化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备抗抑郁症药物中的应用

摘要

本发明涉及化合物20(S)-人参皂苷Rh2，即3-O-β-D-葡吡喃糖基-达玛烷-24-烯-3β，12β，20(S)-三醇在制药领域中的用途。该化合物在试验剂量下能有效对抗利血平致眼睑下垂或运动不能、对抗L-5-HT致小鼠震颤、对抗小鼠悬尾或强迫游泳法获得性绝望抑郁及加强左旋多巴行为效应，对中枢无兴奋或抑制作用；安全性研究显示该化合物安全性较高，不影响中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统，无致突变作用。表明该化合物在试验剂量下具有较高的安全性和良好的抗忧郁作用，其作用机制可能与阻断NA、DA递质的再摄取，从而增加突触间隙这两种递质的浓度有关，可用于抑郁症的治疗。

权利要求

1.化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备抗抑郁症药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物是20(S)-人参皂苷Rh2和药学上可接受的载体或辅料组成的制剂。

说明书

化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备抗抑郁症药物中的应用

技术领域

[0001] 本发明涉及化学物质在医药领域中的用途。更具体的说是化合物20(S)-人参皂苷Rh2，即20(S)-原人参二醇-3-O-β-D-葡萄吡喃糖苷在制备抗抑郁症药物中的应用。

背景技术

[0002] 化合物20(S)-人参皂苷Rh2，化学名是3-O-β-D-葡吡喃糖基-达玛烷-24-烯-3β，12β，20(S)-三醇，为白色粉末状，无臭。可溶于甲醇、乙醇，微溶于乙酸乙酯，几乎不溶于水，不溶于乙醚、氯仿。CAS号：78214-33-2，其结构式为：

[0003]

[0004] 抑郁症是一种严重危害人类身心健康的常见病、多发病，具有高患病率、高复发率、高致残率和高致死率等特点。据世界卫生组织公布，全球将近四亿人患有抑郁症，预计到2020年抑郁症将成为世界第二大疾病。据专家统计，我国抑郁症患者占总人口的4～8％，由此每年造成直接、间接经济损失高达6000亿元人民币；因患抑郁症而导致自杀的人数为80万人，远远超过年交通事故死亡人数的15万人。

[0005] 目前治疗抑郁症的一线药物主要有TCAs(三环类抗抑郁药，如达体朗)，SSRIs(选择性5-HT再摄取抑制剂，如氟西汀)，SNRIs(NE及5-HT再摄取抑制剂，如文拉法辛)，NaSSAs(NE和特异性5-HT能抗抑郁剂，如米氮平)，但大多存在抗抑郁谱窄、副作用大，药价高和易复发等缺点。

[0006] 故开发高效低毒的抗抑郁药物，具有良好的经济效益和社会效益。人参自古是补虚调神之良药，《神农本草经》记载人参“主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，……开心益智”。20(S)-人参皂苷Rh2是鲜人参在加工成红参时，由某些二醇组皂苷受热降解后生成的一种珍贵的次生苷，在红参中的含量很低，但它是人参的有效活性成分之一，有广泛较强的药理活性。目前，20(S)-人参皂苷Rh2的抗抑郁作用未见报道。为了评价20(S)-人参皂苷Rh2的抗抑郁作用，研究以经典的抗抑郁试验(抗利血平眼睑下垂抑郁模型试验、抗利血平致运动不能抑郁模型试验、小鼠悬尾法获得性绝望抑郁模型试验、小鼠强迫游泳法获得性绝望抑郁模型试验、L-5-羟色氨酸所致小鼠震颤试验和加强左旋多巴行为效应的试验)模型来确证其有效性，以安全性试验(急性毒性、长期毒性、一般药理学、毒代动力学和致突变等)来评价其安全性。为解决其来源少，天然含量低，提取工艺复杂等问题，公司已经建立了其化学半合成的方法(中国专利号：CN1587273A)，形成了价格低廉，反应温和，质量可控的生产流程，为20(S)-人参皂苷Rh2的实际应用提供了可行性。

