ESI，m/z)：444.4[M+H+]。

[0829] 7.vi.(RS)-[2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-1-(4-氧代-环己基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

[0830] 将中间体7.v(0.56g，1.26mmol)于Ac OH(8mL)、THF(8mL)及水(3mL)中的溶液在60℃下加热3小时。在真空中移除溶剂且将残余物于饱和NaHCO3(50mL)与EA(50mL)的间分溶。将水层用EA(50mL)萃取一次。将组合的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥以得到呈褐色固体状的标题酮(0.5g，99％产率)。

[0831] MS(ESI，m/z)：400.5[M+H+]。

[0832] 7.vii.(RS)-(顺及反)-1-(4-氨基-环己基)-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

[0833] 以中间体7.vi(0.5g，1.25mmol)起始，使用实施例1，步骤1.xi的程序获得呈灰白色固体状的标题胺。回收由SiO2层析(DCM-MeOH 6-1，含有1％NH4OH水溶液)纯化呈顺式-反式混合物形式的化合物。

[0834] MS(ESI，m/z)：401.3[M+H+]。

[0835] 7.viii.a.(RS)-(2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-1-{反-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯及b.(R S)-(2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-1-{顺-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯：

[0836] 以中间体7.vii起始，使用实施例1，步骤1.xiii的程序获得标题化合物。将粗物质由SiO2层析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7％NH4OH水溶液)纯化，首先得到顺式异构体(0.070g，16％产率)且接着得到反式异构体(白色固体，0.25g，60％产率)。

[0837] 中间体7.viii.a(反式异构体)：MS(ESI，m/z)：579.3[M+H+]。

[0838] 中间体7.viii.a(顺式异构体)：MS(ESI，m/z)：579.3[M+H+]。

[0839] 7.ix.6-(反-{4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

[0840] 以中间体7.viii.a(0.051g，0.088mmol)起始，使用实施例1，步骤1.xv的程序获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.03g，71％产率)。

[0841] MS(ESI，m/z)：479.3[M+H+]。

[0842] 实施例8：6-(顺-{4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

[0843] 以中间体7.viii.b(0.065g，0.112mmol)起始，使用实施例1，步骤1.xv的程序获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.043g，80％产率)。

[0844] MS(ESI，m/z)：479.3[M+H+]。

[0845] 实施例9：6-(反-{4-[(1RS)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

[0846] 以中间体1.xii(0.09g，0.225mmol)及3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.044g，1.1eq.)起始，使用实施例1，步骤1.xiii(还原胺化，使用含有0.7％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 93-7层析纯化)及步骤1.xv(去保护)的程序获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.035g)。将该化合物于乙醚中湿磨。

[0847] 1H NMR(DMSO)δ：10.81(s，1H)；8.56(s，1H)；7.83(d，J＝8.4Hz，1H)；7.69(d，J＝7.8Hz，1H)；7.60-7.50(m，2H)；7.07(d，J＝8.4Hz，1H)；4.01(s，3H)；3.70(s，2H)；3.50(s，
2H)；3.42(m，1H)；2.86(m，1H)；2.70(m，1H)；2.30(m，1H)；2.00-1.90(m，4H)；1.74(m，1H)；
1.30-1.10(m，6H)；0.98(m，1H)。

