丁苯酞缓释片及其制备方法

摘要

本发明涉及一种丁苯酞缓释片及其制备方法，可以在规定时间内缓慢、均匀释放药物，维持有效血药浓度，可使每日口服3次减少到1次。

权利要求

1.一种丁苯酞缓释片，其特征在于：以重量百分比计，含丁苯酞12～30％、β-环糊精

60～70％、乳化剂0.1～0.8％、亲水凝胶骨架材料2～15％，该缓释片是按照如下方法制备得到的：(1)制备丁苯酞固体粉末：

定量称取热水溶解β-环糊精至澄清溶液后，分别加入丁苯酞和用少量的水分散的乳化剂，搅拌，丁苯酞包合溶液冷藏过滤，干燥，得到丁苯酞固体粉末；

(2)制备丁苯酞缓释片素片：

根据丁苯酞固体粉末中丁苯酞含量，折算出固体粉末用量，加入亲水凝胶骨架材料、稀释剂混合均匀后，制粒，压片；

(3)制备丁苯酞缓释片：

做隔离层，干燥后包糖衣或薄膜衣。

2.根据权利要求1所述的丁苯酞缓释片，其特征在于：含有稀释剂、润滑剂、隔离层和包衣材料，润滑剂占总片重的1～2％，包衣材料占总片重的3～5％。

3.根据权利要求1或2所述的丁苯酞缓释片，其特征在于：丁苯酞选用消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。

4.根据权利要求1或2所述的丁苯酞缓释片，其特征在于：乳化剂选用聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山梨酯80、大豆磷脂、聚乙二醇辛基苯基醚、普流罗尼类、聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯、蔗糖脂肪酸酯或甘油单硬脂酸酯，或以上两种物质。

5.根据权利要求4所述的丁苯酞缓释片，其特征在于：乳化剂选用普流罗尼F-127。

6.根据权利要求1或2所述的丁苯酞缓释片，其特征在于：亲水凝胶骨架材料选用羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、壳聚糖、黄原胶、卡波普、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯醇，或以上两种物质。

7.根据权利要求2所述的丁苯酞缓释片，其特征在于：稀释剂选用淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇或糊精，或以上两种物质。

8.根据权利要求2所述的丁苯酞缓释片，其特征在于：润滑剂选用滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶，或以上两种物质。

9.根据权利要求2所述的丁苯酞缓释片，其特征在于：隔离层选用乙基纤维素、Eudrgit E100、Eudrgit EPO、Eudrgit ED30或明胶。

说明书

丁苯酞缓释片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种丁苯酞缓释片及其制备方法。

背景技术

[0002] 丁苯酞(消旋-3-正丁基苯酞，dl-3-n-Butylphthalidle，简称NBP)为淡黄色的澄明油状液体，挥发性强，有芹菜香气，沸点约为290℃。本品在甲醇中极易溶解，在乙醇、乙醚和氯仿中易溶，在水中不溶。动物实验表明，丁苯酞对大鼠局部性脑缺血再灌注损伤具有保护作用(参见中国临床神经科学，2007，15(1)：19～23)。还可改善病灶局部循环，减小梗死面积，减轻脑组织损伤，恢复神经功能(参见中国新药杂志，2005，14(8)：985～988)。 [0003] 临床上，丁苯酞主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中，对血管神经性头痛、高血压、动脉硬化引起的慢性头痛，卒中头闷头痛等脑血管疾病的症状也有良好的疗效和治疗作用，后期开发的丁苯酞的手性药物即左旋丁苯酞也有类似医疗作用。 [0004] 为了方便老年人以及重症患者用药，减少服药次数，增加病人服药的顺应性，最大限度减少毒副作用，增加药物的有效利用度，发明人拟将上述药物制成缓释制剂。 [0005] 中国专利02123000.5，发明名称为丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途，该发明采用丁苯酞环糊精或环糊精衍生物来提高丁苯酞的水溶性，便于进一步开发临床所需的固体剂型、液体剂型。但是由于缓释制剂的用药剂量是普通制剂的数倍，采用该发明的方法包合制备成的丁苯酞缓释片药片大，无法吞服。

