局部制剂及其用途转让专利
申请号 : CN200780049827.X
文献号 : CN101583369B
文献日 : 2015-03-11
发明人 : 拉里·麦凯 , 卡奴·帕泰尔 , 罗伯特·约翰·卡彭
申请人 : 关节炎缓痛补充剂有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种局部制剂,所述局部制剂包括下列(i)和(ii)作为活性成分:(i)紫草或紫草衍生的化合物、或其类似物或衍生物,以及(ii)单宁酸或其类似物或衍生物,其中所述紫草衍生的化合物类似物或衍生物具有式(1)的结构:其中R1、R2和R3各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基,并且X=OH、OR1、NH2、NHR1或NR1R2;或
其中所述紫草衍生的类似物或衍生物具有式(2)的结构:其中R1、R2、R3和R4各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基;或其中所述紫草衍生的化合物类似物或衍生物具有式(3)的结构或其药用盐:其中X=NH2、NHMe、NMe2或NMe3;或其中所述紫草衍生的类似物或衍生物具有式(4)的结构,或它们的纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体:
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基;或其中所述紫草衍生的类似物或衍生物具有式(5)的结构,或它们的纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体:
其中R1、R2和R3各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基;或其中所述紫草衍生的类似物或衍生物具有式(6)的结构,或它们的纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体:
其中R1、R2、R3和R4各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基;并且其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(7)的结构或它们的纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基;或其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(8)的结构或它们的纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体:
其中R1、R2、R3和R4各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基;或其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(9)的结构或它们的纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体:
其中R1、R2、R3和R4各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基;或其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(10)的结构或它们的纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体:
其中R1、R2和R3各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基;或其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(11)的结构或它们的纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体:
其中R1、R2和R3各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基。
2.根据权利要求1的局部制剂,其中所述紫草衍生的化合物类似物或衍生物具有式(1)的结构,并且其中R1、R2和R3各自独立地是氢并且X=NH2。
3.根据权利要求1的局部制剂,其中所述紫草衍生的类似物或衍生物具有式(2)的结构,并且其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢。
4.根据权利要求1的局部制剂,其中所述紫草衍生的化合物类似物或衍生物是式(3)的结构的无机盐,并且其中X=NMe3。
5.根据权利要求1的局部制剂,其中所述紫草衍生的类似物或衍生物具有式(4)的结构,或是其纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体,并且其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是氢。
6.根据权利要求1的局部制剂,其中所述紫草衍生的类似物或衍生物具有式(5)的结构,或是其纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体,并且其中R1、R2和R3各自独立地是氢。
7.根据权利要求1的局部制剂,其中所述紫草衍生的类似物或衍生物具有式(6)的结构,或是其纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体,并且其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢。
8.根据权利要求1的局部制剂,其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(7)的结构或是其纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体,并且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25各自独立地是氢。
9.根据权利要求1的局部制剂,其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(8)的结构或是其纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体,并且其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢。