发明内容

[0007] 化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备治疗抑郁症药物中的用途。

[0008] 本发明提供了一种治疗抑郁症的药物组合物，该药物组合物由20(S)-人参皂苷Rh2与药学上可接受的载体或辅料组成。

[0009] 为了更好地理解本发明，下面用20(S)-人参皂苷Rh2的药理毒理试验及结果来说明其在制药领域的新用途。

[0010] 本发明的非临床安全性评价的研究结果如下：

[0011] 1、小鼠口服急性毒性试验

[0012] 在最大给药浓度和最大给药容量条件，小鼠口服灌胃给予20(S)-人参皂苷Rh210g/kg，连续观察14天，动物未见死亡及异常毒性反应。表明20(S)-人参皂苷Rh2小鼠灌胃的最大耐受量为10g/kg。

[0013] 2、Beagle犬口服急性毒性试验

[0014] 在最大给药浓度和最大给药容量条件，Beagle犬口服灌胃给药剂量为2g/kg，连续观察14天，动物未见死亡及异常毒性反应。表明，20(S)-人参皂苷Rh2 Beagle犬灌胃的最大耐受量为2g/kg。

[0015] 二、一般药理学试验

[0016] 麻醉Beagle犬口服灌胃20(S)-人参皂苷Rh2(20mg/kg、40mg/kg和80mg/kg)后，Beagle犬的血压(收缩压、舒张压)、心率，P波、T波、R波和QRS间期、PR间期、Q-T间期、呼吸频率和呼吸幅度等指标均无明显影响。20(S)-人参皂苷Rh2(150mg/kg、300mg/kg和600mg/kg)对小鼠Irwin’s行为试验评分及爬杆试验评分均无明显影响。表明，20(S)-人参皂苷Rh2在试验条件下不影响动物的中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统。

[0017] 三、长期毒性试验

[0018] 1、对大鼠灌胃给药的长期毒性试验

[0019] 20(S)-人参皂苷Rh2(100mg/kg、300mg/kg和600mg/kg)SD大鼠连续口服灌胃三个月后停药恢复四周长期毒性试验。结果显示：①一般情况：在给药和恢复期间，动物皮毛光滑，行为活动正常，体重增加，摄食饮水正常；②血液学和血液生化学指标：在给药结束和恢复期后，动物血液学和血液生化学各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；③骨髓和尿常规指标：在给药结束和恢复期后，动物骨髓和尿常规各指标未见明显异常；④组织病理学指标：在给药结束和恢复期后，动物各脏器肉眼未见明显异常，脏器重量和脏器系数与对照组相比未见显著差异，各脏器病理未见明显异常改变。结果表明，20(S)-人参皂苷Rh2 SD大鼠长期给药未见明显毒性反应。

[0020] 2、对Beagle犬灌胃给药的长期毒性试验

[0021] 20(S)-人参皂苷Rh2(40mg/kg、80mg/kg和160mg/kg)Beagle犬连续口服灌胃三个月后停药恢复四周长期毒性试验。结果显示：①一般情况：在给药和恢复期间，动物皮毛光滑，行为活动正常，体重增加，摄食、饮水和体温正常；②血液学和血液生化学指标：在给药结束和恢复期后，动物血液学和血液生化学各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；③心电图指标：在给药结束和恢复期后，动物心电图各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；④骨髓和眼科检查：在给药结束和恢复期后，动物骨髓细胞和各分类细胞未见异常；眼科检查各组动物眼底血管纹路清晰无出血渗出，视乳头无水肿，动静脉管径比正常；⑤免疫学和尿粪检测指标：在给药结束和恢复期后，动物免疫学和尿粪检测各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；⑥组织病理学指标：在给药结束和恢复期后，动物各脏器肉眼未见明显异常，脏器重量和脏器系数与对照组相比未见显著差异，各脏器病理未见明显异常改变。结果表明，20(S)-人参皂苷Rh2 Beagle犬长期给药未见明显毒性反应。