[0006] 中国专利200710062273.9，发明名称为丁苯酞片及其制备方法，该发 明公开了环糊精及其衍生物和乳化剂联合使用来增加丁苯酞的稳定性和溶出度，但是该片剂为普通片，需要长期、多次服用药物，不能达到长期维持治疗浓度的效果。为了使丁苯酞在规定时间内能够缓慢均匀释放药物，维持有效血药浓度，发明人在上述发明的基础上做了进一步研究。

发明内容

[0007] 本发明提供了一种丁苯酞缓释片，该片剂以重量百分比计，含丁苯酞12～30％、β-环糊精60～70％、乳化剂0.1～0.8％、亲水凝胶骨架材料2～15％。

[0008] 本发明提供的丁苯酞缓释片，还可以含有稀释剂、润滑剂、隔离层和包衣材料，其中稀释剂的用量视压片和溶出情况而定，润滑剂占总片重的1～2％，包衣材料占总片重的3～5％。

[0009] 丁苯酞选用消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。

[0010] 乳化剂选用聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山梨酯80、大豆磷脂、聚乙二醇辛基苯基醚、普流罗尼类、聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯、蔗糖脂肪酸酯或甘油单硬脂酸酯，或以上两种物质，以固体粉末乳化剂为主，优选普流罗尼类，优选普流罗尼F-127。

[0011] 由于缓释片的规格是普通制剂的几倍，片重增加，丁苯酞占整个片重大约12～30％，比例较大。发明人对骨架材料进行筛选对比，发现：用蜡质材料、脂肪类材料制备缓释片时，粘合性差，压片成型较差，因此选用亲水凝胶骨架材料。亲水凝胶骨架材料选用羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、壳聚糖、黄原胶、卡波普、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯醇，或以上两种或两种以上物质，优选高粘度的羟丙甲纤维素或聚氧乙烯。

[0012] 稀释剂选用淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇或糊精，或以上两种物质，优选淀粉或淀粉类辅料。

[0013] 润滑剂选用滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶，或以上两种或两种以上物质。 [0014] 隔离层选用乙基纤维素、Eudrgit(聚丙烯酸树脂)E100、Eudrgit EPO、Eudrgit ED30或明胶。

[0015] 为了使丁苯酞在规定时间内能够缓慢、均匀释放药物，维持有效血药浓度，发明人进行了制剂技术的研究和体外释放试验研究。在处方工艺研究中，解决了三个主要问题：①丁苯酞由油状液体变成含有丁苯酞成分的固体粉末，采用乳化剂和环糊精协同作用方法，解决了制备缓释片规格成倍增长，片剂过大的问题。②选择适用于丁苯酞缓释控制的辅料。③选择合理的处方和制备工艺，增加其丁苯酞缓释片的稳定性。

[0016] 丁苯酞缓释片的具体制备方法如下：1、制备丁苯酞固体粉末：定量称取热水溶解β-环糊精至澄清溶液后，分别加入丁苯酞和用少量的水分散的乳化剂，搅拌，丁苯酞包合溶液冷藏过滤，干燥，得到丁苯酞固体粉末。2、制备丁苯酞缓释片素片：根据丁苯酞固体粉末中丁苯酞含量，折算出固体粉末用量，加入亲水凝胶骨架材料、稀释剂混合均匀后，制粒，压片。3、制备丁苯酞缓释片：做隔离层，干燥后包糖衣或薄膜衣。

[0017] 在制备过程中，由于丁苯酞属于挥发油，高温下容易挥发，因此采用包合溶液冷藏过滤干燥，较其他工艺稳定。

[0018] 以上制备的丁苯酞缓释片为亲水性凝胶骨架片，当片剂进入体内遇到消化液后，表面湿润形成凝胶层，表面药物向消化液中扩散，随着凝胶层增厚药物延缓释放，直至骨架完全溶蚀，药物全部释放。临床上使用丁苯酞缓释片，口服后药片的表面药物的大量溶出，血药浓度迅速达到治疗浓度，之后缓慢释放用于维持治疗浓度。该产品工艺成熟，可操作性强，有良好的重现性、稳定性和质量均一性，适应工业化生产。

