一种甾体化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物和用途

摘要

本发明提供一种甾体化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物和用途，属于医药技术领域。一种甾体化合物，其名称为14，16-二羟基-薯蓣皂苷元(14，16-Diosgenin)，本发明还提供了该化合物的制备方法，以及所述化合物在制备用于预防和/或治疗高血脂、肥胖病和脑中风的药物中的用途。本发明的化合物具有降血脂、降低机体总脂肪和抗急性脑缺血等作用，从而为开发一种新的治疗高血脂，调节肥胖病人体脂和抗脑中风药物提供了可能。

权利要求

1.一种制备甾体化合物的方法，其特征在于，所述甾体化合物的结构如式I：其名称为14，16-二羟基-薯蓣皂苷元，所述制备方法包括如下步骤：(1)取麦冬，按7倍重量加水煮沸后，在80-90℃保持2小时，滤过，药渣按4倍重量加水煮沸后在80-90℃保持1.5小时，滤过，药渣再按4倍重量加水煮沸后在80-90℃保持1小时，滤过；再合并三次滤液得到提取液；

(2)将步骤(1)所得的提取液按0.06-0.13BV/分钟通过装有100g处理好的大孔吸附树脂柱，吸附完毕，用80％乙醇洗脱，洗脱后的乙醇液薄膜减压浓缩，至无乙醇，再过滤、干燥得到干燥物；减压浓缩条件为真空度10.7kPa，温度80-90℃；

(3)取步骤(2)所获干燥物，按1∶10重量比加水溶解，再加入36％盐酸至浓度为

1.8mol/L，在85-95℃下，水解反应时间2-6小时，滤过，收集水不溶物；

(4)采用十八烷基硅烷键合硅胶柱，流动相乙腈-水之比为35-45∶65-55，检测波长

208nm，室温条件下对步骤(3)获得的水不溶物进行样品制备，收集含14，16-二羟基-薯蓣皂苷元的样品溶液；

(5)对步骤(4)获得的样品溶液进行减压浓缩，减压浓缩条件为真空度10.7kPa，温度

80-90℃；

(6)然后，对步骤(5)的减压浓缩物，在80-90℃条件下，干燥3-5小时；

(7)最后，获得14，16-二羟基-薯蓣皂苷元。

说明书

一种甾体化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物和

用途

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新的甾体化合物。本发明还涉及该化合物的制备方法，以及所述化合物在制备用于预防和/或治疗高血脂、肥胖病和脑中风的药物中的用途。

背景技术

[0002] 现有技术中，多份文献公开了麦冬(Ophiopogon japonicus)中分离得到皂苷的方法，以及所述皂苷的用途。例如，CN 200610014213.5公开的“一种麦冬总皂苷的制备方法”，CN 200710024566.8公开的“麦冬皂苷D在制备调控血管内皮细胞信号转导基因药物中的应用”，CN 200710024568.7公开的“麦冬皂苷D在制备调控血管内皮细胞凋亡基因药物中的应用”，CN 200710024567.2公开的”麦冬皂苷D在制备调控血管内皮细胞功能基因药物中的应用”，CN 200710024569.1公开的“麦冬皂苷D在制备调控血管内皮细胞周期基因药物中的应用”，CN 200810022093.2公开的“麦冬皂苷D作为组织因子途径抑制剂的医药用途”。但均未涉及有关可治疗高血脂和肥胖病的新的甾体化合物(14，16-二羟基-薯蓣皂苷元)、制备方法及以此甾体化合物获取的药物组合，并应用于治疗高血脂和肥胖病的在先专利申请。

[0003] 进入二十一世纪，心血管疾病给人类带来新的严峻挑战，全球每年因心血管病死亡约1700万人，成为当今世界对人类健康造成威胁的重大疾病。其中高胆固醇血症是主要原因。

[0004] 在我国，随着经济水平的发展，人民生活水平提高、饮食结构改变、以及人口迅速老龄化，高胆固醇血症发病率迅速上升，成为全球上升较快的国家，超过许多发达国家。卫生部心血管病防治研究中心发布了的《中国心血管病报告2005》显示，血脂异常已达到1.6亿人，超重2亿人、肥胖6000万人、每年用于治疗该病的医疗费用增长速度接近我国国内生产总值增长速度的2倍，给社会造成巨大的经济负担。