10.根据权利要求1的局部制剂,其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(9)的结构或是其纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体,并且其中R1和R4各自独立地是氢,并且R2和R3各自独立地是甲基。
11.根据权利要求1的局部制剂,其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(10)的结构或是其纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体,并且其中R1和R3各自独立地是氢并且R2是甲基。
12.根据权利要求1的局部制剂,其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(11)的结构或是其纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体,并且其中R1、R2和R3各自独立地是氢。
13.根据权利要求1的局部制剂,所述局部制剂包括渗透增强剂。
14.根据权利要求1的局部制剂,其中以所述局部制剂总重量的至少0.5%的量包括所述紫草或紫草衍生的化合物、或其类似物或衍生物。
15.根据权利要求1的局部制剂,其中以所述局部制剂总重量的0.5%至40%的量包括所述紫草或紫草衍生的化合物、或其类似物或衍生物。
16.根据权利要求1的局部制剂,其中所述单宁酸或其类似物或衍生物是纯的医药级的单宁酸或其类似物或衍生物。
17.根据权利要求1的局部制剂,其中以所述局部制剂总重量的至少2%的量包括所述单宁酸或其类似物或衍生物。
18.根据权利要求1的局部制剂,其中以所述局部制剂总重量的2%至20%的量包括所述单宁酸或其类似物或衍生物。
19.根据权利要求13的局部制剂,其中所述渗透增强剂选自由琉璃苣油、桉树油和四氢胡椒碱或其组合组成的组。
20.根据权利要求13和19任一项的局部制剂,其中以所述局部制剂总重量的至少
0.05%的量包括所述渗透增强剂。
21.根据权利要求20的局部制剂,其中以所述局部制剂总重量的0.05%至75%的量包括所述渗透增强剂。
22.根据权利要求1的局部制剂,其中所述局部制剂是局部凝胶制剂。
23.根据权利要求1的局部制剂,其中所述局部制剂是水包油乳液。
24.根据权利要求1的局部制剂,所述局部制剂包括桉树油。
25.根据权利要求1至24任一项的局部制剂在用于炎性和/或退化病症的预防性或治疗性治疗的药物的制造中的用途,其中所述治疗包括将一定量的所述局部制剂施用到需要其的受试者,并且施用到受炎症和/或退化影响的区域,或施用到预期变得受炎症和/或退化影响的区域。
26.根据权利要求25的用途,其中所述炎性和/或退化病症选自由下列组成的组:骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、痛风、假性痛风、幼年关节炎、斯蒂尔病、颈脊椎炎、腰脊椎炎、冻结肩、跟骨刺、银屑病关节炎和强直性脊椎炎。
27.根据权利要求25或26的用途,其中所述受试者是人。
28.根据权利要求25或26的用途,其中所述受试者是非人动物。
29.根据权利要求28的用途,其中所述非人动物选自由马、狗、猫、兔和牛组成的组。
30.一种试剂盒,所述试剂盒在两个或多个容器中包括(i)单宁酸或其类似物或衍生物和(ii)紫草或紫草衍生的化合物、或其类似物或衍生物,或其任何组合,其中所述紫草衍生的化合物类似物或衍生物具有式(1)的结构:其中R1、R2和R3各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基,并且X=OH、OR1、NH2、NHR1或NR1R2;或
其中所述紫草衍生的类似物或衍生物具有式(2)的结构:其中R1、R2、R3和R4各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基;或其中所述紫草衍生的化合物类似物或衍生物具有式(3)的结构或其药用盐:其中X=NH2、NHMe、NMe2或NMe3;或其中所述紫草衍生的类似物或衍生物具有式(4)的结构,或它们的纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体:
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基;或其中所述紫草衍生的类似物或衍生物具有式(5)的结构,或它们的纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体:
其中R1、R2和R3各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基;或其中所述紫草衍生的类似物或衍生物具有式(6)的结构,或它们的纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体:
其中R1、R2、R3和R4各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基;并且其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(7)的结构或它们的纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基;或其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(8)的结构或它们的纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体:
其中R1、R2、R3和R4各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基;或其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(9)的结构或它们的纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体:
其中R1、R2、R3和R4各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基;或其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(10)的结构或它们的纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体:
其中R1、R2和R3各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基;或其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(11)的结构或它们的纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体:
其中R1、R2和R3各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、酰基或芳基。
31.根据权利要求30的试剂盒,其中所述紫草衍生的化合物类似物或衍生物具有式(1)的结构,并且其中R1、R2和R3各自独立地是氢并且X=NH2。
32.根据权利要求30的试剂盒,其中所述紫草衍生的类似物或衍生物具有式(2)的结构,并且其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢。
33.根据权利要求30的试剂盒,其中所述紫草衍生的化合物类似物或衍生物是式(3)的结构的无机盐,并且其中X=NMe3。
34.根据权利要求30的试剂盒,其中所述紫草衍生的类似物或衍生物具有式(4)的结构,或是其纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体,并且其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是氢。
35.根据权利要求30的试剂盒,其中所述紫草衍生的类似物或衍生物具有式(5)的结构,或是其纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体,并且其中R1、R2和R3各自独立地是氢。
36.根据权利要求30的试剂盒,其中所述紫草衍生的类似物或衍生物具有式(6)的结构,或是其纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体,并且其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢。
37.根据权利要求30的试剂盒,其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(7)的结构或是其纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体,并且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25各自独立地是氢。
38.根据权利要求30的试剂盒,其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(8)的结构或是其纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体,并且其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢。
39.根据权利要求30的试剂盒,其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(9)的结构或是其纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体,并且其中R1和R4各自独立地是氢,并且R2和R3各自独立地是甲基。
40.根据权利要求30的试剂盒,其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(10)的结构或是其纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体,并且其中R1和R3各自独立地是氢并且R2是甲基。
41.根据权利要求30的试剂盒,其中所述单宁酸类似物或衍生物具有式(11)的结构或是其纯的、混合的或外消旋形式的立体异构体,并且其中R1、R2和R3各自独立地是氢。
42.根据权利要求30-41中任一项的试剂盒,所述试剂盒还包括渗透增强剂,所述渗透增强剂在单独容器中和/或与所述单宁酸或其类似物或衍生物组合,和/或与紫草组合,和/或与所述紫草衍生的化合物或其类似物或衍生物组合。
43.一种试剂盒,所述试剂盒包括含有根据权利要求1至24任一项的局部制剂的容器。
说明书 :
局部制剂及其用途
可用于治疗其它退化和/或炎性病症。
关节软骨的退化。它是全部风湿性病症中最普遍的,并且注定成为西方社会中最普遍的和
成本高的疾病之一。
(NSAIDs)、局部镇痛药、COX-2抑制剂、阿片类镇痛药和关节内类固醇注射。然而,经常证明
这样的治疗在一些患者中是无作用的,并且NSAIDS可以具有严重的副作用。例如,经常报
道由于NSAIDs的胃肠并发症,由于每年英国的NSAID使用,大约12,000人入院并且约2000
人死亡。因此,在OA治疗中出现了对于具有良好功效和低毒性药物的需要。具体而言,对
于不是很好响应常规医学治疗的患者,存在对安全而有效药物的需要。在这方面中,许多患
者正在递增地转向至补充的/备选的药物(CAM)。
受肌骨胳问题的可能是草药治疗的使用者。因此重要的是确定草药药物在治疗OA中的效
力和安全性。
随机化对照试验。虽然对于CAM诸如Eazmov、Gitadyl或姜提取物的显著临床相关益处没
有强迫性证据,但是在单一随机化对照试验的形式中,存在的弱的证据是,利用Reumalex、
柳树皮、普通荨麻和Ayurvedic草药制剂、Articulin-F的轻微的至中等的症状缓解。对于
钩果草和鳄梨以及大豆提取物的功效,还存在有希望的证据,并且对于用于缓解OA症状的
菲托道洛(Phytodolor)和辣椒碱乳膏的功效也存在中等强的证据。
其它暴露变得不敏感,包括对辣椒碱自身的暴露。
5,958,418描述了一种用于治疗肌肉疼痛和痛苦的草药组合物,所述组合物包括芦荟、辣
椒、北美黄连、紫草根的精细切碎的树皮和水。美国专利6,333,056描述了一种用于治疗马
和狗以缓和骨关节炎症状的可摄取的草药基制剂,作为加入到动物饲料的紧密混合物,所
述制剂包括钩果草和紫草的混合物(在某一实施方案中,它还可以包括蒲公英、牛蒡和荨
麻的混合物)。美国专利4,059,695描述了一种液态的滋补组合物,其包括精炼过的木醋酸
和植物叶组分如紫草叶,据说其减轻关节炎,虽然没有提供实验证据支持该主张。
申请的每一权利要求的优先权日以前存在的与本发明有关领域领域中的普通常识。
产物、紫草根或叶提取物、或其任何组合。紫草衍生的化合物可以是通常在紫草中发现
的任何化合物并且包括,但是不局限于,尿囊素、胆碱、天冬酰胺、酚酸(例如,迷迭香酸
(rosemarinic acid)、绿原酸、咖啡酸和紫草酸)、迷迭香类酸(rosmaric acid)、挥发油、单
宁、类固醇皂苷、三萜和维生素B12。
量存在。
为基本上纯的医药级。虽然本发明局部制剂中使用的单宁酸(或其类似物或衍生物)的量