[0022] 四、致突变试验

[0023] Ames试验、哺乳动物培养细胞(CHL)染色体畸变试验和小鼠微核试验显示，20(S)-人参皂苷Rh2无致突变作用。

[0024] 本发明的药效学研究结果如下：

[0025] 一、抗利血平眼睑下垂抑郁模型试验

[0026] 动物：昆明种小鼠，由成都百康医药工业药理毒理研究院小动物繁育室提供(动物生产许可证：SCXK(川)2003-06)。

[0027] 样品：20(S)-人参皂苷Rh2，纯度：99.0％，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号：040701。

[0028] 试剂：利血平注射液，规格：1mg:1ml，广东邦民制药厂有限公司产品，批号：050411。

[0029] 对照药：氟西汀，20mg/粒，美国礼来公司产品，批号：A103400，并以NS配制成18mg/kg供实验动物灌胃用。

[0030] 方法：

[0031] 取健康小鼠50只，随机分组给药，每天1次，连续10天。末次给药后60min，各组动物腹腔注射利血平注射剂2mg/kg。注射后60min和90min分别将小鼠置于支架观察2min。记录各组眼睑至少关闭一半以上的动物数，并进行Fisher精确检验分析各组间的差异。结果：

[0032] 20(S)-人参皂苷Rh2组动物腹腔注射利血平后60min，眼睑至少关闭一半以上的动物数明显少于阴性对照组，尤其是20(S)-人参皂苷Rh2高、中剂量组与阴性对照组相比有显著性差异(P＜0.01)，结果见表1。

[0033] 表1 20(S)-人参皂苷Rh2对小鼠利血平致眼睑下垂的影响(x±s，n＝10)[0034]

[0035] 注：与阴性对照组比较*P＜0.05**P＜0.01

[0036] 二、抗利血平致运动不能抑郁模型试验

[0037] 动物：昆明种小鼠，由成都百康医药工业药理毒理研究院小动物繁育室提供(动物生产许可证：SCXK(川)2003-06)。

[0038] 样品：20(S)-人参皂苷Rh2，纯度：99.0％，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号：040701。试剂：利血平注射液，规格：1mg:1ml，广东邦民制药厂有限公司产品，批号：050411。

[0039] 对照药：氟西汀，20mg/粒，美国礼来公司产品，批号：A103400，并以NS配制成18mg/kg供实验动物灌胃用。

[0040] 方法：

[0041] 取健康小鼠50只，随机分组给药，每天1次，连续10天。末次给药后60min，各组动物腹腔注射利血平注射剂2mg/kg。注射后60min和90min将小鼠放于直径7.5cm的圆形滤纸中央。记录30秒内各组仍然呆在滤纸中的动物数，并进行Fisher精确检验分析各组间的差异。

[0042] 结果：

[0043] 20(S)-人参皂苷Rh2组动物腹腔注射利血平后60min、90min，30秒内仍然待在滤纸中的动物个数明显少于阴性对照组，与阴性对照组相比有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，结果见表2。

[0044] 表2 20(S)-人参皂苷Rh2对小鼠利血平致运动不能的影响(x±s，n＝10)[0045]

[0046] 注：与阴性对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01

[0047] 三、小鼠悬尾法获得性绝望抑郁模型试验

[0048] 动物：昆明种小鼠，由成都百康医药工业药理毒理研究院小动物繁育室提供(动物生产许可证：SCXK(川)2003-06)。

[0049] 样品：20(S)-人参皂苷Rh2，纯度：99.0％，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号：040701。