[0848] MS(ESI，m/z)：463.2[M+H+]。

[0849] 实施例10：反-6-({4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

[0850] 10.i.(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇：

[0851] 将n-BuLi(2.5N，于己烷中，42mL)添加至DIPA(14.7mL，104.3mmol)于THF(410mL)中的溶液(冷却至-70℃)中。将反应混合物在此温度下搅拌10分钟后，再温至0℃。将反应混合物搅拌15分钟后，再次冷却至-70℃。添加于THF(85mL+20mL冲洗)中的3-氟-6-甲氧基-喹啉(如FR 2004/01105中所述制备；18.48g，104.3mmol)且将混合物在-78℃下搅拌4小时。逐滴添加DMF(12.9mL，166.9mmol)。5分钟后，混浊混合物变得透明。20分钟后，将反应混合物温热至室温。添加10％NaHSO4(40mL)。在真空中移除溶剂且将残余物用水(200mL)稀释。用饱和NaHCO3将pH值调整至7。将水层用EA(2×200mL)萃取两次。将组合的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物层析(Hept-EA 1-1)以得到呈黄色油状的标题醛(11.83g)。将后者溶解于MeOH(140mL)中且以整份添加NaBH4(0.808g，20.9mmol)。30分钟后，将反应混合物温至室温。添加水(140mL)且在真空中移除挥发物。将残余物滤出且用水洗涤。将残余物用EA(2×200mL)萃取两次。
将组合的有机层用盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发。将残余物层析(EA-Hept 1-1至4-1)以得到起始物质(3.47g)且接着得到呈灰白色固体状的标题醇(4.02g，19mmol)。

[0852] 1H NMR(DMSO)5：8.70(s，1H)；7.94(d，J＝ 9.1Hz，1H)；7.55(d，J＝ 2.6Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.6，9.1Hz，1H)；5.49(t，J＝6.0Hz，1H)；4.91(d，J＝6.0Hz，2H)；3.90(s，
3H)。

[0853] MS(ESI，m/z)：208.3[M+H+]。

[0854] 10.ii.4-溴甲基-3-氟-6-甲氧基-喹啉：

[0855] 以中间体10.i(3.94g，19mmol)起始，根据实施例7，步骤7.i i的程序获得标题溴化物(4.11g，80％产率)。将该化合物由层析(Hept-EA 2-1)纯化。

[0856] 1H NMR(DMSO)δ：8.76(s，1H)；7.99(d，J＝9.1Hz，1H)；7.50(d，J＝2.6Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.6，9.1Hz，1H)；5.14(s，2H)；3.96(s，3H)。

[0857] MS(ESI，m/z)：272.1[M+H+]。

[0858] 10.iii.[(1RS)-1-顺/反-(4-氨 基-环己基)-2-(3- 氟-6-甲氧基 -喹啉-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

[0859] 以中间体10.ii(4.09g，15.1mmol)起始且使用实施例7，步骤7.iii至7.vii[酯烷基化反应(55％产率)；皂化反应(74％产率)；Curtius降解反应(24％产率)；缩酮水解反应(定量)及胺形成(42％产率)]的程序获得呈浅黄色发泡体状的标题化合物(0.274g)。必要时，使用适当溶离剂由SiO2层析纯化该粗反应混合物。该胺以顺式-反式+混合物获得。M S(E S I，m/z)：418.2[M+H]。

[0860] 10.iv.a.(1RS)-(2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-反-{4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯及b.(1RS)-(2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-顺-{4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯：

[0861] 以中间体10.iii(0.1g，0.24mmol)起始且使用实施例7，步骤7.viii所述的程序获得呈灰白色固体状的标题反式化合物(0.076g，57％产率)。将该反式化合物由层析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7％NH4OH水溶液)纯化。在层析期间亦回收到顺式异构体(白色固体；0.03g；27％产率)(第一溶离异构体)。

[0862] 中间体10.iv.a(反式异构体)：MS(ESI，m/z)：596.2[M+H+]。

[0863] 中间体10.iv.b(顺式异构体)：MS(ESI，m/z)：596.2[M+H+]。

[0864] 10.v.反-6-({4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

[0865] 以中间体10.iv.a(0.077g，0.13mmol)起始且使用实施例1，步骤1.xv的程序获得呈灰白色发泡体状的标题化合物(0.029g，45％产率)。将该化合物由SiO2层析(含有1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1)纯化。

[0866] 1H NMR(DMSO)δ：10.81(s，1H)；8.64(s，1H)；7.92(d，J＝8.1Hz，1H)；7.70(d，J＝9.0Hz，1H)；7.36-7.32(m，2H)；7.07(d，J＝9.0Hz，1H)，3.91(s，3H)；3.71(s，2H)；3.50(s，
2H)；3.13(m，1H)；2.90(m，1H)；2.80(m，1H)；2.31(m，1H)；2.00-1.85(m，4H)；1.71(m，1H)；
1.29-1.10(m，6H)；1.02(m，1H)。

