法罗培南钠的一步合成法

摘要

本发明公开了一种法罗培南钠的制备方法。现有制备方法的工艺较长，所得中间体均需提纯，造成收率较低、成本过高，难以实现工业化生产；使用的催化剂用量很大，成本高，另外重金属残留项控制较难。本发明采用有机溶剂和水的两相混合体系，以醋酸钯、碳酸氢钠、5，5-二甲基-1，3-环己二酮、有机磷和去硅物为试剂，在0～50℃下进行反应，所得的水层经洗、脱色和浓缩后加入丙酮结晶得到法罗培南钠成品。本发明大幅度减少催化剂用量，有效降低了成本以及钯的残留；重金属含量可控、杂质含量少，产品符合作为药品的要求。

权利要求

1.法罗培南钠的一步合成法，其方法如下：采用有机溶剂和水的两相混合体系，以醋酸钯、碳酸氢钠、5，5-二甲基-1，3-环己二酮、有机磷和去硅物为试剂，在0～50℃下进行反应，所得的水层经洗、脱色和浓缩后加入丙酮结晶得到法罗培南钠成品；所述的去硅物为(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[(R)-2-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯；

所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一种或多种；所述的有机磷为亚磷酸三烷基酯或三苯基膦。

2.根据权利要求1所述的一步合成法，其特征在于所述的亚磷酸三烷基酯为亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯。

3.根据权利要求1所述的一步合成法，其特征在于反应温度为30～40℃。

4.根据权利要求1所述的一步合成法，其特征在于所述的醋酸钯用量为去硅物重量的

1％～10％。

5.根据权利要求4所述的一步合成法，其特征在于所述的醋酸钯用量为去硅物重量的

1％～3％。

说明书

法罗培南钠的一步合成法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药化学领域，具体地说是一种法罗培南钠的制备方法。技术背景

[0002] 法罗培南钠{5R-(3R，6R)-6-(1-羟基乙基)-7-氧-(四氢-2-呋喃基)-4硫-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠}，结构式如下所示：

[0003]

[0004] 法罗培南钠是青霉烯类β-内酰胺，由日本Suntory公司研制开发，它与已上市的碳青霉烯类抗生素相似，具有广谱抗菌、强活性抗菌、对β-内酰胺酶稳定，它既可口服又可供注射，高效抑制广泛的革兰氏阳性、阴性菌和厌氧菌，是目前最有效的抗厌氧菌β-内酰胺，其疗效和安全性已得到充分的肯定。

[0005] 专利申请US49978929、US5820889、JP92041489和EP410727公开的法罗培南制备方法，它们以4-AA[化学名：(3R，4R，1’R)-4-乙酰氧基-3-(1-叔丁基二甲硅基氧乙基)-2-氮杂环丁酮]为原料，分别经6～9步反应合成法罗培南钠。上述制备方法的工艺较长，所得中间体均需提纯，造成收率较低、成本过高，难以实现工业化生产。

[0006] 专利申请CN1733772A公开了“一锅法”工艺，也是用4-AA为原料，首先与R-四氢呋喃-2-硫代甲酸发生缩合反应，所得缩合物不经纯化直接与丙烯氧基草酰氯发生缩合反应，然后直接溶于适当的溶剂，在分子内发生Witting反应得到环合物，环合物经脱保护后，在2-乙基己酸钠中反应得到法罗培南钠。该专利申请的最后一步制备所得样品仍然需要经过粗品、重结晶，并且使用的催化剂用量很大，成本高，使用的溶剂为低沸易爆溶剂，对于安全生产不利，另外该方法制备的样品在重金属残留项控制较难，如其专利申请中实施例5所述，未见去除钯的操作，而该项指标为法罗培南钠的关键质量指标之一。

发明内容

[0007] 本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种法罗培南钠的一步合成法，其反应条件温和、操作简单安全、成本低、收率高，以适合工业化生产。

