一种庚烯酸酯衍生物的制备方法

摘要

本发明对一种庚烯酸酯衍生物的制备工艺进行了改进。改进了Wittig缩合反应的投料配比，改进了脱硅烷保护基的操作，改进了纯化方法，去除了柱层析操作，改进的方法适合大规模制造高产率，低成本高质量的该中间体。

权利要求

1.一种庚烯酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤实现，

向200mL反应瓶中加入16mL乙腈，投入(R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]-5-氧代-6-(三苯基亚磷基)-己酸甲酯30.7g，投入N-[4-(4-氟苯基)-5-甲醛基-6-(1-甲基乙基)-2-嘧啶基]-N-甲基-甲烷磺酰胺20.2g，加热至80℃～84℃，并开始回流反应直至TLC显示反应液中N-[4-(4-氟苯基)-5-甲醛基-6-(1-甲基乙基)-2-嘧啶基]-N-甲基-甲烷磺酰胺的含量无变化，这一过程需要8～12小时，冷却，45～55℃下减压蒸馏以除去乙腈，得到油状物；

将上述油状物趁热转移至500mL反应瓶，加入345mL环己烷，加热回流15～20分钟，然后将料液降温至5～10℃，搅拌5～6小时以析出固体，抽滤除去固体，滤饼用40mL环己烷洗涤2次，洗液与滤液合并，在温度40～50℃下，减压蒸馏滤液以除去环己烷有机溶剂，得到油状物(3R，6E)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-5-氧代-6-庚烯酸甲酯46g；

向2000mL反应瓶中加入290mL乙腈，投入(3R，6E)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-5-氧代-6-庚烯酸甲酯46g，冷却，将内温降至0～5℃，滴加HF-乙腈溶液，控制滴加速度以保持温度于0～5℃之间，整个滴加过程需要2～2.5小时；加热至25～28℃，开始计时搅拌反应直至TLC法显示反应液中原料的含量小于1％，这一过程需要3～4小时，结束反应，将300mL饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中，然后再加入碳酸氢钠固体，以调节料液的pH在7～9之间，然后搅拌15～20分钟，静置分液，收集水层，有机层用250mL饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次搅拌10～15分钟，静置分液，收集饱和氯化钠溶液；向有机层中加入15g无水硫酸钠搅拌30～35分钟，抽滤除去无水硫酸钠，滤液45～55℃下减压蒸馏以除去有机溶剂，得到粗品A；

将所有收集的水层合并，用450mL乙酸乙酯提取2次，每次搅拌10～15分钟，静置分液，合并有机层用500mL饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次搅拌10～15分钟，静置分液，弃去水层，有机层加入5g无水硫酸钠搅拌30～35分钟，抽滤除去无水硫酸钠；滤液45～55℃下减压蒸馏以除去有机溶剂，得到粗品B；

合并粗品A和粗品B，加入到200mL反应瓶中，加入80mL乙醚，水浴加热回流溶解后，在

90～120分钟内降温至-10～-15℃，搅拌10～12小时以析出固体，抽滤，并用20mL乙醚淋洗滤饼，得到黄色固体，在温度45～50℃下真空干燥4～6小时，粗品重24.5g； 将黄色固体投入到200mL反应瓶中，加入25mL丙酮和125mL异丙醚控制温度65～

70℃下加热搅拌溶解，然后冷却至23～25℃；在2～3小时内降温至-10～-15℃后，静置24小时以上析出固体，抽滤，并用预冷至0～5℃的冷异丙醚10mL淋洗滤饼，得到黄色固体；放入真空干燥箱，在温度45～50℃下干燥4～6小时，得到(3R，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸甲酯22.5g。

说明书

一种庚烯酸酯衍生物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。本发明基于EP0521471提供的合成方法，通过对Wittig缩合反应、脱硅烷基保护的改进，高产率、低成本、高质量合成了瑞舒伐他汀重要中间体化合物式(5)。革除了工艺中所有需要柱层析等难大规模制造的操作，使基于EP0521471的工艺路线能够真正适应工业化生产。

背景技术

[0002] 他汀(statins)是目前可供用于减低患心血管疾病危险的患者血流中低密度脂蛋白(LDL)颗粒浓度的最有效的治疗药物。因此，他汀被用于治疗高胆固醇血症，高脂蛋白血症和动脉粥样硬化症。血流中的高水平LDL与阻塞血流的冠状动脉病变的形成相关，并且能够使血栓破裂和促进血栓形成。Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第879页(1996年第9版)。