[0867] MS(ESI，m/z)：496.5[M+H+]。

[0868] 实施例11：顺-6-({4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

[0869] 以中间体10.iv.b(0.03g，0.05mmol)起始且使用实施例1，步骤1.xv的程序获得呈灰白色发泡体状的标题化合物(0.022g，88％产率)。

[0870] MS(ESI，m/z)：496.5[M+H+]。

[0871] 实施例12：反-{4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺：

[0872] 12.i.a.[(1RS)-1- 反 -{4-[3-(E)-(25- 二 氟 - 苯 基 )- 烯 丙 基 氨基]-环己基}-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯及b.[(1RS)-1-顺-{4-[3-(E)-(25-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

[0873] 以中间体10.iii(0.0752g，0.18mmol)及(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(0.033g，1.1eq.)起始且使用实施例7，步骤7.viii的程序获得呈灰白色固体状的标题反式化合物(0.050g，49％产率)。将该化合物由层析(含有0.5％NH4OH水溶液的DCM-MeOH19-1)纯化。层析期间亦回收到顺式异构体(0.033g，32％产率，白色固体)(第一溶离异构体)。

[0874] 中间体12.i.a(反式异构体)：MS(ESI，m/z)：570.2[M+H+]。

[0875] 中间体12.i.b(顺式异构体)：MS(ESI，m/z)：570.3[M+H+]。

[0876] 12.ii.反-{4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺：

[0877] 以中间体12.i.a(0.048g，0.086mmol)起始，使用实施例1，步骤1.xv的程序获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.034g，85％产率)。将该化合物由SiO2层析(含有1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH9-1)纯化。

[0878] MS(ESI，m/z)：470.4[M+H+]。

[0879] 实施例13：顺-{4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺：

[0880] 以中间体12.i.b(0.031g，0.055mmol)起始，使用实施例1，步骤1.xv的程序获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.019g，75％产率)。将该化合物由SiO2层析(含有0.5％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 19-1)纯化。

[0881] MS(ESI，m/z)：470.3[M+H+]。

[0882] 实 施 例 14：反-6-({4-[(1RS)-1- 氨 基 -2-(3- 氟-6- 甲 氧 基 -[1，5] 萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

[0883] 14.i.8-溴甲基-7-氟-2-甲氧基-[1，5]萘啶：

[0884] 以3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(如WO 2006/032466中所述制备；4.2g，20.3mmol)起始，使用实施例7，步骤7.i及7.ii的程序获得呈米色固体状的标题溴化物(5.4g，19.9mmol)。

[0885] 1H NMR(d6-DMSO)δ：8.87(s，1H)；8.32(d，J＝ 9.1Hz，1H)；7.29(d，J＝ 9.1Hz，1H)；5.09(s，2H)；4.07(s，3H)。

[0886] 14.ii.[(1RS)-1-顺/反-(4-氨基-环己基)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

[0887] 以中间体14.i(5.4g，19.9mmol)起始且使用实施例7，步骤7.iii至7.vii(酯烷基化反应(63％产率)；皂化反应(82％产率)；Curtius降解反应(83％产率)；缩酮水解反应(定量)及胺形成(53％产率))的程序获得呈白色固体状的标题化合物(1.6g)。必要时，利用适当溶离剂将粗反应混合物由SiO2层析纯化。该胺以顺式-反式混合物形式获得。

[0888] 1H NMR(CDCl3)δ：8.62(s，1H)；8.18(d，J ＝ 9.0Hz，1H)；7.09(d，J ＝ 9.0Hz，1H)；4.99(m，1H)；4.11(s，3x 0.4H)；4.10(s，3x 0.6H)；3.90(m，1H)；3.49-3.17(m，3H)；
2.70(m，1H)；2.02-1.82(m，4H)；1.74-1.48(m，3H)；1.36-1.00(m，3H)；1.12(s，9x 0.6H)；
1.11(s，9x 0.4H)。

[0889] MS(ESI，m/z)：419.2[M+H+]。

[0890] 14.iii.a.(1RS)-(2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-反-{4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯及b.(1RS)-(2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1-顺-{4-[(3-氧代-3，4二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯：