[0008] 为此，本发明采用如下的技术方案：法罗培南钠的一步合成法，其方法如下：采用有机溶剂和水的两相混合体系，以醋酸钯、碳酸氢钠、5，5-二甲基-1，3-环己二酮、有机磷和去硅物为试剂，在0～50℃下进行反应，反应2-36h，所得的水层经洗涤、脱色和浓缩后加入丙酮结晶得到法罗培南钠成品；上述去硅物选用(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[(R)-2-四氢呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯。

[0009] 两相混合体系中水的用量没有特殊要求，以溶解法罗培南钠产品为基本要求(当然少一些也行，法罗培南钠产品的收率相对低一些)；有机溶剂的用量也没有特殊要求，主要用于溶解醋酸钯和去硅物，根据反应的实际情况来选择。

[0010] 本发明采用了有机溶剂、水溶液两相反应体系和醋酸钯试剂，利用了有机溶剂溶解反应底物(去硅物)和催化剂(醋酸钯)的特性，避免了醋酸钯不溶于体系导致的催化效率低、使用量大、使用前需要碾磨(碾磨醋酸钯不但操作复杂而且容易分解)等情况，使催化效率大大增加，催化剂用量减少，反应速度加快。

[0011] 本发明利用水相对产物法罗培南钠和碳酸氢钠易溶，有机溶剂相对去硅物及其他杂质易溶的特性，在脱烯丙基保护的同时完成了成盐反应，并且很方便地使产物(溶于水中)跟去硅物、醋酸钯及其他杂质(溶于有机溶剂中)有效分离。尤其是钯的去除，因药品中对重金属限度要求很高，采用本发明可以非常简便地完成该重金属的去除。

[0012] 作为本发明的进一步技术方案，有机溶剂为烷烃、醚类、酯类、卤代烃类或芳烃，如环己烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一种或多种，优选为二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一种或多种(溶解醋酸钯)。

[0013] 作为本发明的进一步技术方案，所述的有机磷为亚磷酸三烷基酯或三苯基磷，亚磷酸三烷基酯优选为亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯。

[0014] 作为本发明的进一步技术方案，反应温度优选为30～40℃，在该工艺条件下，反应速度快并且杂质生成较少。

[0015] 作为本发明的进一步技术方案，醋酸钯用量为去硅物重量的1％～10％，优选为1％～3％，本发明醋酸钯的用量大幅度减少，有效降低成本以及钯的残留。

[0016] 本发明所得产品的检测方法如下：

[0017] 1)HPLC检测方法：照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录VD)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.02mol/L磷酸氢二钾溶液(用醋酸调节pH＝6.0)-乙腈(90∶10)为流动相A，以乙腈为流动相B，线形梯度洗脱，流速每分钟1.5ml，检测波长222nm。

[0018] 2)重金属检测方法：中国药典2005年版二部附录VIII H第二法。

[0019] 本发明大幅度减少催化剂用量，有效降低了成本以及钯的残留；工艺反应条件温和，操作简单安全，成本低，收率高，适合工业化生产；所得的法罗培南钠质量较现有方法有明显提高，具体表现为颜色较浅、重金属含量可控、杂质含量少，符合作为药品的要求。

具体实施方式

[0020] 下列实施例用于说明本发明，但不限制在权利要求中阐明的保护范围。

[0021] 实施例1

[0022] 将49.0g碳酸氢钠溶于1000g水中，加亚磷酸三乙酯33.0g、醋酸钯6.80g、47.0克5，5-二甲基-1，3-环己二酮和二氯甲烷500ml，搅拌1h，加入去硅物188.7g和二氯甲烷1000ml的溶液，升温到35～37℃，保温搅拌3h左右，分出水层，在加1500ml二氯甲烷洗涤一次，分层水层，水层加活性碳6g，脱色1h，过滤，滤液回收至约700ml水，滴加丙酮3000ml，析出搅拌1h，过滤得到湿品，用丙酮100ml*2漂洗，得到白色固体，即得法罗培南钠158.6g，收率77.7％。HPLC 99.6％。重金属含量＜10ppm。

