本发明公开了一种氟罗沙星的冻干乳剂及其生产方法，通过先将氟罗沙星制成细分散的乳液，再将其冻干，增加了氟罗沙星的水溶性，阻止药物聚集析出，减少了对人体的刺激性，防止了氟罗沙星在溶液型注射剂中的氧化水解，使其理化性质更加稳定，且具有长期稳定、便于贮藏运输等优点。
1.一种氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于由如下重量份的组分制成：氟罗沙星0.1～0.4份，乳化剂0.3～10份，冻干支持剂0.1～4份，稳定剂0.05～0.2份，等涨剂0.05～0.2份，抗氧剂0.02～0.05份，pH值调节剂适量，其中所述的稳定剂选自油酸、亚油酸、胆酸、脱氧胆酸及脱氧胆酸钠中的一种或两种以上的混合物，所述的等涨剂为甘油。
2.根据权利要求1所述的氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于所述的乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、聚山梨酯20～80、Poloxamer 188、乙酸单甘油酯、胆固醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯中的一种或两种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于所述的冻干支持剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于所述的抗氧剂选自维生素E、无水亚硫酸钠、维生素C、a-生育酚、a-醋酸生育酚中的一种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于所述的pH值调节剂选自盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸盐、枸橼酸中的一种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求1-5任一项所述的氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于pH值调节剂用量是调pH值至4～6之间。
7.权利要求1-6任一项所述的氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，其包括如下步骤：(1)将氟罗沙星、乳化剂溶于有机溶剂中，形成油相；
(2)将稳定剂、等涨剂、抗氧剂溶于水中，用pH值调节剂调pH值至4～6之间，形成水相；
(3)将油相加入水相中制成细微分散的乳液后，去除有机溶剂；
(4)加入冻干支持剂，冷冻干燥，即得干燥的氟罗沙星冻于乳剂。
8.根据权利要求7所述的氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，其包括如下步骤：(1)将氟罗沙星溶于适量的有机溶剂中，加入乳化剂混合均匀，构成油相；
(2)将稳定剂、等涨剂、抗氧剂溶入适量注射用水中，用pH值调节剂调pH值至4～6之间，构成水相；
(3)将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，用组织捣碎机、磁力搅拌器或电磁搅拌器制得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细微分散的乳液，减压去除有机溶剂；
(4)加入冻干支持剂，经冷冻干燥去除水分，即得到干燥的氟罗沙星冻干乳剂。
9.根据权利要求7或8所述的氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或或两种以上的混合物。
氟罗沙星冻干乳剂及其生产方法
技术领域
[0001] 本发明属于药品制剂领域，具体涉及喹诺酮类抗生素药物氟罗沙星的冻干乳剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 氟罗沙星为喹诺酮类抗菌药，其化学名称为：6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪)-4-氧-3-喹啉羧酸，分子式C17H18N3O3F3。对革兰阴性菌，包括大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌属、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、志贺菌属、阴沟肠杆菌、产期肠杆菌、枸橼酸菌属、粘质沙雷菌、铜绿假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、莫拉卡他菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等均有较强的抗菌作用。对葡萄球菌属、溶血链球菌等革兰阳性球菌亦有中等抗菌作用。主要是通过抑制细菌的DNA旋转酶而起杀菌作用。