[0891] 以中间体(0.4g，0.95mmol)起始且使用实施例7，步骤7.viii的程序，获得呈白色固体状的标题反式化合物(0.32g，56％产率)。将该反式化合物由层析(含有0.5％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 19-1)纯化。层析期间亦回收到顺式异构体(玻璃状固体；0.2g；35％产率)(第一溶离异构体)。

[0892] 中间体14.iiia(反式异构体)：

[0893] 1H NMR(d6-DMSO)δ(主要旋转异构体)：10.81(s，1H)；8.69(s，1H)；8.22(d，J＝9.0Hz，1H)；7.69(d，J＝7.8Hz，1H)；7.20(d，J＝9.0Hz，1H)；7.07(d，J＝7.8Hz，1H)；6.48(d，J＝9.6Hz，1H)；4.03(s，3H)；3.71(s，2H)；3.70(重叠m，1H)；3.50(s，2H)；3.36(d，J＝ 11.4Hz，1H)；3.00(t，J ＝11.4Hz，1H)；2.31(m，1H)；2.00-1.80(m，4H)；1.39(m，1H)；
2.17-0.89(m，5H)；1.07(s，9H)。

[0894] MS(ESI，m/z)：597.1[M+H+]。

[0895] 中间体14.iii.b(顺式异构体)：

[0896] 1H NMR(d 6-DMSO)δ(主要旋转异构体)：10.81(s，1H)；8.69(s，1H)；8.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70(d，J＝7.8Hz，1H)；7.20(d，J＝9.0Hz，1H)；7.08(d，J＝7.8Hz，1H)；6.46(d，J＝9.9Hz，1H)；4.04(s，3H)；3.80(m，1H)；3.67(s，2H)；3.50(s，2H)；3.42(d，J＝
12.0Hz，1H)；2.97(t，J＝12.0Hz，1H)；2.64(m，1H)；1.75-1.35(m，9H)；1.06(重叠m，1H)；
1.05(s，9H)。

[0897] MS(ESI，m/z)：597.4[M+H+]。

[0898] 14.iv.反-6-({4-[(1R S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

[0899] 以中间体14.iii.a(0.32g，0.53mmol)起始，使用实施例1，步骤1.xv的程序获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.23g，86％产率)。

[0900] 1H NMR(d6-DMSO)δ：10.81(s，1H)；8.73(s，1H)；8.25(d，J ＝ 9.0Hz，1H)；7.70(d，J＝7.8Hz，1H)；7.20(d，J＝9.0Hz，1H)；7.07(d，J＝9.0Hz，1H)；4.00(s，3H)；
3.70(s，2H)；3.50(s，2H)；3.20(m，1H)；2.98-2.89(m，2H)；2.30(m，1H)；2.00-1.80(m，3H)；
1.77-1.72(m，2H)；1.31-0.98(m，7H)。

[0901] MS(ESI，m/z)：497.3[M+H+]。

[0902] 实 施 例 15：顺-6-({4-[(1R S)-1-氨 基-2-(3-氟 -6-甲 氧 基-[1，5] 萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

[0903] 以中间体14.iii.b(0.2g，0.33mmol)起始，使用实施例1，步骤1.xv的程序获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.12g，72％产率)。

[0904] MS(ESI，m/z)：497.4[M+H+]。

[0905] 实施例16：反-6-({4-[(1RS)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

[0906] 16.i.(反-(2R S)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-{4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯：

[0907] 以中间体10.iii(0.079g，0.19mmol)及3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.037g，1.1eq.)起始且使用实施例1，步骤1.xiii的程序获得呈灰白色固体状的标题反式化合物(0.052g，47％产率)。将该化合物由层析(DCM-MeOH 93-7，含有0.7％NH4OH水溶液)纯化。层析期间亦回收到顺式异构体(0.018g，16％产率，白色固体)(第一溶离异构体)。

[0908] MS(ESI，m/z)：579.3[M+H+]。

[0909] 16.ii.反-6-({4-[(1R S)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