可以由技术人员改变以适合特别的用途,但是它可以以局部制剂总重量的约2%至约20%
的量存在。
渗透增强剂的量可以由技术人员改变以适合特别的用途,但是在一个实施方案中,它以局
部制剂总重量的至少0.05%存在。在一个实施方案中,渗透增强剂是蓝桉油。蓝桉(同义
语:蓝桉(blue gum))是桃金娘科的树。蓝桉油(又名eucalyptus aetheroleum)由大约
0.45%至1.65%的新鲜叶物质构成。所述油含有萜烯1,8-桉树脑(80-90%)、对-繖花
烃、α-蒎烯、苧烯、gerianol、莰烯和蓝桉醛。叶蜡还含有黄烷类诸如槲皮黄酮、栎素和芸
香甙以及甲基黄酮桉树素。蓝桉可以通过熟练技术人员已知的任何方法制备,所述方法包
括,但不限于,细枝或新鲜或干燥的叶的醇萃取和/或蒸汽蒸馏。
物,如这里所描述。虽然本发明局部制剂中使用的单宁酸的量可以由技术人员改变以适合
特别的用途,但是它可以以局部制剂总重量的约2%至约20%的量存在。
述。
和/或退化影响的区域,或施用到预期变得受炎症和/或退化影响的区域,所述局部制剂包
括(i)紫草或紫草衍生的化合物、或其类似物或衍生物,和(ii)渗透增强剂,并且任选将单
宁酸施用到该区域。
和/或退化影响的区域,或施用到预期变得受炎症和/或退化影响的区域,所述局部制剂包
括(i)紫草或紫草衍生的化合物、或其类似物或衍生物和(ii)单宁酸或其类似物或衍生
物,并且任选将渗透增强剂施用到该区域。
其的受试者并且施用到受炎症和/或退化影响的区域,或施用到预期变得受炎症和/或退
化影响的区域。
(still’disease)、颈脊椎炎、腰脊椎炎、冻结肩、跟骨刺、银屑病关节炎和强直性脊椎炎。
第二容器,如在这里所描述。所述试剂盒可以任意包括第三容器,所述第三容器包含单宁
酸、或其类似物或衍生物,如在这里所描述。还提供一种试剂盒,所述试剂盒包括包含紫草
或紫草衍生的化合物、或其类似物或衍生物的第一容器,如在这里所描述,以及包含单宁
酸、或其类似物或衍生物的第二容器,如在这里所描述。所述试剂盒可以任意包括第三容
器,所述第三容器包括渗透增强剂,如在这里所描述。提供一种试剂盒,所述试剂盒包括具
有根据本发明的局部制剂的容器,如在这里所描述。
方,并且在河岸和沟渠遍布英国全岛。紫草由于它的重大有效性和多功能性而被有机园艺
家和草药医生长期认可。紫草已经用于治疗支气管问题、破裂的骨、和胃和静脉曲张性溃疡
范围内的各式各样的疾病。
总重量的至少0.5%的量在缓解与炎性和/或退化病症诸如关节炎有关的疼痛和不适方面
具有特别有利的性质。在本发明的另一个实施方案中,紫草的量将在本发明局部制剂总重
量的约0.5%至约40%的范围内。
B12。在一个实施方案中,紫草衍生的化合物可以是用本领域技术人员已知的方法提取的天
然产生的化合物,并且根据需要任选是至少部分提纯的。在一个实施方案中,根据需要,将
紫草衍生的化合物提纯至基本上纯的形式。如这里所用,术语“基本上纯”,一般指的是基本
上无其它化合物的化合物,所述化合物通常可以与所述其它化合物在体内缔合。
化合物可以是通过本领域技术人员已知的方法制造的合成物。在本发明的某些实施方案中
还设想天然产生的和合成的化合物的组合。
酸)。在一个实施方案中,胆碱衍生物是无机盐,其中X=NMe3。
谢物(即,前体)和/或迷迭香酸局部施用后的原位酶水解产物,包括,但不限于烷基化的、
酰化的以及以其它方式衍生的迷迭香酸类似物。
键的任何直链的、支链的或环状的残基,术语“炔基”表示具有1到18个碳并且将至少一个
碳结合到碳三键的任何直链的、支链的或环状烃残基,并且术语“酰基”表示含有C=O部
分并且不是羧酸、酯或酰胺的残基。在一个实施方案中,所述酰基残基包括R-C=O,其中R
是H、烷基、烯基、炔基或芳基。术语“芳基”表示芳烃残基,其包括,但不限于,苯基。
能。类似物或衍生物可以是天然存在的,或它们可以利用本领域技术人员可用的合成工艺
构成。
些生物活性。
包括,但不限于,甘草提取物(例如,甘草根提取物)、心叶牛青胆提取物、钩果草提取物、淫
羊藿叶提取物和薰衣草提取物。
物”制剂。也将包括天然产物、提取物和紫草衍生的化合物(或其它部分提纯活性成分)的
组合的局部制剂设想为本发明的部分。
核酸、脂质、糖类或其它与其天然缔合的材料。例如,紫草衍生的化合物、或其类似物或衍生
物,被认为是至少部分提纯的,因为它是从其中发现它的天然来源除去的。任选地,紫草衍
生的化合物或其类似物或衍生物还可以利用诸如这里所描述的那些常规的和充分已知的
方法进行提纯。在本发明某一个实施方案中,至少部分提纯的紫草衍生的化合物或其类似
物或衍生物,可以构成所述制剂总重量的至少约1或数个重量百分比,例如,所述制剂总重
量的至少约百分之五重量百分比。在一个实施方案中,至少部分提纯的紫草衍生的化合物,
或其类似物或衍生物,构成所述制剂总重量的至少约二十重量百分比。在另一个实施方案
中,至少部分提纯的紫草衍生的化合物或其类似物或衍生物,可以被进一步提纯以构成所
述制剂总重量的至少约五十重量百分比。在另一个实施方案中,至少部分提纯的紫草衍生
的化合物或其类似物或衍生物,可以被进一步提纯以构成所述制剂总重量的至少约八十重
量百分比。在其它的实施方案中,至少部分提纯的紫草衍生的化合物或其类似物或衍生物,
可以被进一步提纯以构成所述制剂总重量的至少约九十重量百分比或至少约九十五重量
百分比。术语“基本上无”,如这里所用,一般指紫草衍生的化合物或其类似物或衍生物的制
剂具有与它天然缔合的小于约90%、70%、50%、30%、20%、10%或5%(以干重计)的分
子。
紫草衍生的化合物、或其类似物或衍生物的量,是所述局部制剂总重量的至少0.5重量%。
申请人已经发现这样的制剂在缓解与本文中描述的炎性的和/或退化的病症(例如,关节
炎)有关的疼痛和不适方面具有特别有利的性质。在本发明的另一个实施方案中,紫草或
紫草衍生的化合物或其类似物或衍生物的量,将在本发明局部制剂总重量的大约0.5%至
大约40.0%的范围内。在一个实例中,以本发明局部制剂总重量的约0.5%至约10.0%的
量使用尿囊素或其类似物或衍生物。
等)、脂肪醇(例如,肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇)、脂肪酸(例如,油酸)、脂肪酸酯(例如,肉
豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯)、多元醇(例如,丙二醇、聚乙二醇、甘油)、单月桂酸聚乙二
TM TM
醇酯、卵磷脂、Spans 、泊咯沙姆、Miglyol )或其组合。其它适合的渗透增强剂包括,但不
TM
限于,二甘醇、单乙醚(作为Transcutol 商售的)、正-癸基甲基亚砜、二甲亚砜、二甲基乙
TM
酰胺、月桂氮 酮(Azone )、二甲基甲酰胺、蔗糖一油酸酯、酰胺及其它含氮化合物(例如,