[0023] 实施例2

[0024] 将49.0g碳酸氢钠溶于1000g水中，加亚磷酸三乙酯33.0g、醋酸钯3.2g、47.0克5，5-二甲基-1，3-环己二酮和二氯甲烷500ml，搅拌1h，加入去硅物188.7g和二氯甲烷
1000ml的溶液，升温到30～40℃，保温搅拌3h左右，分出水层，在加1500ml二氯甲烷洗涤一次，分层水层，水层加活性碳6g，脱色1h，过滤，滤液回收至约700ml水，滴加丙酮3000ml，析出搅拌1h，过滤得到湿品，用丙酮100ml*2漂洗，得到白色固体，即得法罗培南钠155.9g，收率76.4％。HPLC 99.5％。重金属含量＜10ppm。

[0025] 实施例3

[0026] 将49.0g碳酸氢钠溶于1000g水中，加亚磷酸三乙酯330g、醋酸钯3.2g、47.0克5，5-二甲基-1，3-环己二酮和二氯甲烷500ml，搅拌1h，加入去硅物188.7g和氯仿1000ml的溶液，升温到30～40℃，保温搅拌3h左右，分出水层，在加1500ml氯仿洗涤一次，分层水层，水层加活性碳6g，脱色1h，过滤，滤液回收至约700ml水，滴加丙酮3000ml，析出搅拌1h，过滤得到湿品，用丙酮100ml*2漂洗，得到白色固体，即得法罗培南钠157.6g，收率
77.3％。HPLC 99.6％。重金属含量＜10ppm。

[0027] 实施例4

[0028] 将490g碳酸氢钠溶于1000g水中，加亚磷酸三乙酯33.0g、醋酸钯3.2g、47.0克5，5-二甲基-1，3-环己二酮和二氯甲烷500ml，搅拌1h，加入去硅物188.7g和甲苯1000ml的溶液，升温到30～40℃，保温搅拌3h左右，分出水层，在加1000ml甲苯洗涤一次，分层水层，水层加活性碳6g，脱色1h，过滤，滤液回收至约700ml水，滴加丙酮3000ml，析出搅拌1h，过滤得到湿品，用丙酮100ml*2漂洗，得到白色固体，即得法罗培南钠157.6g，收率
77.25％。HPLC 99.2％。重金属含量＜10ppm。

[0029] 实施例5

[0030] 将49.0g碳酸氢钠溶于1000g水中，加亚磷酸三乙酯33.0g、醋酸钯3.2g、47.0克5，5-二甲基-1，3-环己二酮和二氯甲烷500ml，搅拌1h，加入去硅物188.7g和二氯甲烷
1000ml的溶液，升温到30～40℃，保温搅拌36h左右，分出水层，在加1500ml二氯甲烷洗涤一次，分层水层，水层加活性碳6g，脱色1h，过滤，滤液回收至约700ml水，滴加丙酮3000ml，析出搅拌1h，过滤得到湿品，用丙酮100ml*2漂洗，得到白色固体，即得法罗培南钠153.8g，收率75.4％。HPLC 99.4％。重金属含量＜10ppm。

[0031] 实施例6

[0032] 将49.0g碳酸氢钠溶于1000g水中，加亚磷酸三乙酯33.0g、醋酸钯3.2g、47.0克5，5-二甲基-1，3-环己二酮和二氯甲烷500ml，搅拌1h，加入去硅物188.7g和二氯甲烷
1000ml的溶液，升温到45～50℃，保温搅拌36h左右，分出水层，在加1500ml二氯甲烷洗涤一次，分层水层，水层加活性碳6g，脱色1h，过滤，滤液回收至约700ml水，滴加丙酮3000ml，析出搅拌1h，过滤得到湿品，用丙酮100ml*2漂洗，得到黄色固体，即得法罗培南钠133.4g，收率65.4％。HPLC 99.0％。重金属含量＜10ppm。

[0033] 实施例7

[0034] 将49.0g碳酸氢钠溶于1000g水中，加亚磷酸三乙酯33.0g、醋酸钯3.2g、47.0克5，5-二甲基-1，3-环己二酮和二氯甲烷500ml，搅拌1h，加入去硅物188.7g和二氯甲烷