[0050] 对照药：氟西汀，20mg/粒，美国礼来公司产品，批号：A103400，并以NS配制成18mg/kg供

[0051] 实验动物灌胃用。

[0052] 方法：

[0053] 取健康小鼠50只，随机分组给药，每天1次，连续10天。末次给药后60min，将小鼠尾部距尖1cm处用胶布粘贴于直径1cm的PVC管上，勿使小鼠尾部扭曲折叠，然后架空PVC管，使小鼠呈倒悬状，头部距台面5cm，每两只小鼠间用隔板隔开，使其互不干扰。记录每只动物6min内的累计不动的时间(不动指标为动物除呼吸外所有肢体均不动)。

[0054] 结果：

[0055] 20(S)-人参皂苷Rh2组动物悬尾6min内累计不动的时间明显低于阴性对照组，尤其是20(S)-人参皂苷Rh2 20、10mg/kg组与阴性对照组相比有极显著性差异(P＜0.01)，结果见表3。

[0056] 表3 20(S)-人参皂苷Rh2对小鼠悬尾试验的影响(x±s，n＝10)

[0057]

[0058] 注：与阴性对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01

[0059] 四、小鼠强迫游泳法获得性绝望抑郁模型试验

[0060] 动物：昆明种小鼠，由成都百康医药工业药理毒理研究院小动物繁育室提供(动物生产许可证：SCXK(川)2003-06)。

[0061] 样品：20(S)-人参皂苷Rh2，纯度：99.0％，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号：040701。

[0062] 对照药：氟西汀，20mg/粒，美国礼来公司产品，批号：A103400，并以NS配制成18mg/kg供实验动物灌胃用。

[0063] 方法：

[0064] 取健康小鼠50只，随机分组给药，每天1次，连续10天。末次给药后60min，将单只小鼠放入2500ml大烧杯中，水温25℃，水深10cm，烧杯壁高20cm，直径14cm，记录每只动物6min内的后4min内的累计不动的时间(不动指标为动物除呼吸外所有肢体均不动)。

[0065] 结果：

[0066] 20(S)-人参皂苷Rh2组动物强迫游泳4min内动物累计不动的时间明显低于阴性对照组，结果见表4。

[0067] 表4 20(S)-人参皂苷Rh2对小鼠强迫游泳试验的影响(x±s，n＝10)

[0068]

[0069] 注：各给药组与阴性对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01

[0070] 五、L-5-羟色氨酸所致小鼠震颤试验

[0071] 动物：昆明种小鼠，由成都百康医药工业药理毒理研究院小动物繁育室提供(动物生产许可证：SCXK(川)2003-06)。

[0072] 样品：20(S)-人参皂苷Rh2，纯度：99.0％，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号：040701。

[0073] 试剂：L-5-羟色氨酸，Sigma公司，Lot：112K1258。

[0074] 对照药：氟西汀，20mg/粒，美国礼来公司产品，批号：A103400，并以NS配制成18mg/kg供实验动物灌胃用。

[0075] 方法：

[0076] 取健康小鼠50只，随机分组给药，每天1次，连续10天。末次给药后60min，各鼠腹腔注射5-羟色氨酸200mg/kg(不引起小鼠震颤的最高剂量)，随后将小鼠单个放在笼内(16×27cm)，记录20min内出现震颤的动物数。

[0077] 结果：

[0078] 20(S)-人参皂苷Rh2组动物腹腔注射5-羟色氨酸致震颤动物数多于阴性对照组，结果见表5。

[0079] 表5 20(S)-人参皂苷Rh2对5-羟色氨酸致震颤的影响(x±s，n＝10)

[0080]

[0081] 注：各给药组与阴性对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01

[0082] 六、加强左旋多巴行为效应的试验

[0083] 动物：昆明种小鼠，由成都百康医药工业药理毒理研究院小动物繁育室提供(动物生产许可证：SCXK(川)2003-06)。

[0084] 样品：20(S)-人参皂苷Rh2，纯度：99.0％，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号：040701。