[0019] 与现有技术进行对比：

[0020] 1、中国专利02134118.4，发明名称为治疗心脑血管疾病的口服药物制剂及其制备方法，该发明公开了灯盏花素、稀释剂、缓释材料组成的口服片剂，工艺为制软材、制粒、压片和包衣，因为该发明的活性成分是固体粉末，制成相应的剂型较本发明的丁苯酞更简单、容易，而且缓释片的制备中稳定性至关重要，尤其是稀释剂的选择和包衣过程中都要考虑到产品的稳定性问题，然而该专利未提及。

[0021] 2、中国专利200410073298.5，发明名称为桂皮醛系列制剂及其制备工艺，该发明公开了桂皮醛缓释片、桂皮醛缓释胶囊和桂皮醛注射剂。该发明的桂皮醛与本发明的活性成分类似，均为油状液体，但是丁苯酞不溶于水，桂皮醛微溶于水。该发明中采用2-羟丙基-β-环糊精的饱和溶液包合无水乙醇溶解的桂皮醛，与本发明有着本质区别，本发明的包合材料为β-环糊精，β-环糊精比2-羟丙基-β-环糊精溶解度小，更容易沉淀，操作简便；桂皮醛缓释片加入无水乙醇溶解桂皮醛，而丁苯酞缓释片加入乳化剂，乳化剂的加入增加了环糊精包合的丁苯酞的溶解度，且减少了环糊精的用量，增加了丁苯酞的生物利用度。 [0022] 3、中国专利200710062273.9，该发明采用了环糊精及其衍生物与乳化剂联合使用，且环糊精用量较大，发明人在制备缓释片的试验初期，也采用了同等量的环糊精及其衍生物，但是发现：做成的缓释片释放度较高，溶出度较快，需要亲水凝胶骨架材料量大，不能达到缓释片的要求，因此本发明选用并限定了较少量的溶解度较低的β-环糊精，更能满足本发明的需要。

[0023] 具体实施方式

[0024] 图1为本发明各实施例中的丁苯酞缓释片释放曲线。

[0025] 图2为丁苯酞缓释片在不同pH值溶剂中释放曲线。

[0026] 图3为丁苯酞缓释片与普通片的释放度结果比较。

[0027] 以下实施例是对本发明的进一步解释，但是不应该构成对本发明的限制。 [0028] 丁苯酞缓释片以重量百分比计，含：

[0029] 丁苯酞 12～30％

[0030] β-环糊精 60～70％

[0031] 乳化剂 0.1～0.8％

[0032] 亲水凝胶骨架材料 2～15％

[0033] 丁苯酞缓释片还可以含有稀释剂、润滑剂、隔离层和包衣材料，其中稀释剂的用量视压片和溶出情况而定，润滑剂占总片重的1～2％，包衣材料占总片重的3～5％。 [0034] 乳化剂选用聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山梨酯80、大豆磷脂、聚乙二醇辛基苯基醚、普流罗尼类、聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯、蔗糖脂肪酸酯或甘油单硬脂酸酯，或以上两种物质，优选普流罗尼类，优选普流罗尼F-127。

[0035] 亲水凝胶骨架材料选用羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、壳聚糖、黄原胶、卡波普、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯醇，以上两种或两种以上物质，优选高粘度的羟丙甲纤维素或聚氧乙烯。

[0036] 稀释剂选用淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇或糊精，或以上两种物质，优选淀粉或淀粉类辅料。

[0037] 润滑剂选用滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶，或以上两种或两种以上物质。 [0038] 隔离层选用乙基纤维素、Eudrgit E100、Eudrgit EPO、Eudrgit ED30或明胶。 [0039] 实施例1：

[0040] 处方：(片重为663mg)

[0041]