脲、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)、萜烃、烷酮、有机酸
TM
(例如,柠檬酸和琥珀酸)和N-甲基-2-吡咯烷(Pharmasolve ),或其组合。
的物理和化学性质,以及所述组合物的任何其它成分的化学和物理性质而改变。虽然本发
明局部制剂中使用的渗透增强剂的量可以由技术人员改变以适合特别的用途,但是所述渗
透增强剂可以以局部制剂总重量的至少0.05重量%的量存在于本发明的局部制剂中。在
本发明的某一个实施方案中,渗透增强剂的量将在本发明局部制剂总重量的约0.05%至约
75%的范围内。
剂中的一种或多种活性剂和一种或多种渗透增强剂的量之间的比例也可以显著改变。在一
个实施方案中,局部制剂包括一定量的一种或多种活性剂和一定量的一种或多种渗透增强
剂,所述量从大约1∶1至大约1∶4。在另一个实施方案中,局部制剂包括一定量的一种
或多种活性剂和一定量的一种或多种渗透增强剂,所述量从大约1∶1至大约1∶2。
物或衍生物是至少部分提纯的化合物(如本文之前所描述)。在制备紫草或紫草衍生的化
合物(或其类似物或衍生物)期间(例如,同时),可以将单宁酸(或其类似物或衍生物)
制备为至少部分提纯的化合物,或者可以将它单独制备为至少部分提纯的化合物并且随后
与紫草或紫草衍生的化合物(或其类似物或衍生物)或其组合相结合。在本发明的某一个
实施方案中,将单宁酸制备为至少部分提纯的化合物并且随后与紫草或紫草衍生的化合物
(或其类似物或衍生物)结合。
方案中,单宁酸类似物或衍生物可以是在酚位置烷基化的、酰化的或以其它方式衍生化的
单宁酸。在又一个实施方案中,单宁酸类似物或衍生物可以在施用以后通过酶类的作用作
为原位前药释放的单宁酸。
地,它可以具有基本上纯的医药级,或是其衍生物。在一个实施方案中,单宁酸选自由下列
组成的组:(i)刺云实(Caesalpiniaspinosa)的提取物,(ii)来自刺云实、栎树(Quecus
infectoria)和盐肤木(Rhussemilata)的提取物的混合物,(iii)来自栎树的没食子的提
取物,(iv)来自盐肤木的没食子的提取物,(v)来自破斧树目(Schinopsis lorentzii)木
材的提取物,和(vi)来自欧洲栗(Castanea sativa)木(栗树)的提取物。
实施方案中,可以以局部制剂总重量的约2%至约20%的量使用单宁酸(或其类似物或衍
生物)。
剂可以进一步包括渗透增强剂,如本文中所描述。
备为至少部分提纯的化合物并且随后与紫草或紫草衍生的化合物(或其类似物或衍生物)
或其组合相结合。在本发明的某一实施方案中,将单宁酸制备为至少部分提纯的化合物并
且随后与紫草或紫草衍生的化合物(或其类似物或衍生物)相结合。
具有充分酸性、充分碱性、或两者的官能团,并且因此与许多无机或有机碱以及无机和有机
酸的任一种反应,以形成药用盐。例举性药用盐包括通过本发明的化合物与无机或有机酸
或无机碱反应而制备的那些盐,包括,但不限于,硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、
亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化
物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸
盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4二酸
盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲
酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基
丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、
萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
组合物的局部制剂中的载体材料可以包括通常用于局部制剂(例如,在用于软膏剂、乳膏
剂、和凝胶的常规基质中)中的载体材料诸如药理学可接受的油和水和/或这样的补充药
物辅药。在许多情况下,可以建议的是将结构形成剂、增稠剂或凝胶形成剂结合到所述组
合物中。具体而言,适合的试剂是高度分散的硅酸(例如,商业产品“Aerosil”),膨润土,
改性的蒙脱土诸如蒙脱土的烷基铵盐(例如,商业产品“Bentone”),其中所述烷基可以含
有1到20个碳原子(例如,其中烷基含有16到18个碳原子的二甲基-二烷基-铵盐),
有机结构形成剂,增稠剂和悬浮剂(例如,黄原胶、角叉菜胶、十八十六醇(cetostearylic
TM
alcohol)),和改性的蓖麻油产品(例如,商业产品“Antisettle CVP”)。
在侧容器中并搅拌直到实现溶解。在另一个侧容器中,将蓖麻油与任何精油共混直至均匀。
在适当的批式罐中,在良好搅动下将芦荟液体添加到羟甲基甘氨酸钠和胶凝剂中。然后在
良好搅动下将单宁酸/甘油混合物添加到批式罐中,接着是蓖麻油混合物,再次良好搅动。
然后将合并的溶液搅拌直到流畅。
分保持在制剂之内。
剂可以对于疾病诸如骨关节炎提供长期的减缓。不受限于理论,相信本发明制剂中的活性
组分能够在炎症和/或退化部位上协同作用,并且在治疗过程以后提供长效的减缓或永久
的减缓。在一个实施方案中,适合的治疗过程是每天1至5次应用,经过约1至约100天的
时期。在一个实施方案中,适合的治疗过程是每天1至5次应用,经过约1至约180天的时
期。在另一个实施方案中,适合的治疗过程是每天3至4次应用,经过约15至约90天的时
期。
生物粘合剂等。典型的凝胶制剂可以包含甘油(5-20重量%)、蓖麻油(10-25重量%)、单
宁酸(2-20重量%)、心叶牛青胆提取物(0.5-2.0重量%)、海藻提取物(0.5-2.0重量%)、
总紫草提取物(0.5-40%重量)、芦荟液体(40-60重量%)、薰衣草油(0.1-0.3重量%)、
桉树油(0.1-5重量%)、尼泊金甲酯(0.1-0.3重量%)和羟甲基甘氨酸钠(0.1-0.3重
量%)。
送而提供的软膏剂基质,并且所述软膏剂基质还可以提供其它所需特征(例如,软化性)。
如同其它载体(carriers)或载体(vehicles)一样,软膏剂基质一般是惰性、稳定、非刺激
性和非敏感性的。软膏基质可以分成四个类别:油状基质;可乳化的基质;乳液基质;和水
溶性基质。油状软膏基质包括,例如,植物油、从动物获得的脂肪和从石油获得的半固态烃
类。可以乳化的软膏基质,也称为能吸收的软膏基质,含有少量水或不含水,并且包括,例
如,羟基硬脂硫酸盐、无水羊毛脂和亲水的矿脂。乳液软膏基质是油包水(w/o)乳液或水包
油(o/w)乳液,并且包括,例如,鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、硬脂酸和多种分子量的