[0910] 以中间体16.i.(0.048g，0.084mmol)起始，使用实施例1，步骤1.xv的程序获得呈浅黄色固体状的标题化合物(0.031g，78％产率)。将该化合物由S i O2层析(含有1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 6-1)纯化。

[0911] MS(ESI，m/z)：479.4[M+H+]。

[0912] 实施例17：反-(1R＊，2R＊)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基甲基)-氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

[0913] 17.i.2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯：

[0914] 在氩气下，将LiHMDS(1M，于THF中，18.1mL)添加至(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸乙酯(3.6g，15.77mmol)于THF(50mL)中的溶液(冷却至-78℃)中。将所得溶液在-40℃下搅拌1小时，接着再冷却至-78℃。逐份添加6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(3.56g，18.92mmol；根据WO 2006/032466制备)且在-78℃下持续搅拌30分钟。由添加NH4C l水溶液中止反应混合物。将两层分离且将水层用E A萃取。将组合的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物层析(Hept-EA 1-2→EA)，得到呈浅黄色油状的标题化合物的非对映异构1∶1混合物(4.44g，68％产率)。

[0915] MS(ESI，m/z)：417.5[M+H+]。

[0916] 17.ii.2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-羟基-3-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸：

[0917] 将LiOH单水合物(3.14g，74.92mmol)在室温下添加至中间体17.i(5.2g，12.49mmol)于2∶2∶1MeOH/THF/水(100mL)甲的溶液中。将所得溶液在60℃下搅拌3小时。将所得橙色溶液浓缩。将残余物用水及乙醚稀释。将水层用乙醚洗涤一次以上且由添加
3M HCl将水层的pH值调整至4。过滤该沉淀物且用乙醚洗涤。将滤液用DCM-MeOH(9∶1)萃取4次且将组合的有机层浓缩。将残余物与由过滤所产生的固体物质组合且浓缩至干燥，以获得呈无色固体状的标题化合物的非对映异构1∶1混合物(4.46g，92％产率)。

[0918] MS(ESI，m/z)：389.1[M+H+]。

[0919] 17.iii.4-(1，4-二 氧 杂- 螺 [4.5] 癸 -8-基 )-5-(6- 甲 氧 基 -[1，5] 萘啶-4-基)-噁唑啶-2-酮：

[0920] 将TEA(1.8mL，12.62mmol)及DPPA(3.0mL，12.62mmol)在室温下添加至中间体17.ii(4.46g，11.47mmol)于Me CN(60mL)中的悬浮液中。将悬浮液加热至85℃，同时混合物变成透明溶液。使反应进行30分钟。冷却至室温后，添加饱和NaHCO3及EA。将两层分离且将水层用EA萃取两次。将组合的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。由此形成沉淀物，将其过滤。将残余物浓缩至干燥。将残余物层析(1000∶25∶2DCM-MeOH-NH4OH)以得到皆呈其外消旋形式的非对映异构体。第一溶离化合物为(4R，5S)及(4S，5R)异构体(1.48g，无色固体)，的后为(4R.5R)及(4S，5S)异构体(1.03g，无色固体)。

[0921] MS(ESI，m/z)：386.3[M+H+]。

[0922] 17.iv.(4R*，5R*)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-4-(4-氧代-环己基)-噁唑啶-2-酮：

[0923] 将中间体17.iii((4R，5R)及(4S，5S)异构体，1.03g，2.67mmol)于AcOH(20mL)、THF(10mL)及水(10mL)中的溶液加热至70℃历时4小时。在真空中移除溶剂且将残余物用NaHCO3水溶液稀释。将水层用9-1 DCM-MeOH萃取。将组合的有机萃取物经MgSO4干燥且浓缩以得到呈黄色固体状的标题中间体(0.92g，100％产率)。

[0924] MS(ESI，m/z)：342.2[M+H+]。

[0925] 17.v.反-(4R*，5R*)-4-(4-氨基-环己基)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-噁唑啶-2-酮：