[0085] 试剂：左旋多巴，北京曙光药业有限责任公司产品，批号：041120；

[0086] 对照药：氟西汀，20mg/粒，美国礼来公司产品，批号：A103400，并以NS配制成18mg/kg供实验动物灌胃用。

[0087] 方法：

[0088] 取健康小鼠50只，随机分组给药，每天1次，连续10天。末次给药后60min，各鼠腹腔注射左旋多巴200mg/kg(不引起小鼠奔跑的最高剂量)，随后将小鼠单个放在笼内，记录30min内出现奔跑的动物数。

[0089] 结果：

[0090] 20(S)-人参皂苷Rh2组动物腹腔注射左旋多巴30min内出现奔跑的动物数多于阴性对照组，尤其20(S)-人参皂苷Rh2 15mg/kg组与阴性对照组相比有显著性差异(P＜0.05)，结果见表6。

[0091] 表6 20(S)-人参皂苷Rh2对左旋多巴行为效应的影响(x±s，n＝10)

[0092]

[0093] 注：各给药组与阴性对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01

[0094] 七、对小鼠自发活动的影响

[0095] 动物：昆明种小鼠，由成都百康医药工业药理毒理研究院小动物繁育室提供(动物生产许可证：SCXK(川)2003-06)。

[0096] 样品：20(S)-人参皂苷Rh2，纯度：99.0％，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号：040701。

[0097] 对照药：舒乐安定片，规格：1mg/片，常州四药制药有限公司产品，批号：040814。

[0098] 方法：

[0099] 取健康小鼠50只，试验前禁食不禁水12小时，试验安排于夜间进行，实验室温度控制在24～26℃。随机分组给药，给药一次，给药后0.5h、1h和2h，分别将小鼠放入ZZ-6小鼠自主活动测定仪中适应1min后，测定其3min内的自发活动次数。

[0100] 结果：

[0101] 20(S)-人参皂苷Rh2对小鼠的自发活动无影响，结果见表7。

[0102] 表7 20(S)-人参皂苷Rh2对小鼠自发活动的影响(x±s，n＝10)

[0103]

[0104] 注：各给药组与阴性对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01

[0105] 八、对大鼠脑突触体摄取5-HT、NA和DA的抑制作用

[0106] 动物：Wistar大白鼠，200-220g，由中科院上海实验动物中心提供(动物生产许可证：SCXK(沪)2002-0010)。

[0107] 样品：20(S)-人参皂苷Rh2，纯度：99.0％，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号：040701。

[0108] 试剂：盐酸氟西汀，白色粉剂，上海医药工业研究院化学部提供；地西帕明，Sigma公司；6-羟多巴胺，Sigma公司；3H-5-HT，Amersham公司；3H-5-NA，Amersham公司；3H-5-DA，Amersham公司；Tris，Sigma公司；Pargyline，Sigma公司；总蛋白测定试剂盒：购于上海生物制品研究所。

[0109] 方法：

[0110] 1、脑突触体的制备

[0111] 1.1 5-HT和NA能脑突触体的制备

[0112] 参考Whittaker et Barker制备脑突触体。大鼠断头后迅速取出大脑，置于预冷(4℃)的生理盐水中，去除软脑膜及血管组织。取3g大脑皮层，放入到30ml 0.32M的冷蔗糖溶液中。用超声波细胞粉碎器匀浆(保持低温)，4℃平衡离心(1500g，10min)，随后取上清液离心(20000g)30min。弃取上清液，留用沉淀，即突触小体的粗提物。此沉淀部分再用0.32M的冷蔗糖溶液悬浮后小心铺在已由管底依次铺上1.2M和0.8M(各10ml)的冷蔗糖梯度溶液上，4℃平衡离心(38000g)60min。用穿刺针小心收集0.8～1.2M蔗糖界面处的悬浮带，置于10ml 0.32M的冷蔗糖溶液中混匀，4℃平衡离心(20000g)30min，沉淀物即为精制的脑突触体。将沉淀物悬浮于少量Tris-Krebs缓冲液(Tris：15mM；NaCl：94.7mM；KCl：
4.7mM；CaCl2：0.5mM；MgSO4：2.4mM；NaH2PO4：1.2mM；Glucose：10.6mM；Ascorbic：0.57mM；
Pargyline：0.01mM)中，用总蛋白测定试剂盒测定悬液中的蛋白含量。