[0003] 他汀类通过竞争性抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(“HMG-CoA”)还原酶来抑制人体中胆固醇的生物合成。HMG-CoA还原酶催化HMG转化为甲羟戊酸类物质，其是胆固醇生物合成中的限速步骤。胆固醇的形成减少引起了LDL受体数目的增加和LDL颗粒在血流中的浓度的相应减低。血流中的LDL水平的减低降低了冠状动脉疾病的危险。J.A.M.A.1984，251，351-74。

[0004] 目前可获得的他汀类包括洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀和阿托伐他汀。洛伐他汀(公开在专利US4231938)和辛伐他汀(公开在专利US4444784)以内酯形式给药。在吸收后，内酯环在肝内通过化学和酶促水解被打开，产生了活性羟基酸。普伐他汀(公开在专利US4346227中)以钠盐形式给药。氟伐他汀(公开在专利US4739073中)和西立伐他汀(公开在专利US5006530和US5177080中)也以钠盐形式给药，是完全合成化合物，在结构上部分不同于含有六氢萘环的这类真菌衍生物。

[0005] 阿托伐他汀和两种新的“超级他汀”瑞舒伐他汀和匹伐他汀以钙盐形式给药。瑞舒伐他汀钙(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基]-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基(3R，5S)-3，5-二羟庚-6-烯酸钙盐是HMG-CoA还原酶抑制剂，由Shionogi开发，用于每日一次口服治疗高脂血症(Ann.Rep.，Shionogi，1996；Direct communications，Shionogi，1999年2月8日和2000年2月25日)。瑞舒伐他汀钙是所谓的超级他汀，与第一代药物相比，它能够更有效地降低LDL-胆固醇和甘油三酯。瑞舒伐他汀钙具有以下化学式： [0006]

[0007] 瑞舒伐他汀以CRESTOR的名称市售，用于治疗哺乳动物例如人。根据CRESTOR的制造商，它以每日大约5mg到大约40mg的日剂量给药。对于需要要求不高的LDL-C减低或具有肌病诱病因素的患者来说，推荐5mg剂量，而对于普通病人，推荐10mg剂量，对于具有显著的高胆固醇血症和要求高的脂质目标(＞190mg/dL)的患者，推荐20mg剂量，以及对于较低剂量没有反应的患者来说，推荐40mg剂量。

[0008] 瑞舒伐他汀钙的合成首先由SHIONOGI&CO(JP)公开于欧洲专利EP0521471(优先权日：1991年7月1日)。本发明的工艺流程如下：

[0009]

[0010] 该专利公开和要求保护瑞舒伐他汀、它的钙盐(2∶1)和它的内酯形式。EP0521471专利的方法通过让4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基
氨基)-5-嘧啶甲醛(pyrimidinecarbardehyde)与(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧
基)-5-氧代-6-三苯基正磷叉基己酸甲酯在乙睛中在回流下反应来制备瑞舒伐他汀。硅烷基然后用氟化氢裂解，随后用NaBH4还原，获得瑞舒伐他汀的甲酯。该酯然后在乙醇中在室温用氢氧化钠水解，随后除去乙醇，添加醚，获得瑞舒伐他汀的钠盐。钠盐然后用多步方法转化为钙盐。将钠盐溶于水中，保持在氮气氛围下。然后将氯化钙加入到溶液中，导致瑞舒伐他汀钙(2∶1)沉淀。

[0011] Shionogi实验室发表在Bioorganic&Medicinal Chemistry，Vol.5，NO.2，pp437-444，1997同样报道了瑞舒伐他汀钙的合成方法，该文献与专利EP0521471合成瑞舒伐他汀钙的方法一致。

[0012] ASTRAZENECA UK LTD(GB)专利WO0042024(优先权日：1999年1月9日)报道了晶型瑞舒伐他汀钙。

[0013] ASTRAZENECA UK LTD(GB)，SHIONOGI&CO(JP)等共同申请的专利WO0049014(优先权日：1999年2月17日)同样阐述了瑞舒伐他汀钙的合成。其合成路线 如下：

[0014]