[0926] 将乙酸铵(5.19g，67.4mmol)及氰基硼氢化钠(339mg，5.39mmol)添加至中间体17.iv(0.92g，2.70mmol)于Me OH(20mL)及DCM(7mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌隔夜。添加DCM(80mL)及饱和NaHCO3(80mL)。将两层分离且将水层用DCM-MeOH(9∶1)萃取12次。将组合的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。将残余物层析(1000∶200∶16DCM-MeOH-NH4OH)以得到呈浅黄色固体状的标题中间体(0.47g，51％产率)。

[0927] MS(ESI，m/z)：343.3[M+H+]。

[0928] 17.vi.反-(4R*，5R*)-4-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基甲基)-氨基]-环己基}-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-噁唑啶-2-酮：

[0929] 将3 分子筛(1g)及2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛(43mg，0.261mmol)添加至中间体17.v(85mg，0.248mmol)于MeOH(1mL)及1，2-DCE(4mL)中的溶液中。将混合物在50℃下搅拌隔夜。将反应混合物冷却至0℃且添加NaB H4(75mg，2.0mmol)。
使反应进行30分钟。添加DCM-MeOH(9∶1)。将固体过滤且用DCM-MeOH(9∶1)洗涤。添加NH4OH水溶液且将各相分离。将水层用DCM-MeOH(9∶1)萃取且将组合的有机层经Na2SO4干燥且浓缩。将残余物层析(1000∶50∶4DCM-MeOH-NH4OH)以得到呈无色固体状的标题中间体(88mg，72％产率)。
+

[0930] MS(ESI，m/z)：491.2[M+H]。

[0931] 17.vii.反-(1R*，2R*)-2-氨基-2-{4-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基甲基)-氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

[0932] 将KOH(69mg，1.22mmol) 添 加 至 中 间 体17.vi(75mg，0.153mmol) 于1 ∶ 1水/二噁烷(4mL)中的溶液中。将混合物在100℃下加热4小时。添加水且将混合物用DCM-MeOH(9∶1)萃取。将组合的有机层经MgSO4干燥且浓缩。将残余物层析
(1000∶100∶8DCM-MeOH-NH4OH，接着1000∶200∶16DCM-MeOH-NH4OH)以得到呈无色固体状的标题中间体(24mg，34％产率)。
1

[0933] H NMR(CDCl3)δ：8.75(d，J＝4.4Hz，1H)，8.22(dd，J＝9.1，0.6Hz，1H)，7.60(d，J＝4.4Hz，1H)，7.12(d，J＝9.1Hz，1H)，6.82(m，3H)，5.59(d，J＝3.2Hz，1H)，4.23(s，4H)，4.04(s，3H)，3.70(s，2H)，3.01(dd，J＝5.9，3.2Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.15-1.10(m，13H)。
+

[0934] MS(ESI，m/z)：465.4[M+H]。

[0935] 实施例18：反-(1R＊，2R＊)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

[0936] 18.i.反-(4R*，5R*)-4-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-噁唑啶-2-酮：

[0937] 将3 分子筛(10.5g)及3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(21mg，0.123mmol)添加至中间体17.v(40mg，0.117mmol)于MeOH(0.3mL)及1，2-DCE(1mL)中的溶液中。将混合物在50℃下搅拌隔夜。将反应混合物冷却至0℃且添加NaB H4(44mg，1.2mmol)。使反应进行30分钟。添加DCM-MeOH(9-1)。将固体过滤且用DCM-MeOH(9-1)洗涤。添加NH4OH水溶液且将各相分离。将水层用DCM-MeOH(9-1)萃取且组合的有机层经Na2SO4干燥且浓缩。将残余物层析(1000∶50∶4 DCM/MeOH/NH4OH)以得到呈无色固体状的标题化合物(34mg，
59％产率)。

[0938] MS(ESI，m/z)：495.4[M+H+]。

[0939] 18.ii.反-(1R*，2R*)-2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-1-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

[0940] 将KOH(4.5mg，0.08mmol)添加至中间体18.i(10mg，0.02mmol)于1∶1水/二噁烷(0.5mL)中的溶液中。将混合物在100℃下加热4小时且在80℃下加热隔夜。再添加KOH(9mg，0.16mmol)且在80℃下持续搅拌5小时。添加水且将混合物用DCM-MeOH(9∶1)萃取。将组合的有机层经MgSO4干燥且浓缩。将残余物层析(1000∶100∶8 DCM-MeOH-NH4OH，接着1000∶200∶16 DCM-MeOH-NH4OH)以得到呈无色固体状的标题化合物(5mg，53％产率)。