[0005] 然而，可以用于治疗高血脂和肥胖病人的药物并不多。有效治疗高血脂药物之一的他汀类，越来越多的证据表明，其安全性问题也已经受到关注。有效治疗肥胖病的药物酚氟拉明因为安全性问题已经退出市场，现有临床主要药物西布曲明和奥利司他，也因效果和安全性受到关注。

[0006] 自上世纪70年代之后，应用中药治疗高血脂和肥胖的报道日益增多，且取得一定疗效。其优越性表现在能够明显改善患者症状及生活质量，并通过多靶点作用发挥调节作用，但成分不清楚，作用机理不明确，疗效不稳定。

[0007] 综上可见，理想的治疗高血脂和肥胖病药物仍缺乏，因此，一种新的可治疗高血脂和肥胖病的化合物仍是人们的寻找方向。

发明内容

[0008] 本发明所要解决的技术问题，即提供一种可治疗高血脂和肥胖病的新的甾体化合物及其制备方法；本发明的另一目的是提供以此甾体化合物获取的药物组合，并将其应用于治疗高血脂和肥胖病。

[0009] 本发明人研究发现，一种由民间传统中草药麦冬中分离提取出的甾体化合物具有降血脂、降低机体总脂肪和抗急性脑缺血等作用，从而为开发一种新的治疗高血脂，调节肥胖病人体脂和抗脑中风药物提供了可能，本发明人基于该发现而得以完成本发明。

[0010] 发明概述：

[0011] 因此，本发明第一方面提供一种结构式如式I的甾体化合物：

[0012]

[0013] 或其结晶型，无定型，混合提取物。上述式I的甾体化合物，其名称为14，16-二羟基-薯蓣皂苷元(14，16-Diosgenin)；其化学式为：C27H46O5。

[0014] 本发明第二方面提供了制备所述式I甾体化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

[0015] (1)取麦冬，按7倍重量加水煮沸后，在80-90℃保持2小时，滤过，药渣按4倍重量加水煮沸后在80-90℃保持1.5小时，滤过，药渣再按4倍重量，加水煮沸后在80-90℃保持1小时，滤过；再合并3次滤液得到提取液；

[0016] (2)将步骤(1)所得的提取液按0.06-0.13BV/分钟通过装有100g处理好的大孔吸附树脂柱，吸附完毕，用80％乙醇洗脱，洗脱后的乙醇液薄膜减压浓缩，至无乙醇，再过滤、干燥得到干燥物；减压浓缩条件为真空度10.7kPa，温度80-90℃；

[0017] (3)取步骤(2)所获干燥物，按1∶10(重量比)加水溶解，再加入36％盐酸至浓度为1.8mol/L，在85-95℃下，水解反应时间2-6小时，滤过，收集水不溶物；

[0018] (4)采用十八烷基硅烷键合硅胶柱，流动相乙腈-水之比为35-45∶65-55，检测波长208nm，室温条件下对步骤(3)获得的水不溶物进行样品制备，收集含14，16-二羟基-薯蓣皂苷元的样品溶液；

[0019] (5)对步骤(4)获得的样品溶液进行减压浓缩，减压浓缩条件为真空度10.7kPa，温度80-90℃；

[0020] (6)然后，对步骤(5)的减压浓缩物，在80-90℃条件下，干燥3-5小时；

[0021] (7)最后，获得14，16-二羟基-薯蓣皂苷元(14，16-Diosgenin)。

[0022] 本发明第三方面提供了所述式I的用途，其特征在于，将所述式I用于制备降总胆固醇药物。将所述式I用于用于制备降总甘油三脂药物。将所述的式I用于制备降低低密度脂蛋白胆固醇药物。将所述的式I用于制备升高高密度脂蛋白胆固醇药物。将所述的式I用于制备降低机体总脂肪的药物。将所述的式I用于制备抗脑缺血的药物。

[0023] 本发明第四方面提供了所述的式I的药物组合物，其包含预防和/或治疗有效量的至少一种本发明第一方面任一项所述的式I化合物，和任选的药学可接受的载体或赋形剂。