[0015] 该专利路线合成方法与化合物专利存在较大差别，该路线采用了含两个手性中心的2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯作为侧链，与主链磷叶立德试剂二苯基[[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶]-5-基]甲基]氧化磷发生Wittig缩合，然后酸性水解脱丙酮叉保护，碱性水解皂化，最后将钠盐转化为钙盐。

[0016] Lonza AG申请了EP1035127专利(优先权日：1999年3月10日)，描述了合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法，该中间体可以用于WO0049014提供的合成路线。 [0017] ASTRAZENECA AB(SE)专利WO0154668和WO0154669(优先权日：2000年1月26日)报道瑞舒伐他汀钙组合物。该药物组合物含有瑞舒伐他汀或它的盐和多价三碱式磷酸盐。ASTRAZENECA AB(SE)申请的WO0160804(优先权日：2000年2月15日)报道了瑞舒伐他汀结晶盐，这些结晶盐可以用于纯化瑞舒伐他汀钙。ASTRAZENECA AB(SE)专利WO0241895(优先权日：2000年11月22日)公开了治疗杂合家族性高血脂症。

[0018] CLS LABORATORIES，INC.申请了WO03087112(优先权日：2002年4月9日)报道了磷叶立德试剂的改进，通过生物酶法戊二酸二酯为戊二酸单酯，然后转化成硅烷保护的叔丁酯，得到与EP0521471酯基不一样的磷叶立德试剂。该专利后续反应与EP0521471基本一致。

[0019] RANBAXY LAB LTD(IN)申请WO03097614(优先权日：2002年5月21日)描述了主链醛描述了主链醛N-[4-(4-氟苯基)-5-甲醛基-6-(1-甲基乙基)-2-嘧啶基]-N-甲基-甲烷磺酰胺的合成工艺改进，成品的合成方法与EP0521471基本一致。

[0020] ASTRAZENECA UK LTD(GB)专利WO2004014872(优先权日：2002年8月13日)描述了瑞舒伐他汀钙成盐工艺改进，改进工艺条件生成高过滤固体。

[0021] ASTRAZENECA UK LTD(GB)专利WO2004108691(优先权日：2003年6月5日)描述了瑞舒伐他汀钙成盐工艺改进。该改进主要基于专利WO0049014描述的瑞 舒伐他汀钙的制备方法。

[0022] CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC.专利WO2004/103977(优先权日：2003年5月21日)描述了瑞舒伐他汀钙嘧啶杂环中间体合成方法的改进。

[0023] TEVA PHARMA(IL)申请的专利WO2005023778(优先权日：2003年8月28日)报道了工业化规模制备基本上不含杂质的瑞舒伐他汀钙的方法，瑞舒伐他汀酯的制备方法，仍然应用的专利EP0521471描述的方法，而如何制备高纯度瑞舒伐他汀酯没有报道。 [0024] ASTRAZENECA UK LTD(GB)WO2005042522(优先权日：2003年10月24日)描述了基于WO0049014合成方法，分离结晶性中间体制备瑞舒伐他汀。

[0025] ZENTIVA A S(CZ) 专 利 WO2005068435( 优 先 权 日：2004 年 01 月 16 日 )WO2007/000121(优先权日：2005年6月29日)报道以瑞舒伐他汀内酯为中间体合成瑞舒伐他汀钙等改进方法。

[0026] CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC.专利WO2006079611(优先权日：2005年1月31日)报道了瑞舒伐他汀钙的其他晶型(晶型B、C)。

[0027] Teva pharmaceutical industries Ltd.WO2006091771(优先权日：2005年2月22日)报道了瑞舒伐他汀钙的合成工艺改进。该专利路线与专利EP0521471基本一致，主要不同之处在于将侧链酯基由甲酯替换为叔丁酯，按照该专利方法，制造高纯度瑞舒伐他汀仍然非常困难。

[0028] 信宜制药厂申请的专利CN1872841(优先权日：2005年6月1日)描述了化合物(5)的重结晶方法，化合物(5)用甲苯乙醚混合溶剂进行重结晶得到纯度达与98％以上的中间体，但瑞舒伐他汀甲酯仍然需要柱层析纯化，而且纯度仍然很低，非对映体含量为0.5％，其他杂质总和1％。