[0003] 氟罗沙星上市制剂有注射液和冻干品，其制备方法都是加入乳酸、醋酸等使氟罗沙星溶解，通过灭菌或冻干制得，长期贮存，溶液颜色变黄，pH值变化很大，而且乳酸、醋酸对人体刺激性很大。
发明内容
[0004] 本发明的目的在于研制和提供一种性质稳定、毒副作用小、人体耐受性好且可采用现有技术工业化生产的氟罗沙星冻干乳剂，该项发明先将氟罗沙星制成细分散的乳液，再将其冻干，增加了氟罗沙星的水溶性，阻止药物聚集析出，减少了对人体的刺激性，防止了氟罗沙星在溶液型注射剂中的氧化水解，使其理化性质更加稳定，且具有长期稳定、便于贮藏运输等优点。
[0005] 本发明的另一目的是提供了氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，其制备工序简单，均采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量保持稳定，为广大患者提供更安全、稳定、有效的冻干乳剂。
[0006] 本发明的氟罗沙星冻干乳剂的组分含量(以重量份计)为：
[0007] 氟罗沙星 0.1～0.4份
[0008] 乳化剂 0.3～10份
[0009] 冻干支持剂 0.1～4份
[0010] 稳定剂 0.05～0.2份
[0011] 等涨剂 0.05～0.2份
[0012] 抗氧剂 0.02～0.05份
[0013] pH值调节剂 适量(例如0～0.5份)
[0014] 其中稳定剂选自油酸、亚油酸、胆酸、脱氧胆酸及脱氧胆酸钠中的一种或几种。
[0015] 上述所述的乳化剂，可以选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、聚山梨酯20～80、Poloxamer188、乙酸单甘油酯、胆固醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物。
[0016] 上述所述的等涨剂，优选为甘油。
[0017] 上述所述的抗氧剂，例如可以选自维生素E、无水亚硫酸钠、维生素C、a-生育酚、a-醋酸生育酚中的一种或几种的混合物。
[0018] 上述所述的pH值调节剂，可以选自盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸盐、枸橼酸中的一种或几种。其中pH值调节剂用量，是调pH值至4～6之间。
[0019] 上述所述的冻干支持剂，可以选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。冻干支持剂如甘露醇、海藻糖等，随乳剂的冻结和结晶的生长，逐渐浓缩，并分布在乳滴的周围，阻止乳滴的融合；可以抑制冰晶的生长，从而减少冰晶对乳滴的损伤；可以提高乳剂的玻璃化转变温度，并在一定的降温速率下，使乳剂实现部分玻璃化，避免了晶态固化，减少了在通常的平衡冻结方法中由于冰晶生长而引起的各种损伤；在乳剂冻结过程中，保护剂使溶液的粘性增加，从而弱化了水的结晶过程，达到了保护的目的。
[0020] 本发明还提供一种上述的氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，其包括如下步骤：
[0021] (1)将氟罗沙星、乳化剂溶于有机溶剂中，形成油相；
[0022] (2)将稳定剂、等涨剂、抗氧剂溶于水中，用pH值调节剂调pH值至4～6之间，形成水相；
[0023] (3)将油相加入水相中制成细微分散的乳液后，去除有机溶剂；
[0024] (4)加入冻干支持剂，冷冻干燥，即得干燥的氟罗沙星冻干乳剂。
[0025] 作为优选地，本发明提供的氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，优选步骤如下：
[0026] (1)将氟罗沙星溶于适量的有机溶剂中，加入乳化剂混合均匀，构成油相；
[0027] (2)将稳定剂、等涨剂、抗氧剂溶入适量注射用水中，用pH值调节剂调pH值至4～6之间，构成水相；
[0028] (3)将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，用组织捣碎机、磁力搅拌器或电磁搅拌器制得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细微分散的乳液，减压去除有机溶剂；
[0029] (4)加入冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的氟罗沙星冻干乳剂。
[0030] 其中，所述有机溶剂，例如可以选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种混合物。
[0031] 本发明的氟罗沙星冻干乳剂及其生产方法，通过先将氟罗沙星制成细分散的乳液，再将其冻干，增加了氟罗沙星的水溶性，阻止药物聚集析出，减少了对人体的刺激性，防止了氟罗沙星在溶液型注射剂中的氧化水解，使其理化性质更加稳定，且具有长期稳定、便于贮藏运输等优点。具体地说，具有以下优点：