[0024] 根据本发明第四方面所述的药物组合物，其为单位剂量形式。其中所述的单位剂量形式选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、透皮贴剂、软膏剂、凝胶剂、栓剂、口服溶液、口服混悬液、注射用乳剂、口服乳剂等、缓释片剂、控释片剂等。根据本发明第四方面所述的药物组合物，其中所述的式I甾体化合物在所述单位剂量形式中的有效量，以式I化合物(C27H46O5)计，为10～1000mg。根据本发明第三方面所述的药物组合物，优选地，其中所述的式I甾体化合物在所述单位剂量形式中的有效量，以式I化合物(C27H46O5)计，为20～800mg。根据本发明第四方面所述的药物组合物，进一步优选地，其中所述的式I甾体化合物在所述单位剂量形式中的有效量，以式I化合物(C27H46O5)计，为25～500mg。根据本发明第四方面所述的药物组合物，再进一步优选地，其中所述的式I甾体化合物在所述单位剂量形式中的有效量，以式I化合物(C27H46O5)计，为30～250mg。根据本发明第四方面所述的药物组合物，更进一步优选地，其中所述的式I甾体化合物在所述单位剂量形式中的有效量，以式I化合物(C27H46O5)计，为80～150mg。根据本发明第四方面所述的药物组合物，最后优选地，其中所述的式I甾体化合物在所述单位剂量形式中的有效量，以式I化合物(C27H46O5)计，为30mg。

[0025] 如本文使用的，术语“治疗”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对高血脂患者采用本发明的式I化合物或药物组合物进行处理，以期对所述高血脂患者产生治疗、治愈、缓解、减轻等作用。类似地，如本文使用的，术语“预防”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对可能罹患本发明所述高血脂或者对本发明所述高血脂具有罹患风险者采用本发明的式I化合物或药物组合物进行处理，以期对所述高血脂产生防止、预防、阻止、隔断等作用。

[0026] 如本文使用的，术语“药学可接受的”通常是指制药领域可使用，对产品或者对哺乳动物无害，或具有合理的或可接受的利益/风险比。

[0027] 如本文使用的，术语“载体”和“赋形剂”可以是制药领域中任何常规的载体和赋形剂。具体的载体和赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学上可接受的载体或赋形剂包括药学领域常规的载体、赋形剂、稀释剂、填充剂、溶剂、支持剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。必要时，还可以包括香味剂、防腐剂和甜味剂等。

[0028] 如本文使用的，术语“高血脂”、“肥胖病”和“脑中风”具有其医学领域的一般含义。

[0029] 如本文使用的，术语“有效量”是指本发明所述活性成份的量，该量可以对本发明所述高血脂进行有效的预防和/或治疗。

[0030] 如本文使用的，术语“药物组合物”或“药盒产品”具有其一般含义，并且在本文中可以狭义地指药物制剂或药物剂型，其可以包含或不包含药用辅料。可采用制药领域特别是制剂领域中的常规技术，来制备本发明的药物组合物或复方药物组合。根据本发明的药物组合物，其为可以适用于口服给药、胃肠外给药或局部给药、外用给药的药物剂型。根据本发明的药物组合物，所述的药物剂型包括但不限于：片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、注射液、注射用粉剂、透皮贴剂、软膏剂、凝胶剂、栓剂、口服溶液、口服混悬液、注射用乳剂、口服乳剂等、缓释片剂、控释片剂等。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

[0031] 当本发明的药物组合物或药盒产品作为药物施用于受试动物患者时，它们可以以其本身给予，即不加任何的上述药学可接受的载体，将本发明的药物组合物以原形直接施用于患者；或者可以是以含有例如1-99％(更优选例如10-90％)的式I化合物的与药学可接受的载体组合成药物组合物后给予人或动物。

[0032] 在本发明的式I化合物或药物组合物或药盒产品中的活性成分，其实际的剂量水平和施用的时程可以改变，以便获得一种活性成分的量，该量对于特定的受试个体、组合物和施用方法而言，可以有效地获得期望的治疗应答，而对受试个体无毒性。当然，可改变本发明或药盒产品中的式I化合物的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。应当认识到，本发明式I化合物或药物组合物或药盒产品中的式I化合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。