[0113] 1.2 DA能脑突触体的制备

[0114] 大鼠断头后迅速取出大脑，置于预冷(4℃)的生理盐水中，去除软脑膜及血管组织。取2g大脑去皮层后的剩余脑组织，放入到20ml 0.32M的冷蔗糖溶液中。用超声波细胞粉碎器匀浆(保持低温)，4℃平衡离心(1500g，10min)，随后取上清液离心(20000g)30min。弃取上清液，留用沉淀，即突触小体的粗提物。将沉淀物悬浮于少量Tris-Krebs缓冲液中，用总蛋白测定试剂盒测定悬液中的蛋白含量。

[0115] 2、单胺的再摄取

[0116] 参考Giusti et al，Driessen et al，《现代医学实验方法》及《现代药理实验方法学》的方法，经适当改动。试管中先加入1.0ml Tris-Krebs缓冲液(预先通氧15min)，随后加入20μl突触小体悬液，然后加入待测药物10μl(均于4℃环境中操作)，混合均匀，3 3 3
37℃水浴中温浴5min。于4℃环境中加入10μl底物(H-5HT、或 H-NA、或 H-DA；终反应浓度：300nM)，混匀，37℃水浴中温浴5min。随后每管加入3ml予冷的Tris-Krebs缓冲液终止反应，并迅速用多头细胞收集器通过玻璃纤维滤膜抽滤，再用同体积的相同溶液冲洗试管和滤器。取下滤膜，60～70℃烘干，将滤膜放入闪烁瓶内，加入甲苯闪烁液，于β-液闪计数器计数。突触体的净摄取量：37℃的cpm值(主动再摄取)减去0℃的cpm值(非特异性聚集)。测定在0.1mM的终浓度下对5-HT、NA、DA的再摄取抑制强度，并测定对5-HT、NA和DA抑制再摄取IC50。

[0117] 结果：

[0118] 20(S)-人参皂苷Rh2对大鼠脑突触体摄取NA和DA有抑制作用，而不影响5-HT的摄取，对NA、DA和5-HT抑制再摄取IC50分别为21.45nM、3287.1nM和111403.5nM。结果见表8。

[0119] 表8 Rh2对大鼠脑突触体摄取5-HT、NA和DA的抑制作用

[0120]

[0121] 结论：

[0122] 20(S)-人参皂苷Rh2在试验剂量下能有效对抗利血平致眼睑下垂或运动不能、对抗L-5-HT致小鼠震颤、对抗小鼠悬尾或强迫游泳法获得性绝望抑郁及加强左旋多巴行为效应、对中枢无兴奋或抑制作用；系统安全性试验显示本品安全性较高，不影响精神神经系统和心血管呼吸系统，无致突变作用。表明20(S)-人参皂苷Rh2在试验剂量下具有较高的安全性和良好的抗忧郁作用，其作用机制可能与阻断NA、DA递质的再摄取，从而增加突触间隙这两种递质的浓度有关。

[0123] 本发明用20(S)-人参皂苷Rh2治疗抑郁症，其半合成工艺稳定、制备简单，并可制成口服剂剂型、注射剂型、片剂等，使用方便，注射用能作肌肉注射或静脉注射。

[0124] 本发明的以20(S)-人参皂苷Rh2制备的药物组合物，其临床用量以20(S)-人参皂苷Rh2计可以是5～2000mg，较优选的是20～200mg，最优选的是50mg，每日分2次服用。