[0941] MS(ESI，m/z)：469.0[M+H+]。

[0942] 实施例19：反-6-({4-[(1RS)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

[0943] 19.i.6-甲氧基-喹啉-4-甲酸乙酯：

[0944] 将K2CO3(99％；60.2g，431.2mmol)及碘乙烷(19.4mL，237.2mmol)添加至6-甲氧基-喹啉-4-甲酸(根据US 5,338,851制备；43.8g，215.6mmol)于DMF(215mL)中的悬浮液中。将混合物在55℃下加热隔夜。将溶剂蒸发至干燥，且将残余物于EA(1.5L)与水(600mL)的间分溶。将有机层用盐水(2×300mL)洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥以产生紫色固体(37.5g)。

[0945] 1H NMR(d6-DMSO)δ：8.87(d，J＝4.5Hz，1H)；8.05(d，J＝3.0Hz，1H)；8.02(d，J＝9.0Hz，1H)；7.91(d，J＝4.5Hz，1H)；7.49(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)；4.44(q，J＝7.2Hz，2H)；3.90(s，3H)；1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。

[0946] MS(ESI，m/z)：232.4[M+H+]。

[0947] 19.ii.(6-甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇：

[0948] 在室温下将NaBH4(24.7g，640mmol)逐份添加至中间体19.i(37.0g，160mmol)于THF(1.4L)及乙醇(145mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌40分钟后，在50℃下加热隔夜。将反应混合物用水(1L)稀释且在真空中移除挥发物。将固体过滤且用水(500mL)洗涤，接着用Hept(500mL)洗涤。在高真空下干燥的后，获得呈粉红色固体状的标题化合物(16.8g，55％产率)。

[0949] MS(ESI，m/z)：190.1[M+H+]。

[0950] 19.iii.4-溴甲基-6-甲氧基-喹啉：

[0951] 以中间体19.ii(16.8g，88.8mmol)起始，使用实施例7、步骤7.ii的程序获得呈褐色固体状的标题溴化物(14.54g，65％产率)。

[0952] 1H NMR(d6-DMSO)δ：8.69(d，J＝4.5Hz，1H)；7.96(d，J＝9.0Hz，1H)；7.58(d，J＝4.5Hz，1H)；7.50(d，J＝3.0Hz，1H)；7.43(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)；5.17(s，2H)；3.93(s，3H)。

[0953] MS(ESI，m/z)：251.9[M+H+]。

[0954] 19.iv.[(1RS)-1-顺/反-(4-氨基-环己基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：

[0955] 以中间体19.iii(5.04g，20mmol)起始且使用实施例7，步骤7.iii至7.vii的程序[酯烷基化反应(48％产率)；皂化反应(91％产率)；Curtius降解反应(41％产率)；缩酮水解反应(定量)及胺形成(59％产率)]获得呈浅黄色发泡体状的标题化合物(0.431g)。必要时，利用适当溶离剂由SiO2层析纯化该粗反应混合物。该胺以顺式-反式混合物形式获得。

[0956] MS(ESI，m/z)：400.5[M+H+]。

[0957] 19.v.(1RS)-(2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-顺/反-{4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯：

[0958] 以中间体19.iv(0.431g，1.08mmol)及3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲醛(0.210g，1.1eq.)起始且使用实施例1，步骤1.xiii的程序获得呈浅黄色固体状的标题化合物(0.548g，91％产率)。将该化合物由层析(含有0.5％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 19-1)纯化。

[0959] MS(ESI，m/z)：561.5[M+H+]。

[0960] 19.vi.反-6-({4-[(1RS)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：

[0961] 以中间体19.v(0.548g，0.98mmol)起始，使用实施例1，步骤1.xv的程序获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.23g，86％产率)。经SiO2层析(含有1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1)后，获得呈纯异构体形式的反式化合物。