[0029] LEK PHARMACEUTICALS D D(SI)专利WO2006136408(优先权日：2005年6月24日)描述了瑞舒伐他汀酯制备瑞舒伐他汀钙及其他盐的方法。

[0030] Teva pharmaceutical industries Ltd.专利WO2007022488(优先权日：2005年8月16日)报道了瑞舒伐他汀钙结晶中间体及其制备方法。

[0031] 随着瑞舒伐他汀钙的临床试验降脂效果显著的报道，并于2003年2月19日首次在加拿大上市，瑞舒伐他汀钙的研究受到广泛关注，其他工艺路线及工艺改进的报道见专 利：CN1687087，CN1733737，CN1733774，CN1763015，CN1807418，CN1958593，LV13268，US20040176401，US20040259946，US20050153407，US20050154213，US20058222415，US20060040898，US20070123550，US20070037979，WO03064382，WO03097614，WO2004011420，WO2004052867，WO2004113314，WO2005092867，WO2006067456，WO2006100689，WO2006106526，WO2006126035，WO2007007119，WO2007017117。

[0032] EP0521471专利虽然公开了瑞舒伐他汀钙的合成方法，申请人按照该专利方法进行合成，得到的瑞舒伐他汀钙的纯度低，总收率低，成本高，其中重要中间体化合物式(5)的工业化大规模生产存在很大困难。本发明是基于EP0521471专利化合物式(5)合成工艺的改进，EP0521471专利作为参考引入。

发明内容

[0033] EP0521471专利工艺及现有技术中化合物式(3)过量较多，化合物式(3)利用率低于50％。由于化合物式(3)制造成本高，低收率严重影响成本。现有技术中要么化合物式(4)需要柱层析纯化，要么化合物式(5)需要柱层析纯化，否则难以直接通过重结晶手段纯化。柱层析难以大规模生产，制造成本高。基于最早专利EP0521471报道的瑞舒伐他汀合成路线及其现有技术，难以高纯度、高收率大规模制造瑞舒伐他汀钙中间体化合物式(5)。 [0034] 申请人研究中发现，减少化合物式(3)投料量对物料利用率及杂质的控制有利，特别是对化合物式(5)的纯化非常有利。申请人惊讶发现溶剂用量对反应效果影响很大，减少溶剂用量能够加快反应速度，缩短反应时间，更有效控制杂质，而且副产物三苯基氧膦通过重结晶方式去除去除更加容易。申请人发现，通过上述优化，可以避免采用柱层析等不适宜大规模制造的纯化手段，得到的粗品亦适合下一步反应。

[0035] 申请人惊讶发现采用上述几乎不含化合物式(3)的粗品化合物式(4)，反应结束并后处理后，可以直接用溶剂重结晶析出化合物式(5)。而先前技术要么化合物式4)需要柱层析，要么化合物式(5)需要柱层析，或者两步均采用柱层析纯化。析出的化合物式(5)再次重结晶得到高纯度产品，纯度能够达到99.0％以上。而且，采用这些技术后，两步反应总收率得以真正提高，按照化合物式(2)或者化合物式(3)计算，均能够达到75％以上。 [0036] 本发明解决了化合物式4)、化合物式(5)难纯化，难大规模制造的问题，优化了化合物式(4)，化合物式5)反应条件，解决了化合物式(5)纯度及收率问题。采用改进的方法制造出的低成本高质量中间体，适合于大规模制造符合ICH指南要求的瑞舒伐他汀钙原料药。

[0037] 具体而言，本发明涵盖的范围由以下权利要求所确定：

[0038] 1、一种制备式(5)所示的分子的方法：

[0039] a)式(2)所示的分子和式(3)发生wittig缩合反应，生成式(4)。

[0040]

[0041] 其中R1为1-10碳烷基，苄基等。

[0042] b)式(4)脱去硅烷保护基f得到式(5)。

[0043]

[0044] 2、根据前述任一权利要求，其中步骤a)和步骤b)均不使用层析纯化。

[0045] 3、根据前述任一权利要求，其中步骤a)中叶立德试剂式(3)的用量相对于醛式(2)为0.5-1.5eq。

[0046] 4、根据前述任一权利要求，其中优选叶立德试剂的用量为0.9-1.2eq。 [0047] 5、根据前述任一权利要求，其中最佳叶立德试剂的用量为1.0eq。