[0125] 具体实施方案

[0126] 下面将描述本发明的几个实施例，但本发明的内容完全不局限于此。

[0127] 实施例1

[0128] 20(S)-人参皂苷Rh2普通胶囊剂的制备

[0129] 处方：20(S)-人参皂苷Rh2 25mg

[0130] 乳糖 170mg

[0131] 羧甲淀粉钠 5mg

[0132] 5％聚维酮(K30)的70％乙醇溶液 适量

[0133] 取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖，羧甲淀粉钠过80目筛混均，加入5％聚维酮K30的70％乙醇溶液适量制软材，过40目筛制粒。50～60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过40目筛整粒。按处方量灌装1号胶囊，每粒含20(S)-人参皂苷Rh2 25mg。

[0134] 实施例2

[0135] 20(S)-人参皂苷Rh2普通胶囊剂的制备

[0136] 处方：20(S)-人参皂苷Rh2 25mg

[0137] 微晶纤维素 170mg

[0138] 交联聚维酮 5mg

[0139] 5％聚维酮(K30)的70％乙醇溶液 适量

[0140] 取20(S)-人参皂苷Rh2、微晶纤维素，交联聚维酮过80目筛混均，加入5％聚维酮K30的70％乙醇溶液适量制软材，过40目筛制粒。50～60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过40目筛整粒。按处方量灌装1号胶囊，每粒含20(S)-人参皂苷Rh2 25mg。

[0141] 实施例3

[0142] 20(S)-人参皂苷Rh2普通胶囊剂的制备

[0143] 处方：20(S)-人参皂苷Rh2 25mg

[0144] 聚维酮(K30) 175mg

[0145] 乙醇 适量

[0146] 硬脂酸镁 1mg

[0147] 取20(S)-人参皂苷Rh2、聚维酮加适量乙醇加热溶解，置旋转蒸发仪除去乙醇，冷却，粉碎，过40目筛，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。按处方量灌装1号胶囊，每粒含20(S)-人参皂苷Rh2 25mg。

[0148] 实施例4

[0149] 20(S)-人参皂苷Rh2普通片剂的制备

[0150] 处方：20(S)-人参皂苷Rh2 25mg

[0151] 乳糖 140mg

[0152] 羧甲淀粉钠 5mg

[0153] 5％聚维酮(K30)的70％乙醇溶液 适量

[0154] 硬脂酸镁 1mg

[0155] 取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖，羧甲淀粉钠过80目筛混均，加入5％聚维酮K30的70％乙醇溶液适量制软材，过20目筛制粒。50～60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，每片含20(S)-人参皂苷Rh2 25mg。

[0156] 实施例5

[0157] 20(S)-人参皂苷Rh2颗粒剂的制备

[0158] 处方：20(S)-人参皂苷Rh2 25mg

[0159] 乳糖 775mg

[0160] 羧甲基纤维素钠 100mg

[0161] 甜菊苷 100mg

[0162] 5％聚维酮(K30)的70％乙醇溶液 适量

[0163] 取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖、羧甲基纤维素钠，甜菊苷过80目筛混均，加入5％聚维酮K30的70％乙醇溶液适量制软材，过18 筛制粒。50～60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过18目筛整粒，按处方量用铝塑复合膜袋包装，每袋含20(S)-人参皂苷Rh2 25mg。

[0164] 实施例6

[0165] 20(S)-人参皂苷Rh2缓释胶囊剂的制备

[0166] 处方：20(S)-人参皂苷Rh2 25mg

[0167] 乳糖 7.5mg

[0168] 羟丙甲纤维素K4M 30mg

[0169] 3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液 适量

[0170] 硬脂酸镁 0.5mg

[0171] 取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖，羟丙甲纤维素K4M过80目筛混均，加入3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。50～60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。按处方量灌装1号胶囊，每粒含20(S)-人参皂苷Rh225mg。

[0172] 实施例7

[0173] 20(S)-人参皂苷Rh2缓释片剂的制备

[0174] 处方：20(S)-人参皂苷Rh2 25mg

[0175] 乳糖 7.5mg

[0176] 羟丙甲纤维素K4M 30mg

[0177] 3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液 适量

[0178] 硬脂酸镁 0.5mg

[0179] 取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖，羟丙甲纤维素K4M过80目筛混均，加入3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。50～60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20