[0033] 本发明的式I化合物或药物组合物或药盒产品中的式I化合物，如上文所述，它们的具体剂量可由本领域熟练技术人员根据已有知识来确定。如果需要，有效的目剂量可出于给药目的分成多剂量；因此，单剂量组合物或药物制剂单元可含有这种数量或其分剂量，以构成日剂量。对于本发明药盒产品而言，其中的式I化合物依照一定的时间顺序施用于受试个体，例如将二者同时施用、以任选顺序的间隔施用等。

[0034] 本发明药物组合物中的式I化合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药。

[0035] 在另一个方面，本发明药物组合物或药盒产品中的式I化合物可以与一种或多种无毒生理可耐受或可接受的稀释剂、载体、辅料或媒介物(本文可将它们统称为载体)一起配制成组合物，以固体或液体形式口服给药或局部给药等等。

[0036] 本发明药物组合物或药盒产品中的式I化合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶。

[0037] 混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。

[0038] 本发明药物组合物或药盒产品中的式I化合物可以呈供口服给药的固体剂型，所述供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土，以及润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。

[0039] 本发明药物组合物或药盒产品中的式I化合物可以呈供口服给药的液体剂型，所述供口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。

[0040] 本发明的式I化合物，经过理化性质测定，紫外、红外、质谱和核磁共振波谱解析，最终确证其结构。

[0041] 本发明提供的式I化合物的药物组合物和药盒产品经过药效学、毒理学、制备工艺、质量检测和稳定性考察等研究。本发明人经过反复实验，发现本发明式I所示化合物及其药物组合与临床现有主流药物比较，还具有下述优点：

[0042] 1.本发明式I相同剂量本对高血脂患者，优于化学药物他汀类药物。

[0043] 2.本发明式I相同剂量对动物体重和体脂降低效果，优于化学药物西布曲明。

[0044] 3.本发明式I还具有抗急性脑缺血，抗氧化作用。

[0045] 4.本发明式I为天然产品，安全性好，LD50为，大鼠饲喂本品3个月，也未见任何中毒反应，有望在制备具有治疗高血脂、减肥和脑中风的药物中得到应用。

[0046] 对于上述优点，发明人将在后述具体实施方式里面，还将列举具体的实施例和实验数据进行解释、说明和验证。

具体实施方式

[0047] 为表明本发明效果，下面通过具体的实施例或试验例进一步说明本发明。但是，应当理解为，这些实施例或试验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

[0048] 本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

[0049] 本发明的甾体化合物制备实例：

[0050] 本发明化合物是从民间传统中草药麦冬中分离获得，经过理化性质测定，紫外、红外、质谱和核磁共振波谱解析，最终确证该化合物为甾体化合物，其化学名为14，16-二羟基薯蓣皂苷元，又名双醇薯蓣皂素(14，16-Dihydrodiogenin)，化学结构如下：

[0051]

[0052] 其中，对于如何慈宁宫麦冬中分离出该化合物，具体包括以下步骤：

[0053] 步骤1：取麦冬1000kg，置萃取釜中，按7倍重量加水煮沸后在80-90℃保持2小时，滤过，药渣按4倍重量，加水煮沸后在80-90℃保持1.5小时，滤过，药渣再按4倍重量，加水煮沸后在80-90℃保持1小时，滤过。合并3次滤液；

[0054] 步骤2：将步骤(1)提取液按0.06-0.13BV/分钟通过装有100kg处理好的大孔吸附树脂柱，吸附完毕，用50升80％乙醇洗脱，洗脱后的乙醇液薄膜减压浓缩(真空度10.7kPa，温度80-90℃)至无乙醇，过滤，干燥；

[0055] 步骤3：取步骤(2)所获干燥物，按1∶10(重量比)加水溶解，再加入36％盐酸至浓度为1.8mol/L，在85-95℃下，水解反应时间3.5小时，滤过，收集水不溶物；

[0056] 步骤4：采用十八烷基硅烷键合硅胶柱，流动相甲醇-水之比为35-65∶65-35，检测波长208nm，室温条件下，对步骤3获得的水不溶物进行样品制备，收集含14，16-二羟基-薯蓣皂苷元的样品溶液；