[0048] 6、根据前述任一权利要求，其中步骤a)中反应溶剂用量相对于叶立德试剂式(3)的比例为0.1-5倍(v/w)。

[0049] 7、根据前述任一权利要求，其中优选溶剂配比为叶立德试剂式(3)的0.3-2.0倍(v/w)。

[0050] 8、根据前述任一权利要求，其中最佳溶剂配比为叶立德试剂式(3)的0.5倍(v/w)。

[0051] 9、根据前述任一权利要求，其中步骤a)反应溶剂选自非酮类溶剂：如乙腈，甲苯，环己烷，正己烷，正庚烷，HMPA，DMF，DMI，DMSO，氯仿，四氯化碳、二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯苯等。

[0052] 10、根据前述任一权利要求，其中步骤a)溶剂优选乙腈。

[0053] 11、根据前述任一权利要求，其中步骤a)反应完成后采用重结晶除去反应副产物三苯基氧膦，这些溶剂选自：烷烃及芳香烃：环己烷、正己烷、正庚烷、石油醚，苯，甲苯等；醚类：乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚等；卤代芳烃：氯苯、邻二氯苯等，以及这些溶剂的混合溶剂。

[0054] 12、根据前述任一权利要求，其中步骤a)反应完成后优选溶剂环己烷进行重结晶除去反应副产物三苯基氧膦。

[0055] 13、根据前述任一权利要求，其中步骤b)反应结束经洗涤浓缩后残余物直接用溶剂重结晶。这些溶剂选自：醚类、酯类、酮类、芳烃，以及烷烃与这些溶剂组成的混合溶剂，以及醇类和这些溶剂组成的混合溶剂。

[0056] 14、根据前述任一权利要求，其中步骤b)重结晶溶剂优选乙醚。

[0057] 15、根据前述任一权利要求，其中步骤b)中重结晶得到的固体粗品，采用溶剂进行精制。这些溶剂选自：醚类、酯类、酮类、芳烃及其混合溶剂，以及烷烃与这些溶剂组成的混合溶剂，以及醇类和水与这些溶剂组成的混合溶剂。

[0058] 16、根据前述任一权利要求，其中步骤b)精制重结晶溶剂优选丙酮和异丙醚组成的混合溶剂。

[0059] 17、根据前述任一权利要求，其中步骤b)中脱硅反应结束后，加入碱性化合物中和氢氟酸，加入氯化钠，冷却后直接分液，减压浓缩回收溶剂乙腈。以下是对本发明的进一步详细说明：

[0060] 基于专利EP0521471的瑞舒伐他汀钙的工业化制备最初的试验是失望的，按照专利进行制备，得到的产品一般非对映体含量大于0.5％，总杂质大于1.5％，难以得到高纯度原料药。不仅制备高纯度产品困难，而且工艺需要多步柱层析纯化，工艺重现性差，难以实现大规模生产，而且收率低，制造成本高。后续专利及文献报道及实验室工艺改进使得化合物式(2)工业化规模制备可以实现。化合物式(3)的工业化规模制造在EP0521471专利基础上进行适当改进也能得以 实现。但按照现有技术化合物式(4)，化合物式(5)的大规模制备是困难的。现有技术化合物式(4)的合成中，化合物式(3)均过量较多，一般为1.5eq，化合物式(4)需要柱层析纯化；收率不高(以化合物式(2)计，柱层析后粗品收率
71.3％)，化合物式(3)利用率低于50％，成本高。化合物式(5)的合成中，要么式(5)需要柱层析，要么式(4)需要柱层析，否则只能得到难以结晶的糖浆状物。申请人基于专利EP0521471，通过深入研究，对化合物式(4)、化合物式(5)的合成方法进行了重要改进，重要中间体化合物式(5)能够高质量低成本的大规模制造。