[0042] 操作：

[0043] 1.称取热水溶解β-环糊精至澄清溶液后，分别加入丁苯酞和用少量的水分散的蔗糖脂肪酸酯，在60℃条件下800rpm搅拌2小时，丁苯酞包合溶液置5℃以下冷藏沉淀后过滤，将过滤上层物于60℃干燥，得到丁苯酞固体粉末。

[0044] 2.根据丁苯酞固体粉末中丁苯酞含量，折算出固体粉末用量，加入羟丙甲纤维素、淀粉混合均匀后，用水制软材干燥，20目筛制粒，于60℃±5℃干燥，18目筛整粒后，外加滑石粉、硬脂酸镁，混合后压片。

[0045] 3.配制5％～10％聚丙烯酸树脂Eudrgit E100的乙醇溶液后，称取片芯置糖衣锅内旋转，一次性加入上述溶液，包糖衣，得到丁苯酞缓释片。

[0046] 实施例2：

[0047] 处方：(片重为693.5mg)

[0048]

[0049] 操作：

[0050] 1.称取热水溶解β-环糊精至澄清溶液后，分别加入丁苯酞和用少量的水分散的普流罗尼F127，在60℃条件下800rpm搅拌2小时，丁苯酞包合溶液置5℃以下冷藏沉淀后过滤，将过滤上层物于60℃干燥，得到丁苯酞固体粉末。

[0051] 2.根据丁苯酞固体粉末中丁苯酞含量，折算出固体粉末用量，加入羟丙甲纤维素、预胶化淀粉混合均匀后，用水制软材干燥，20目筛制粒，于 60℃±5℃干燥，18目筛整粒后，外加滑石粉、硬脂酸镁，混合后压片。

[0052] 3.配制2％～5％乙基纤维素的乙醇溶液后，称取片芯置糖衣锅内旋转，一次性加入上述溶液，连续喷雾欧巴 薄膜包衣液，得到丁苯酞缓释片。

[0053] 实施例3：

[0054] 处方：(片重为697.8mg)

[0055]

[0056] 操作：同实施例1。

[0057] 实施例4：

[0058] 处方：(片重为1166mg)

[0059]

[0060] 操作：同实施例2。

[0061] 实施例5：丁苯酞缓释片的体外释放度控制指标

[0062] 体外释放度是筛选处方和质量控制的重要指标，为保证丁苯酞缓释片进入体内缓慢释放，发明者进行了体外释放度研究和控制，最终确定了释放度控制标准。具体操作如下：

[0063] 取本品，依照中国药典释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)的装置，以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在2、4、8、16与24小时分别取溶液5ml，滤过，并立即在操作容器中补充水5ml；分别精密量取滤液适量，各加水定量稀释制成每1ml约含50μg的溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在280nm的波长处测定吸收度。另精密称取丁苯酞对照品25.0mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，置50ml量瓶中，加甲醇20ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，分别计算出每片在不同时间的释放量，本品每片在2、4、8、16与24小时的释放量应分别为标示量的10～25％、20～40％、40～60％、70～90％和85％以上，应符合规定。 [0064] 实施例6：丁苯酞缓释片的释放度测试

[0065] 按照实施例制备的丁苯酞缓释片，照实施例5所述的释放度测定方法试验，并绘制释放曲线，实施例释放度测定结果见图1。

[0066] 实施例7：丁苯酞缓释片在不同pH值溶剂中的释放度结果

[0067] 以实施例3为例，选择pH分别为2.24、3.71、4.65、6.17、7.16的缓冲溶液作为溶剂，照上述释放度测定方法试验，并绘制释放曲线，结果见图2。

[0068] 实施例8：丁苯酞缓释片与普通片体外释放度比较

[0069] 由于中国专利200710062273.9中的实施例1，片重较大，所以发明人参照其比例进行了适当的调整，得到本实施例中的普通片。按照以下处方分别称取原辅料，混合后用纯化水制粒、干燥、压片，照上述释放度测定方法试验，并绘制释放曲线，结果见图3。 [0070] 表：丁苯酞普通片和缓释片处方

[0071]