[0057] 步骤5：对上述收集样品溶液进行减压浓缩；

[0058] 步骤6：在80-90℃温度条件下，对经减压浓缩的样品，进行干燥；

[0059] 步骤7：最后获得不低于95％的14，16-二羟基-薯蓣皂苷元。

[0060] 本发明化合物是从民间传统中草药麦冬中分离获得，经过理化性质测定，紫外、红外、质谱和核磁共振波谱解析，最终确证该化合物为甾体化合物，其化学名为14，16-二羟基薯蓣皂苷元，又名双醇薯蓣皂素(14，16-Dihydrodiogenin)，化学结构如下：

[0061]

[0062] 双醇薯蓣皂素制剂例1：片剂的制备

[0063] 以式I为原料，制备双醇薯蓣皂素片剂，1000粒片剂的配方如下：

[0064]双醇薯蓣皂素片(以C27H46O5计) 淀粉
30 70

[0065] 将原、辅料混合，研成细粉，过100目筛，按配方取量，压片成型，包装即可。

[0066] 双醇薯蓣皂素制剂例2：双醇薯蓣皂素胶囊的制备

[0067] 以式I为原料，制备双醇薯蓣皂素胶囊，1000粒胶囊的配方如下：

[0068]双醇薯蓣皂素胶囊(以C27H46O5计) 淀粉
30 70

[0069] 将原、辅料混合，研成细粉，过100目筛，按配方取量，制粒、包装即可。

[0070] 双醇薯蓣皂素制剂例3：双醇薯蓣皂素软胶囊的制备

[0071] 以式I为原料，制备双醇薯蓣皂素软胶囊制剂，1000粒胶囊的配方如下：

[0072]双醇薯蓣皂素(以C27H46O5计) 30g
聚乙二醇 500ml

[0073] 将各成分混合，混合配制成药液，另取明胶100g，甘油55ml，水120ml，混合配成明胶液，在28±2℃，相对湿度40％条件下，药液与明胶用自动旋转扎囊机制成1000粒；并且在28±2℃，相对湿度40％条件下，将胶囊干燥20小时，即得。

[0074] 生物学实施例1：双醇薯蓣皂素降血脂作用

[0075] 采用脂代谢紊乱模型法，大鼠在SPF级动物实验室内喂饲基础饲料观察7天后。禁食16小时采尾血测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。根据TC水平将动物随机分成四组，每组10只。3个剂量组在给予高脂饲料的同时给予不同剂量的受试物。模型对照组给予高脂饲料和蒸馏水。每天1次连续给予30天。每周称1次体重，调整灌胃量。于实验结束禁食16小时，取血清测定TC、TG、HDL-C和LDL-C的含量。阳性药物为络伐他汀。试验数据统计采用SPSS11.0软件包处理。

[0076] 表1双醇薯蓣皂素对高脂血症大鼠血脂的影响(X±S)

[0077]

[0078] 注：与模型组比较*P＜0 01，*P＜0.05。

[0079] 表1结果提示，双醇薯蓣皂素组试验后的胆固醇、甘油三酯与低密度脂蛋白胆固醇试验后的模型对照组比较均有极显著性降低，同时还能提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量，并与试验后的模型对照组比较有极显著升高。

[0080] 30例高血脂患者，每天试食本发明式I 30mg/人，30天后检查，所有试食人员胆固醇和甘油三酯全部降至正常水平。

[0081] 生物学实施例2：双醇薯蓣皂素对单纯营养性肥胖动物体重和体脂影响[0082] 采用营养型大鼠和小鼠模型，进行双醇薯蓣皂素对单纯营养性肥胖动物体重和体脂影响观察，阳性药物为西布曲明。试验数据统计试验数据统计采用SPSS11.0软件包处理。结果提示双醇薯蓣皂素能显著降低试验动物体重和体内脂肪(表2、表3和表4)。

[0083] 表2双醇薯蓣皂素对肥胖大鼠体重的影响(X±S)

[0084]

[0085]

[0086] 注：与模型组比较***P＜0 001，**P＜0 01，*P＜0.05。

[0087] 表3双醇薯蓣皂素对肥胖小鼠体内脂肪重量的影响(X±S)

[0088]

[0089] 注：与模型组比较***P＜0 001，**P＜0 01，*P＜0.05。

[0090] 表4双醇薯蓣皂素对肥胖大鼠体内脂肪重量的影响(X±S)

[0091]

[0092] 注：与模型组比较***P＜0 001，**P＜0 01，*P＜0.05。