聚乙二醇、或其组合。适合的烃基质的其它实例包括,但不限于,硬质的、软质的或液体石
蜡、甘油、蜂蜡、金属皂、黏质、天然来源的油(诸如杏仁、玉米、落花生、蓖麻或橄榄油)、羊
毛脂或它的衍生物、脂肪酸(诸如硬脂酸或油酸)或其组合。
诸如鲸蜡醇或硬脂醇。虽然不是必要地,但是水相通常在体积上超过油相,并且一般含有湿
润剂。乳膏制剂中的乳化剂一般是非离子、阴离子、阳离子、或两性的表面活性剂或其组合。
可以含有醇以及任选的油。例举性的“有机大分子”(即,胶凝剂)是交联的丙烯酸聚合物,
TM
诸如“卡波姆(carbomer)”种类的聚合体(例如,羧基聚烯烃,其可以以Carbopol 商业获
得)。还举例说明的是亲水聚合物,诸如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙烯醇
和聚乙烯吡咯烷酮;纤维素聚合物,诸如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、
羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素;胶,诸如角叉菜胶、黄蓍胶
和黄原胶;藻酸钠;和明胶。适合的凝胶形成剂的其它实例包括羧基聚亚甲基衍生物诸如
卡巴普(carbopol)和果胶。在本发明的一个实施方案中,所述胶凝剂是黄原胶和/或角叉
菜胶。
的重量%的量存在于所述组合物中。在本发明又一个实施方案中,局部凝胶制剂可以以高
达3.0重量%的量包括胶凝剂(例如,黄原胶)。
常是固体的悬浮液,并且为了本发明的目的,可以包括水包油类型的液体油质乳液。由于施
用更多流体组合物的容易性,洗剂可用于处理大的身体面积。一般合乎需要的是,洗剂中不
可溶的物质是精细分开的。因而,洗剂将一般地含有悬浮剂以产生更好的分散体,以及可用
于定位并保持活性剂和皮肤接触的化合物(例如,甲基纤维素)、羧甲基纤维素钠等。洗剂
还可以包括促进溶液在皮肤上干燥和冷却的试剂,诸如醇或丙酮。它们还可以包括保湿剂,
诸如甘油,或油诸如蓖麻油或落花生油。
包括阳离子的(带正电荷的)、阴离子的(带负电荷的)和中性制剂。阳离子的脂质体是
容易获得的。例如,N[1-2,3-二油烯基氧基)丙基]-N,N,N-三乙胺(DOTMA)脂质体是以
TM
商品名Lipofectin 提供的。类似地,阴离子的脂质体和中性脂质体也是容易获得的(例
如,阿拉巴马州伯明翰的Avanti Polar Lipids公司),或可以利用容易获得的材料而容易
地制备。这样的材料包括磷脂酰胆碱、胆固醇、磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二
油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)以及其它。还可以将这些材料以适当
的比率与DOTMA混合。利用这些材料制造脂质体的方法在本领域中是众所周知的。
成核心。在以足够高浓度含有表面活性剂的水溶液中形成胶束,以便胶束天然产生。可用
于形成胶束的表面活性剂包括、但不限于,月桂酸钾、辛烷磺酸钠、癸烷磺酸钠、十二烷磺酸
钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、癸基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基
氯化铵、十二烷基氯化铵、聚氧基8十二烷基醚、聚氧基12十二烷基醚、壬苯醇醚10和壬苯
醇醚30。
TM
泊洛沙姆、Miglyol 和甲基吡咯烷酮,或其组合。其它适合的溶剂包括甘油、稀释的醇异丙
醇、己二醇和丙二醇。
桂基硫酸钠、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓、月桂酸钠、溴化十六烷基三甲基铵、泊洛沙姆
TM
(231、182、184)、吐温(20,40、60、80)和Span 。
组:对-羟基苯甲酸的甲酯或丙酯(即,尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)、苯甲酸钠、羟甲基甘氨
酸钠、山梨酸、咪唑烷脲、碘化钾及其组合。
α-生育酚;单胺氧化酶抑制剂,特别苯基醇诸如2-苯基-1-乙醇;甘油;抗坏血酸和抗坏
血酸盐;离子载体诸如莫能星;两亲的胺;氯化铵;N-乙酰半胱氨酸;顺-咪唑丙烯酸;辣椒
碱;和氯喹。刺激物减轻添加剂,如果存在,可以以有效减轻刺激或皮肤损伤的浓度结合到
本制剂中,一般表示约0.05重量%至约1.0重量%。
结构之间,所述层压结构用作要固定到身体表面的递送装置。在这样一种结构中,所述局部
制剂被包含在上部背衬层下面的层或“储器”中。层压结构可以含有单个储器,或它可以含
有多个储器。
于长期的皮肤接触,而且应该与所述局部制剂物理和化学相容。适合的粘合剂材料的实例
包括但不限于下列:聚乙烯;聚硅氧烷;聚异丁烯;聚丙烯酸酯;聚丙烯酰胺;聚氨酯;增塑
的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物;和粘性橡胶的诸如聚异丁烯、聚丁二烯、聚苯乙烯-异戊二烯
共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物和氯丁橡胶(聚氯丁二烯)。优选的粘合剂是聚异丁烯。
剂中包括的任何一种或多种活性剂。背衬优选由挠性的弹性体材料组成,其用作保护覆盖
物以防止经由通过贴片上表面的输送的药物和/或载体的损失,并且将优选为所述体系赋
予一定程度的闭合性,以便由贴片覆盖的身体表面区域在使用期间与水结合。用于背衬层
的材料应当容许所述装置遵循皮肤的轮廓并且舒适地佩戴在皮肤区域上,诸如在通常经受
机械应变的接头或其它的挠曲点,并且几乎没有装置从皮肤脱离的可能性,原因在于皮肤
和装置的灵活性或回弹性的差异。作为背衬层使用的材料或者是闭合的或者是可渗透的,
如上所述,虽然闭合的背衬是优选的,并且一般由合成聚合物(例如聚酯、聚乙烯、聚丙烯、
聚氨酯、聚1,1-二氯乙烯和聚醚酰胺)、天然聚合物(例如,纤维素材料)或大孔编织物和
无纺材料获得。
成,并且是仅用于在应用之前保护所述装置的用完可弃元件。一般地,释放衬里由对于包含
在所述装置中的局部制剂的一种或多种组分不能透过的材料形成,并且可以在使用之前将
其容易地从所述贴片剥离。
合物基质。备选地,所述储器可以由包含在封闭隔室或“(pouch)小袋”中的液体或半固体
局部制剂组成,或者它可以是水凝胶储器,或可以采取其它形式。如本领域技术人员理解
的,水凝胶是吸水并且因而溶胀的高分子网络,但是不溶于水。即,水凝胶含有允许水吸收
的亲水官能团,但是水凝胶是由产生水不溶性的交联聚合物组成的。于是,一般地,水凝胶
由交联亲水聚合物或其共聚物或混合物组成,所述交联亲水聚合物诸如聚氨酯、聚乙烯醇、