[0962] 1H NMR(d6-DMSO)δ：8.59(d，J-4.5Hz，1H)；7.89(d，J ＝ 9.0Hz，1H)；7.38-7.29(m，3H)；6.88-6.83(m，3H)；4.50(s，2H)；3.89(s，3H) ；3.62(s，2H)；
3.30-3.15(部分 重叠m，2H)；2.81(m，1H)；2.70(m，1H)；2.30(m，1H)；1.97-1.84(m，3H)；
1.73(m，1H)；1.88-1.19(br.s，3H)；1.25-1.13(m，2H)；1.05-0.96(m，2H)。

[0963] MS(ESI，m/z)：461.2[M+H+]。

[0964] 实施例20：反-6-({4-[(1RS)-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

[0965] 20.i.(1RS)-(2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-反-{4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯：

[0966] 以中间体19.iv(0.201g，0.505mmol)及3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.114g，1.1eq.)起始，使用实施例1，步骤1.xiii的程序获得呈浅黄色发泡体状的标题化合物(0.203g，66％产率)。将粗反应混合物由SiO2层析(含有1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH9-1)纯化以得到纯反式异构体。弃去顺式异构体。

[0967] MS(ESI，m/z)：578.2[M+H+]。

[0968] 20.ii.反-6-({4-[(1RS)-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

[0969] 以中间体20.i(0.203g，0.35mmol)起始，使用实施例1，步骤1.xv.的程序获得呈浅黄色发泡体状的标题化合物(0.118g，71％产率)。将该化合物于乙醚中湿磨。

[0970] MS(ESI，m/z)：478.2[M+H+]。

[0971] 实施例21：反-6-({4-[(1RS)-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

[0972] 21.i.(2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-1-{4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-环己基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯：

[0973] 以中间体19.iv(0.201g，0.505mmol)及3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.101g，1.1eq.)起始，使用实施例1，步骤1.xiii的程序获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.145g，51％产率)。将粗反应混合物由SiO2层析(含有1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1)纯化以得到纯反式异构体。弃去顺式异构体。

[0974] MS(ESI，m/z)：562.4[M+H+]。

[0975] 21.ii.反-6-({4-[(1RS)-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶幷[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

[0976] 以中间体21.i(0.145g，0.26mmol)起始，使用实施例1，步骤1.xv的程序获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.03g，25％产率)。经SiO2层析(含有1％NH4OH水溶液的DCM-MeOH 9-1)后，获得为纯异构体的反式化合物。

[0977] MS(ESI，m/z)：462.1[M+H+]。

[0978] 本发明化合物的药理学性质

[0979] 活体外检定

[0980] 实验方法：

[0981] 这些检定遵循以下文献中所提供的说明进行：″Methods fordilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria thatGrow Aerobically， 第 4版；Approved standard：NCCLS DocumentM7-A4；National Committee for Clinical Laboratory Standards：Villanova，PA，USA，1997″。最小抑制浓度(MI C；mg/l)是遵循NCCLS准则(国家临床实验标准委员会：稀释抗微生物剂敏感性的方法(National Committee for Clinical Laboratory Standards.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility))由微量稀释方法于经阳离子调整的Mueller-Hinton肉汤(BBL)中测定。
测试培养基的pH值为7.2-7.3。

[0982] 结果：

[0983] 针对包括不动杆菌属及绿脓杆菌细菌的多种细菌测试所有实施例化合物。

[0984] 当对菌株金黄色葡萄球菌A 798测试时，实施例化合物展示0.031mg/l至4mg/l范围内的MIC，平均值为约0.4mg/l。当对菌株绿脓杆菌A1124测试时，实施例化合物展示0.125mg/l至2mg/l范围内的MIC，平均值为约0.63mg/l。当对菌株鲍氏不动杆菌T6474测试时，实施例化合物展示0.125mg/l至32mg/l范围内的MIC，平均值为约11mg/l。

[0985] 典型抗菌性测试结果提供于下表中(MIC是以mg/l表示)。

[0986]实施例编 金黄色葡萄球菌A798 绿脓杆菌A1124 鲍氏不动杆菌T6474
号
1 4 0.063 32
6 0.125 0.5 16