[0061] EP0521471专利及现有技术中化合物式(4)的合成一般采用乙腈回流，甲苯加热或回流等方法，溶剂量一般大于10倍量，副产物三苯基氧膦可以通过加入氯化镁络合沉淀滤过，环己烷结晶等方法。一般需要柱层析进行纯化，产品为油状物。现有技术中为了使反应进行得更彻底，化合物式(3)均过量较多，相对于化合物式(2)约1.5eq。现有工艺中存在的主要问题是：化合物式(3)合成难度大，生产成本高，一般较化合物式(2)高5倍左右，化合物式(3)有效利用率非常低，约50％左右，非常不经济。反应产生较多杂质，约10％-20％的化合物式(2)转化为杂质，约剩余5％的化合物式(2)，以化合物式(2)计转化率约75％-85％。副产物三苯基氧膦的去除程度低，不采用柱层析，除去效率低于60％。 [0062] 为实现瑞舒伐他汀钙工业化规模生产，申请人对该步反应进行了详细研究。研究发现降低化合物式(3)用量，减少化合物式(3)的剩余，反而取得了意想不到的结果。这样的改变不仅在该步反应中获益，而且令人惊奇的是下一步反应得到的化合物式(5)可以非常容易结晶。原来需要通过柱层析等纯化手段纯化化合物式(5)才可以结晶析出，通过这些改变，经后处理后，直接浓缩便是固体状态形式存在，而非先前技术中描述的油状物或糖浆状物，化合物式(5)的纯化变得简单和常规。调整化合物式(3)的配比在0.5-1.5eq之间，更适宜的是在0.9-1.2eq之间，最佳配比为1.0eq，反应剩余少量化合物式(2)，但基本上不剩余化合物式(3)，使化合物式(3)得到最大程度利用。试验证明即便投入过量很多的化合物式(3)，化合物式(2)也很难完全消失，化合物式(3)减少投料，即使剩余相对较多的化合物式2)，但由于化合物式(2)熔点较高，而且容易结晶，对化合物式(5)的结晶影响不大，而且过量的化合物式(2)可以采用重结晶等手段回收利用。而化合物式(3)熔点较低，试验表明化合物式(3)如果纯度偏低，很难结晶，一般以油状物或糖浆状形式存在，化合物式(3)的存在，除了较大影响化合物式(4)中副产物三苯基氧膦的重结晶去除，而且由于化合物(式3)过量引入的杂质将严重影响化合物式(5)的结晶。如果要去除反应残余的化合物式(3)，需要采用柱层析等难以大规模产业化的手段才可以实现。而且，相对于化合物式(3)来说，化合物式(2)较稳定，经得起后续氢氟酸脱硅反应的考验，即使化合物式(4)步骤难以实现回收或去除过量的化合物式(2)，也可以在化合物式(5)步骤中得以实现。化合物式(4)反应完成后，通过重结晶技术手段去除大部分副产物三苯基氧膦，三苯基氧膦去除率大于80％，这样的粗品可以直接用于下一步反应。

[0063] 申请人在研究过程中，还惊讶发现，溶剂量对化合物式(4)的反应速度及质量存在明显的影响。现有技术中采用乙腈、甲苯等作溶剂，溶剂用量一般为10倍量(相对于化合物式(3)的质量/体积比)。试验表明，该步反应不用任何溶剂， 熔融状态也可发生反应，但反应进展到一定程度就难以进行。当溶剂量为0.1-5倍时，反应速度加快，反应时间缩短，而且杂质控制更有效。尤其是当溶剂用量为0.3-2倍量左右更好，0.5倍量最佳。当溶剂量为5-20倍量时，反应速度尚可，但杂质较多。溶剂量更大，反应速度更慢及不彻底和杂质较多。采用优化的条件，RS-8-1剩余约5％，约5-10％转化为杂质，约5-10％的三苯基氧膦。

[0064] EP0521471专利及现有技术中，化合物式(4)和化合物式(5)均不柱层析纯化，获得高纯度高收率化合物式5)往往非常困难。正是因为减少了化合物式3)的投料，优化了化合物式(4)的合成条件，结果是化合物式(4)中基本上没有化合物式(3)，而且由化合物式(3)带来的杂质很少，尽管化合物式(5)中仍然还有部分三苯基氧膦和少量化合物式(2)，化合物式(5)即可直接用溶剂重结晶析出，而且无需化合物式(4)或化合物式(5)柱层析。化合物式(5)的提纯对后续反应控制，总收率及成品瑞舒伐他汀钙杂质控制都非常重要。事实上化合物式(5)纯度足够，可以在多种溶剂中结晶析出，这些溶剂选自：烷烃，卤代烷烃，酯，酮，醇，醚等溶剂及其混合容易，尤其醚类，如单一溶剂乙醚亦非常有效。化合物式(5)合成中使用到大量乙腈作溶剂，如何回收乙腈对工业化生产也是重要的。现有技术中，反应结束后碱调pH值后用乙醚等溶剂提取，将导致产生大量混合溶剂，难以直接回收利用。通过改进，反应结束后加入碱中和乙腈中含有的氢氟酸，加入氯化钠，冷却，直接分液，水层再用其他溶剂提取，分别处理，各自溶剂均能实现回收套用。