聚丙烯酸、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)(聚(HEMA))。特别优选
的亲水聚合物是HEMA和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物。
所述装置所处的速率。速率控制膜,如果存在,将包括在一个或多个储器的皮肤侧上的体
系中。一般选择用于形成这样一种膜的材料,以限制局部制剂中包含的一种或多种组分的
流动。可用于形成速率控制膜的典型材料包括聚烯烃诸如聚乙烯和聚丙烯、聚酰胺、聚酯、
乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-甲基丙烯酸乙烯酯共聚物、
乙烯-乙基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙基乙酸乙烯酯共聚物、聚异戊二烯、聚丙烯腈、乙
烯-丙烯共聚物等。
1cm 至25cm,更优选2cm 至10cm 的范围内。当然,所述面积将随着要治疗面积而改变。
备粘合剂基体体系。类似地,可以将粘合剂混合物流延到释放衬里上,接着层压背衬层。备
选地,可以在没有局部制剂的情况下制备所述储器,然后通过“浸渍”在局部制剂中装载。通
常,通过溶剂蒸发、膜流延、熔体挤出、薄膜层压、冲模切割等制造这些贴片。在贴片制造期
间而不是在制备所述装置之后,一般地将局部制剂结合到所述装置中。
合剂与身体表面接触。覆盖层是有用的,因为粘合剂/储器层可以在施用以后数小时由于
水合而失去它的粘性。通过结合这样的粘合剂覆盖层,递送系统在适当位置保持所需的时
期。
种或多种活性剂之用。在不受限于理论的情况下,这种纳米颗粒将容易地穿透皮肤,并且可
以保持在皮肤的特定层之内。在一个实施方案中,所述纳米颗粒具有被磁体强烈吸引的由
铁矿石组成的核心。在一个实施方案中,所述纳米颗粒包括磁铁矿,所述磁铁矿在一个实施
方案中指的是通式为Fe3O4的分子。纳米颗粒可以包括化学当量的磁铁矿,诸如,例如,并且
在一个实施方案中,是(Fe,M)OFe2O3,其中M在一个实施方案中可以是Zn、Co、Ni、Mn、Cr、
Au、或Ag。在一个实施方案中,用于递送系统并且根据本发明方法的纳米颗粒的尺寸范围是
1-100nm。
学性质的功能,可以直接固定到纳米颗粒。选择使用的聚合物可以是采用的颗粒的功能。在
一个实施方案中,所述聚合物包括聚丙烯酸、聚苯乙烯磺酸、聚乙烯磺酸、聚环氧乙烷、聚环
氧丙烷、聚乙烯醇、光可聚合的大分子单体、生物可降解的聚合物诸如但不限于PLGA、或其
组合。在另一个实施方案中,所述聚合物包括表面活性剂、聚乙二醇、木素磺酸盐、聚丙烯酰
胺或生物聚合物。在又一个实施方案中,所述生物聚合物包括多肽、纤维素及其衍生物诸如
羟乙基纤维素和羧甲基纤维素、藻酸盐、壳聚糖、脂质、葡聚糖、淀粉、胞外多糖胶或其它多
糖类、或其组合。
装体中,如以下例如在公开的WO2006/113668、WO 2006/129127和US 60/671,892(将其全
部内容通过参考结合于此)中描述的。不受限于理论,该类型的高分子组装体一般模仿天
然脂蛋白,并且因此据说增溶疏水活性剂以促进它们穿透皮肤的角化细胞间脂质层以及亲
水孔隙的递送(例如透皮递送)。在不受限于理论的情况下,高分子组装体可以被捕集在
皮肤的角质层内,并且因此作为一种或多种活性剂的储器而能够持续释放到更深层的皮肤
中,并且因此提供各别的治疗特性。这又可以增强一种或多种活性剂的功效,减少所需施用
的数目和所需的一种或多种活性剂的数量,并且因此可以更方便地用于患者。
送。因而,应当理解,所述递送系统可以包括任何单个或组合的本文中列出的实施方案。
十八十六醇、羊毛脂醇及其混合物。任选地,还可以将二甲聚硅氧烷、矿物油或白色软性石
蜡以相对小的量结合到制剂中以作为皮肤调节剂。润肤剂或皮肤调节剂可以以约0.5重
量%至约50重量%的量存在于本发明的局部制剂中。例如,在本发明的凝胶制剂中,润肤
剂或皮肤调节剂一般可以以高达约50重量%的量存在。在另一个实施方案中,本发明的乳
膏剂或洗液制剂可以以约0.5重量%至约15重量%的量包括润肤剂或皮肤调节剂。
合的缓冲有效量存在于所述组合物中。所述凝胶制剂一般含有基质,例如,氢氧化钠、三乙
醇胺等。本发明的凝胶制剂一般还包括挥发性溶剂,诸如例如乙醇、异丙醇等。
和尼泊金丙酯)、尼泊金丁酯、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸等。防腐剂和/或抗氧化剂可以以
约0.05至约5.0重量%的重量的量存在于本发明的制剂中。在另一个实施方案中,防腐剂
和/或抗氧化剂可以以约0.25重量%至约0.5重量%的量存在于本发明的制剂中。
生物碱、棕醋(brown vinegar)、啤酒酵母、蓖麻油、蓖麻酸、钩果草和/或由此衍生的哈巴
俄苷、淫羊藿叶提取物、淫羊藿苷、桉树油(例如,蓝桉油、细叶桉油、赤桉)、桉树脑或由桉
树油获得的其它萜烃、乳香、乳香酸、甘油、海藻、碘酸钾、藻素、薰衣草、1,8-桉树脑、芳樟
醇、乙酸芳樟醇酯(lynalol acetate)、坚果没食子提取物、卵磷脂、甘草提取物(例如,甘
草根提取物)、光甘草定、甘草酸、甘草酸单铵盐、10-β-甘草次酸、鞣花酸、姜黄、姜黄素、
四氢姜黄素(THC)、或其任何组合。不受限于理论,通过直接或间接在生理学或病理生理学
途径上起作用,其它一种或多种活性成分可以至少部分地有助于本发明制剂的功效。
论,单宁酸(或其类似物或衍生物)可以通过增强任何其它活性成分(例如紫草或紫草衍
生的化合物或其类似物或衍生物)的功效而间接地有助于本发明制剂的功效,而不是直接
作用在生理学或病理生理学途径上,无论所述途径是否与另一种活性成分靶向的途径相同
或不同。
医疗制剂领域的技术人员已知的顺势医疗量存在,或者作为母酊剂(即,作为根据由美国
顺势医疗药典(HomeopathicPharmacopeia of the United States)设置的标准制造的蓝
桉油和醇的溶液)或者以更低的浓度(例如,从约1/10至约1/10,000稀释)。不受限于
理论,可以与顺势医疗原则一致地使用蓝桉油,用于减缓包括但不限于关节炎的炎性的和/
或退化的病症。在某一个实施方案中,本发明的局部制剂包括约0.1重量%至约4重量%
的蓝桉油。可以用本领域已知的任何方法获得桉树油,或者它可以购自商业来源诸如生物
化学国际(Biochemica International)。
生的化合物例如通过本领域技术人员已知的方法至少部分提纯自天然植物性提取物,并且
任选根据需要提纯到基本上纯的形式。在另一个实施方案中,另一种活性成分可以是通过
本领域技术人员已知的方法制造的合成物。还在本发明的某些实施方案中设想天然产生的
和合成的化合物的组合。
文中所描述)结合。在一个实施方案中,所述方法包括添加(iii)单宁酸、或其类似物或衍
生物(如本文中描述)的步骤。