[0032] 1、该冻干乳剂毒性低，降低了对人体的毒副作用，对人体刺激性小，保证了用药安全，提高了机体耐受性。
[0033] 2、该冻干乳剂稳定性良好，长期存放稳定，增加人体用药安全性，可提高药物的治疗指数。
[0034] 3、该冻干乳剂为干燥固体粉末，保证制品在贮藏及运输过程中的稳定性，延长了产品的有效期，提高了药品的质量。
[0035] 4、该冻干乳剂制备工艺简单，产品质量稳定，便于工业化生产。
[0036] 5、制得的冻干乳剂按需要量加水，震荡后即复原成乳剂，可注射给药。
具体实施方式
[0037] 实施例1
[0038] 氟罗沙星 100g
[0039] 大豆卵磷脂 300g
[0040] 甘露醇 100g
[0041] 油酸 50g
[0042] 甘油 50g
[0043] 维生素E 20g
[0044] 枸橼酸 5g
[0045] 注射用水 2000ml
[0046] 制备工艺
[0047] (1)将100g氟罗沙星和20g维生素E溶于适量的氯仿中，加入1000g大豆卵磷脂混合均匀，构成油相；
[0048] (2)将50g油酸、50g甘油溶入适量注射用水中，用枸橼酸溶液调pH值至5.1，构成水相；
[0049] (3)将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，用组织捣碎机、磁力搅拌器或电磁搅拌器制得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细微分散的乳液，减压去除有机溶剂；
[0050] (4)加入1000g甘露醇，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的氟罗沙星冻干乳剂。
[0051] 实施例2
[0052] 氟罗沙星 200g
[0053] 胆固醇 2000g
[0054] 葡萄糖 1000g
[0055] 脱氧胆酸钠 100g
[0056] 甘油 100g
[0057] 维生素C 30g
[0058] 磷酸二氢钠 12g
[0059] 注射用水 4000ml
[0060] 制备工艺按实施例1制得干燥的氟罗沙星冻干乳剂。
[0061] 实施例3
[0062] 氟罗沙星 300g
[0063] 聚山梨酯80 5000g
[0064] 蔗糖 3000g
[0065] 胆酸 150g
[0066] 甘油 150g
[0067] 无水亚硫酸钠 40g
[0068] 盐酸 20g
[0069] 注射用水 6000ml
[0070] 制备工艺按实施例1制得干燥的氟罗沙星冻干乳剂。
[0071] 实施例4
[0072] 氟罗沙星 400g
[0073] Poloxamer188 10000g
[0074] 乳糖 4000g
[0075] 脱氧胆酸 200g
[0076] 甘油 200g
[0077] 维生素E 50g
[0078] 醋酸钠 100g
[0079] 注射用水 8000ml
[0080] 制备工艺按实施例1制得干燥的氟罗沙星冻干乳剂。
[0081] 实施例5 质量研究
[0082] 将本发明实施例1～4中制备的氟罗沙星冻干乳剂进行稳定性试验考察，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40℃、相对湿度
75％±5％条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25℃、相对湿度
60％±10％条件下长期试验24个月，各项检测指标没有明显变化。数据结果如表1-3[0083] 表1 影响因素结果
[0084]
[0085] 表2 加速试验结果
[0086]
[0087] 表3 长期试验结果
[0088]
[0089] 由以上数据结果可以看出，本发明制得的样品质量符合标准要求，而且影响因素10天、加速6月和长期18月后各项质量指标无明显变化，均符合质量标准，说明了本发明制备的样品质量稳定性很好。
[0090] 实施例6 安全性试验
[0091] 异常毒性检查依据2005年版药典附录XI C异常毒性检查法，将本发明制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内，结果小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。
[0092] 热源检查 依据2005版药典附录XI D热源法进行检查，结果符合规定。
[0093] 实施例7 配伍试验
[0094] 将本发明实施例1～4中制备的左卡尼汀冻干乳剂和上市销售的左卡尼汀注射液，分别与5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液进行配伍试验，8小时候后观察，结果本发明制备的冻干乳剂配伍后均为乳白色的澄明液体，pH值几乎没有明显变化；而上市销售的左卡尼汀注射液配伍后有不溶性絮状物产生，可见异物不合格，严重影响了用药安全。