[0065] 通过这些技术手段，能够实现化合物式(5)高收率、低成本、大规模工业制造。 [0066] 附图为：典型TP-13HPLC有关物质图谱

具体实施方式

[0067] 实施例：

[0068] 1、(3R，6E)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-5-氧代-6-庚烯酸甲酯的制备

[0069]

[0070] 向200mL反应瓶中加入16mL乙腈，投入(R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]-5-氧代-6-(三苯基亚磷基)-己酸甲酯30.7g，投入N-[4-(4-氟苯基)-5-甲醛基-6-(1-甲基乙基)-2-嘧啶基]-N-甲基-甲烷磺酰胺20.2g，加热至80℃～84℃，并开始回流反应直至TLC显示反应液中N-[4-(4-氟苯基)-5-甲醛基-6-(1-甲基乙基)-2-嘧啶基]-N-甲基-甲烷磺酰胺的含量无明显变化，这一过程大约需要8～12小时，冷却，45～55℃下减压蒸馏以除去乙腈，得到油状 物。

[0071] 将上述油状物趁热转移至500mL反应瓶，加入345mL环己烷，加热回流15～20分钟，然后将料液降温至5～10℃，搅拌5～6小时以析出固体，抽滤除去固体，滤饼用环己烷洗涤(40mL×2)，洗液与滤液合并。在温度40～50℃下，减压蒸馏滤液以除去环己烷有机溶剂，得到油状物(3R，6E)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-5-氧代-6-庚烯酸甲酯46g。

[0072] 2、(3R，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸甲酯的制备

[0073]

[0074] 向2000mL反应瓶中加入290mL乙腈，投入(3R，6E)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-5-氧代-6-庚烯酸甲酯46g，冷却将内温降至0～5℃，滴加HF-乙腈溶液(40％HF溶液70mL-1090mL乙腈)，控制滴加速度以保持温度于0～5℃之间(整个滴加过程大约需要2～2.5小时)。加热至25～28℃，开始计时搅拌反应直至TLC法显示反应液中原料的含量小于1％，这一过程大约需要3～4小时，结束反应，将300mL饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中，然后再加入碳酸氢钠固体，以调节料液的pH在7～9之间，然后搅拌15～20分钟，静置分液，收集水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤(250mL×2)，每次搅拌10～15分钟，静置分液，收集饱和氯化钠溶液。向有机层中加入15g无水硫酸钠搅拌30～35分钟，抽滤除去无水硫酸钠，滤液45～55℃下减压蒸馏以除去有机溶剂，得到粗品A。

[0075] 将所有收集水层合并，用乙酸乙酯提取(450mL×2)，每次搅拌10～15分钟，静置分液，合并有机层用饱和氯化钠溶液洗涤(500mL×2)，每次搅拌10～15分钟，静置分液，弃去水层，有机层加入5g无水硫酸钠搅拌30～35分钟，抽滤除去无水硫酸钠。滤液45～55℃下减压蒸馏以除去有机溶剂，得到粗品B。合并A和B加入到200mL反应瓶中，加入
80mL乙醚，水浴加热回流溶解后，在90～120分钟内降温至-10～-15℃，搅拌10～12小时以析出固体，抽滤，并用20mL乙醚淋洗滤饼，得到黄色固体，在温度45～50℃下真空干燥
4～6小时，粗品重24.5g。

[0076] 将黄色固体投入到200mL反应瓶中，加入25mL丙酮和125mL异丙醚加热搅拌(控制温度65～70℃)溶解，然后冷却至23～25℃。在2～3小时内降温至-10～-15℃后，静置24小时以上析出固体，抽滤，并用预冷至0～5℃的冷异丙醚10mL淋洗滤饼，得到黄色固体。放入真空干燥箱，在温度45～50℃下干燥4～6小时，得到(3R，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸甲酯22.5g。