或衍生物(如本文中所描述)结合。
备为至少部分提纯的化合物并且随后与下列结合:紫草或紫草衍生的化合物(或其类似物
或衍生物)、或其组合。在本发明的某一实施方案中,将单宁酸制备为至少部分提纯的化合
物并且随后与紫草或者紫草衍生的化合物(或其类似物或衍生物)结合。
/或退化影响的区域,或施用到预期变得受炎症和/或退化影响的区域,所述局部制剂包括
(i)紫草、或紫草衍生的化合物、或其类似物或衍生物,并且任选将单宁酸施用到该区域。
/或退化影响的区域,或施用到预期变得受炎症和/或退化影响的区域,所述局部制剂包括
(i)紫草、紫草衍生的化合物、或其类似物或衍生物,并且任选将渗透增强剂施用到所述区
域。
独地和以任何给定顺序施用。
衍生物以及(ii)单宁酸或其类似物或衍生物施用到需要其的受试者,并且施用到受炎症
和/或退化影响的区域,或施用到预期变得受炎症和/或退化影响的区域,并且任选将渗透
增强剂施用到该区域。
衍生物以及(ii)渗透增强剂施用到需要其的受试者,并且施用到受炎症和/或退化影响的
区域,或施用到预期变得受炎症和/或退化影响的区域,并且任选将单宁酸或其类似物或
衍生物施用到该区域。
用到受与所述炎症和/或退化相关的疼痛、肿胀、僵硬和/或缺乏可动性影响(或预期变得
受影响)的区域。在某一个实施方案中,将活性成分(例如,渗透增强剂、紫草、紫草衍生的
化合物、单宁酸等)施用到围绕影响部位的区域(或施用到预期变得受影响的区域)。例
如,可以单独地或作为本发明局部制剂中的组合组分,将活性成分(例如,渗透增强剂、紫
草、紫草衍生的化合物、单宁酸等)施用到围绕受炎症和/或退化影响的区域或预期区域的
全部区域。其中所述局部制剂是乳膏剂、凝胶、软膏剂或洗液,可以将它在身体表面上涂开
并轻柔地摩擦进去。
痛、肿胀、僵硬和/或缺乏可动性的响应性,但是通常将是每天一个或多个剂量,治疗过程
持续数天至数月,或直到实现痊愈或受试者经历的炎症、退化、疼痛、肿胀、僵硬和/或缺乏
可动性显著减少。本领域普通技术人员可以容易地确定最佳剂量、剂量给药方法和重复率。
在某一个实施方案中,预期将局部制剂每天施用一到五次。适合的治疗或预防过程可以是
约1到约100天。在另一个实施方案中,适合的治疗过程是每天3至4次施用,经过约15
至约90天的时期。
施用到需要其的受试者,并且施用到受炎症和/或退化影响的区域,或施用到预期变得受
炎症和/或退化影响的区域。
结肩、跟骨刺、银屑病关节炎、强直性脊椎炎和骨关节炎。
限于,马、狗、猫、兔和牛。
衍生物(如本文中描述),或(iii)其任何组合。所述试剂盒可以任选地包括单宁酸或其类
似物或衍生物(如本文中描述),所述单宁酸或其类似物或衍生物在单独容器中或与渗透
增强剂组合,或与紫草或紫草衍生的化合物、或其类似物或衍生物组合。
或其类似物或衍生物(如本文中描述),或(iii)其任何组合。所述试剂盒可以任选地包括
渗透增强剂(如本文中描述),所述渗透增强剂在单独容器中或与本文中描述的单宁酸(或
其类似物或衍生物)组合,或与本文中描述的紫草或紫草衍生的化合物(或其类似物或衍
生物)组合。
申请的每一权利要求的优先权日以前存在的与本发明有关领域领域中的普通常识。
的,并且不应该以任何方式作为对上面描述的本发明一般性的限制。
(positive-displacement pump))用于物料传递。快速类型(lightning-type)的可变速度
混合器、侧吹(side-sweep)混合器和管线内匀浆器也用于下列制造方法。加工槽和混合槽
是夹套的,因为在制造过程期间都需要加热和冷却。
尼泊金甲酯并且继续混合。将混合物加热到大约75℃,并且将温度保持在大约75℃。
度,同时混合直到溶液变得均匀和澄清。
薄荷醇晶体已经完全溶解。
匀。
大约10到15分钟或直到均匀。然后,将醇槽的内容物缓慢转移到主混合槽中,避免溶液的
汇合,同时彻底混合大约15到20分钟直到所述溶液均匀并澄清。使全部批次溶液通过管
线内匀浆器达根据需要的次数。
檬桃金娘。
檬桃金娘。
(positive-displacement pump))用于物料传递。快速类型(lightning-type)的可变速度
混合器、侧吹(side-sweep)混合器和管线内匀浆器也用于下列制造方法。加工槽和混合槽
是夹套的,因为在制造过程期间都需要加热和冷却。
尼泊金甲酯并且继续混合。将混合物加热到75℃,并且将温度保持在75℃。
部薄荷醇晶体已经完全溶解。
清和均匀。
大约10到15分钟或直到均匀。然后,将醇槽的内容物缓慢转移到主混合槽中,避免溶液的
汇合,同时彻底混合大约15到20分钟直到所述溶液均匀并澄清。使全部批次溶液传递通
过管线内匀浆器达根据需要的次数。
解均匀,以避免结块或鱼眼。添加甘油、DMDM乙内酰脲并且将所述批加热到大约70℃并且
保持在所述温度。
油相转移到主混合槽,继续混合10分钟或直到溶液变成均相的。开始将所述批次冷却至大
约40℃。
主混合槽并且继续混合大约10分钟或直到均相。
醇并混合直到澄清。添加柠檬油并且继续混合直到澄清和均匀。将丙二醇-非洲乳香预混
合槽的内容物转移到主混合槽中,并继续混合直到均匀和均相。将提取物复合物I和油复
合物I添加到主混合槽并继续混合大约10分钟。
响区中疼痛的显著减少到1/10的水平。所述治疗是充分耐受的,并且所述患者没有报告对
于治疗的任何有害反应。
影响区中疼痛的显著减少到3/10的水平。该患者继续治疗。
改善并且在受影响区没有疼痛(在治疗后4周记录的疼痛水平:0/10)。所述治疗是充分耐
受的,并且所述患者没有报告对于治疗的任何有害反应。
影响区中疼痛的显著减少到3/10的水平。该患者继续治疗。
区中疼痛的显著减少到6/10的水平。该患者继续治疗。
影响区中疼痛的显著减少到1/10的水平。该患者继续治疗。
中1表示最小疼痛、灵活性或可动性,10表示最大疼痛、灵活性或可动性。
态测量。它检测具有臀部和/或膝骨关节炎患者的疼痛、僵硬和身体功能区域中临床重要
的症状。所述指数由24个问题组成(5个与疼痛有关、2个与僵硬有关并且17个与身体功
能有关)。它对于在多种介入以后的临床检测健康状态的重要改变是充分敏感的。
评定量表、视觉模拟量表、绝对量表和面部评分量表)。在数字评定量表上,通过选择0(没
有疼痛)至10(可想象的最大疼痛)的数目,询问人以识别他们正在经历的疼痛有多少。该
量表还用于评价他们进行活动的能力的感受。
最有效的,并且制剂G1(20%的含有单宁酸的紫草)在缓解进行日常活动困难方面是最有
效的。而且,发现制剂G2(10%含有单宁酸的紫草)是疼痛的第二最有效制剂,而发现制剂
G5(局部药物制剂)对于僵硬和用于缓解进行日常活动困难是第二最有效的制剂。包括紫
草和单宁酸组合的三种制剂显示超过仅单独含有紫草或单宁酸的制剂的优越性。与治疗病
症诸如关节炎中的单独化合物相比,这些结果表明紫草和单宁酸之间的协同效应。这基于
使用所述制剂8周(研究测试时期)。